×
10.10.2019
219.017.d406

Способ прогноза развития раннего рецидива у больных классической лимфомой Ходжкина

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к медицине, к онкогематологии, а именно к прогнозу развития раннего рецидива у больных классической лимфомой Ходжкина после высокодозной химиотерапии и трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК). Для этого проводят проточную цитометрию и оценку относительного содержания одной из популяций лимфоцитов с использованием ее порогового значения, согласно изобретению на момент выхода из лимфопении после трансплантации в периферической крови больного определяют абсолютное количество CD45CD3 Т-клеток, и при содержании CD45CD3 Т-клеток более 717 клеток/мкл прогнозируют более высокую вероятность развития раннего рецидива после ауто-ТГСК, а при содержании CD45CD3 Т-клеток менее 717 клеток/мкл прогнозируют более высокую вероятность сохранения ремиссии в течение первого года после ауто-ТГСК. Изобретение обеспечивает возможность выделить больных ЛХ, которые имеют значимо большую вероятность развития раннего рецидива после ВДХТ с ауто-ТГСК, что позволяет своевременно скорректировать тактику дальнейшего ведения больного, а также изобретение является простым и экономичным, за счет отсутствия специальной пробоподготовки и необходимости проводить внутриклеточную оценку содержания маркера, а также за счет использования минимального количества исследуемого материала и отсутствия необходимости проводить дополнительный забор крови в период выхода больного из лейкопении. 2 ил., 4 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Изобретение относится к медицине, а именно к онкогематологии, и может быть использовано для прогнозирования развития раннего рецидива у больных классической лимфомой Ходжкина после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.

Классическая лимфома Ходжкина (ЛХ) - потенциально излечимое лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся значительным вовлечением в патогенез опухолевого микроокружения. Опухолевые клетки Ходжкина и Березовского-Рид-Штернберга происходят из пре-апоптотических В-клеток зародышевого центра лимфоузла [ R, Hansmann M-L. The Hodgkin and Reed/Sternberg cell. Int J Biochem Cell Biol. 2005; 37(3):511-517]. Роль в возникновении болезни играют инфицирование вирусом Эбштейна-Барр и определенные мутации. В отличие от большинства других опухолей, при ЛХ малигнизированные клетки составляют не более 1% от массы опухоли, основной субстрат которой состоит из реактивных неопухолевых иммунокомпетентных клеток и клеток стромального микроокружения [Pileri SA, Ascani S, Leoncini L, et al. Hodgkin's lymphoma: the pathologist's viewpoint. J Clin Pathol. 2002; 55(3):162-176]. Именно активность неопухолевых клеток обеспечивает выживание клеток Ходжкина и Березовского-Рид-Штернберга, увеличение опухолевой массы, подавление противоопухолевого иммунного ответа и развитие клинических проявлений [Pileri SA, Ascani S, Leoncini L, et al. Hodgkin's lymphoma: the pathologist's viewpoint. J Clin Pathol. 2002; 55(3):162-176; Montanari F, Diefenbach CS. Hodgkin Lymphoma: Targeting the Tumor Microenvironment as a Therapeutic Strategy. Clin Adv Hematol Oncol. 2015; 13(8):518-524].

Заболеваемость ЛХ высока среди лиц молодого трудоспособного возраста и составляет 12-19% от всех опухолей в возрасте 15-29 лет. [Pearce MS, Parker L, Windebank KP, Cotterill SJ, Craft AW. Cancer in adolescents and young adults aged 15-24 years: A report from the North of England young person's malignant disease registry, UK. Pediatr Blood Cancer. 2005; 45(5):687-693; Mendler JH, Friedberg JW. Salvage therapy in Hodgkin's lymphoma. Oncologist. 2009; 14(4):425-432]. Благодаря отработанным протоколам лучевой терапии и химиотерапии (XT), на ранних стадиях ЛХ является одной из наиболее курабельных злокачественных опухолей.

Однако в России в настоящее время около половины больных ЛХ выявляются на поздних стадиях болезни, из них 20-30% резистентны к протоколам XT I линии, а рецидив возникает у 30-50% пациентов, достигших ремиссии [Mendler JH, Friedberg JW. Salvage therapy in Hodgkin's lymphoma. Oncologist. 2009; 14(4):425-432; Петрова Г.Д., Мелкова К.H., Чернявская Т.З. и др. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при первично-рефрактерном течении лимфомы Ходжкина: мнимый цугцванг или промежуточный ход? Клин, онкогематол. 2015; 8(3):321-330; Canellos GP, Rosenberg SA, Friedberg JW, Lister ТА, Devita VT. Treatment of Hodgkin lymphoma: a 50-year perspective. J Clin Oncol. 2014; 32(3):163-168].

Первично-резистентное или рецидивирующее течение ЛХ является показанием для проведения высокодозной химиотерапии (ВДХТ) с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК). При этом рецидив или прогрессия болезни развиваются примерно у половины больных после ауто-ТГСК, обычно в течение первого года, и ассоциированы с плохой общей выживаемостью [Crump М. Management of Hodgkin lymphoma in relapse after autologous stem cell transplant. Hematol Am Soc Hematol Educ Progr. 2008; 2008(1):326-333; Alinari L, Blum KA. How I treat relapsed classical Hodgkin lymphoma after autologous stem cell transplant. Blood. 2016; 127(3):287-295].

В связи с этим продолжается поиск эффективных и воспроизводимых методов прогноза развития раннего рецидива ЛХ после ВДХТ с ауто-ТГСК.

Для прогноза характера течения впервые выявленной ЛХ или рецидива болезни, а также для оценки эффективности терапии принято использовать определение различных клинических и лабораторных параметров. В клинической практике принято использовать системы факторов прогноза, предложенных тремя исследовательскими группами: EORTC (European Organization for the Research and Treatment of Cancer), GHSG (German Hodgkin's lymphoma Study Group) и NCIC/ECOG (National Cancer Institute of Canada и Eastern Cooperative Oncology Group). При распределении по группам риска оценивают стадию болезни (по классификации Ann Arbor), объем и локализацию опухоли, наличие экстранодального поражения, В-симптомов (лихорадка >38°С неинфекционного генеза, потеря веса, ночная потливость), скорость оседания эритроцитов, возраст. Для поздних стадий болезни предложено несколько модификаций Международного прогностического счета (International Prognostic Score, IPS), в которых может учитываться возраст (≥45 лет), пол (мужской), стадия болезни (IV), уровень гемоглобина (<10,5 г/дл), лейкоцитоз (≥15×109/л) или лимфопения (<0,6×109/л или <8%), гипоальбуминемия. Наличие каждого из показателей снижает выживаемость, свободную от неудач, на 7-8% [ PJ, Angelopoulou МК, Vassilakopoulos ТР. Prognostic factors in Hodgkin lymphoma. Semin Hematol. 2016; 53(3):155-164].

Общим недостатком этих методов является то, что оценка перечисленных факторов риска проводится при постановке диагноза ЛХ и рассчитана для определенных курсов XT I линии. Изменение тактики лечения на более интенсивную может приводить к снижению точности прогноза [ PJ, Angelopoulou МК, Vassilakopoulos ТР. Prognostic factors in Hodgkin lymphoma. Semin Hematol. 2016; 53(3):155-164; Diefenbach CS, Li H, Hong F, et al. Evaluation of the International Prognostic Score (IPS-7) and a Simpler Prognostic Score (IPS-3) for advanced Hodgkin lymphoma in the modern era. Br J Haematol. 2015; 171(4):530-538]. Поэтому предложенные подходы характеризуются недостаточно высокой чувствительностью и специфичностью.

Известны способы прогнозирования эффективности терапии ЛХ на основании лучевых методов исследования. По данным патента [RU 2462192, А61В 6/03, 2012] пациенту проводят спиральную компьютерную томографию (КТ) до начала XT, выбирают скан с наибольшим уровнем поражения и рассчитывают площадь; после окончания XT повторно назначают спиральную КТ и на том же уровне вновь рассчитывают площадь. Оценка регрессии проводится по данным проведенных измерений; для адекватного ответа регрессия опухолевой массы должна быть равной или превышать 80% по максимальному поперечному размеру и более 85% по площади поражения, что соответствует адекватному ответу на лечение. В соответствии с результатами рассматривают дальнейшую тактику ведения пациента [патент RU 2462192, А61В 6/03, 2012].

Недостатками данного способа является то, что оценка описанных параметров рассчитана только для курсов XT I линии, без учета дальнейшего лечения, некоторая субъективность оценки, а также отсутствие данных о чувствительности и специфичности метода.

Прогностическая значимость на всех этапах терапии описана для метода позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). По данным нескольких исследований, ПЭТ-позитивные пациенты отличаются значимо меньшими показателями выживаемости до прогрессии по сравнению с ПЭТ-негативными больными [ PJ, Angelopoulou МК, Vassilakopoulos ТР. Prognostic factors in Hodgkin lymphoma. Semin Hematol. 2016; 53(3):155-164].

Недостатки данного метода: высокая стоимость способа, невысокая разрешающая способность, а также значительная субъективность оценки.

Прогностическую ценность, не зависящую от терапии (в том числе от ВДХТ с ауто-ТГСК), имеет определение уровней экспрессии генов ALDH1A1, APOL6, В2М, CD300A, CD68, CXCL11, GLUL, HLA-A, HLA-C, IFNG, IL15RA, IRF1, LMO2, LYZ, PRF1, RAPGEF2, RNF144B, STAT1, TNFSF10, WDR83, CCL17, COL6A1, PDGFRA, описанный в патенте США [US 2014303034, C12Q 1/68, 2014]. Измерение уровней экспрессии может включать подсчет молекул РНК с использованием цифрового профилирования, такого как платформа nanostring. Оценка сравнивается с пороговым значением, указывающим на результат.

Недостатками этого подхода является необходимость получения образца опухолевой ткани, трудоемкость подготовки проб, возможность использования только при помощи определенного оборудования, расходных материалов и программного обеспечения, поставляемого авторами метода.

Известен способ прогнозирования неблагоприятного течения ЛХ после XT I линии на основании сравнительного анализа РНК фактора роста фибробластов-2 и синдекана-1 в образце ткани лимфатического узла и периферической крови методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией у исследуемого пациента и у пациента с доказанным хорошим ответом на терапию [патент СА 2941666, C12Q 1/68, 2015]. В зависимости от выраженности экспрессии РНК маркеров по сравнению с контрольными образцами, делают прогноз о дальнейшем течении болезни у исследуемого пациента.

Недостатками данного способа являются необходимость поиска контрольного пациента и получения его биологических образцов для сравнительного исследования, относительная сложность подготовки проб, дороговизна исследования, а также то, что оценка описанных параметров рассчитана только для курсов XT I линии.

В публикациях описаны способы, которые позволяют прогнозировать увеличение общей и беспрогрессивной выживаемости после ауто-ТГСК у больных ЛХ с помощью определения абсолютного количества лимфоцитов периферической крови более 500 клеток/мкл на 15-й день после ауто-ТГСК Vidriales MB, Caballero MD, et al. The number of tumor infiltrating T-cell subsets in lymph nodes from patients with Hodgkin lymphoma is associated with the outcome after first line ABVD therapy. Leuk Lymphoma. 2017; 58(5):1144-1152; Porrata LF, Inwards DJ, Micallef IN, et al. Early lymphocyte recovery post-autologous haematopoietic stem cell transplantation is associated with better survival in Hodgkin's disease. Br J Haematol. 2002; 117(3):629-633].

К недостаткам перечисленных выше маркеров течения болезни после ауто-ТГСК можно отнести их недостаточную изученность. В частности, нет информации по чувствительности и специфичности описываемых прогностических факторов.

Ранее также был предложен способ прогноза развития раннего рецидива после ауто-ТГСК, у больных гемобластозами, в том числе ЛХ [патент RU 2337712, G01N 33/53, 2008]. Способ основан на оценке комплекса показателей иммунного статуса у больных гемобластозами в период предшествующий ВДХТ с ауто-ТГСК, по следующим показателям: иммунологический регуляторный индекс (ИРИ, CD4/CD8), относительное количество CD4+- и CD8+ Т-клеток в S,G2/M фазах клеточного цикла, относительное количество CD4+- и CD8+ Т-клеток в стадии апоптоза, относительное количество CD4+- и CD8+ Т-клеток памяти, абсолютное количество CD16+NK-клеток, реакция ГЗТ, уровень экспрессии HLA-DR молекул на моноцитах и содержание IgM в сыворотке крови. Прогноз строится с помощью последовательной процедуры Вальда с учетом диагностической информативности (значений диагностических коэффициентов, ДК) анализируемых показателей. При суммарной величине положительных ДК >=+13,0 прогнозируют развитие раннего рецидива, а при суммарной величине отрицательных ДК <=-17,0 - прогнозируют благоприятный исход ауто-ТГСК.

Недостатками данного метода прогноза являются необходимость оценки большого числа разнородных параметров (относительного содержания 6 субпопуляций клеток методом проточной цитометрии, определения концентрации IgM в сыворотке турбодиметрическим методом, проведения реакции ГЗТ). Кроме того, у очень большого числа больных (в 47,5% случаев) прогноз оказывается неопределенным, поскольку суммарная величина как положительных, так и отрицательных диагностических коэффициентов не достигает заданных пороговых значений (ДКпор=+13 или ДКпор=-17).

Наиболее близким к заявленному изобретению является способ прогнозирования раннего рецидива у больных гемобластозами, в том числе лимфомой Ходжкина (ЛХ) после высокодозной химиотерапии (ВДХТ) с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК), включающий проточную цитометрию и оценку относительного содержания одной из популяций Т-клеток с использованием ее порогового значения (патент RU 2498312, G01N 33/533, 2013). Этот способ прогнозирует ранний рецидив на основе оценки относительного содержания CD4+FOXP3+ регуляторных Т-клеток методом проточной цитометрии у больных гемобластозами после ауто-ТГСК [19]. В соответствии со способом обследование больных гемобластозами проводят после процедуры трансплантации в период восстановления лимфоцитов периферической крови до уровня >500 клеток/мкл, при этом определяют относительное количество циркулирующих CD4+FOXP3+ Т-клеток в периферической крови больных гемобластозами, и при содержании CD4+FOXP3+ Т-клеток более 9,1% прогнозируют развитие раннего рецидива в посттрансплантационном периоде. Показано, что в течение 12 месяцев после ауто-ТГСК чувствительность способа составляет 72,7%, специфичность - 77,8%.

Однако данный способ прогнозирования является трудоемким в плане пробоподготовки, так как необходимо определение внутриклеточного содержания транскрипционного фактора FQXP3 среди циркулирующих CD4+ Т-лимфоцитов, что усложняет и удорожает способ, а также отсутствуют данные об эффективности метода для отдельных заболеваний, в том числе для ЛХ.

Целью настоящего изобретения является уменьшение трудоемкости способа прогноза раннего рецидива у больных классической лимфомой Ходжкина после ВДХТ с ауто-ТГСК.

Задача решается тем, что в способе прогноза развития раннего рецидива у больных классической лимфомой Ходжкина после высокодозной химиотерапии (ВДХТ) и трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК), включающем проточную цитометрию и оценку абсолютного содержания одной из популяций лимфоцитов с использованием ее порогового значения, после процедуры трансплантации в период восстановления лимфоцитов периферической крови до уровня >500 клеток/мкл определяют абсолютное количество CD45+CD3+ Т-клеток, и при содержании CD45+CD3+ Т-клеток более 717 клеток/мкл прогнозируют более высокую вероятность развития раннего рецидива после ауто-ТГСК, а при содержании CD45+CD3+ Т-клеток менее 717 клеток/мкл прогнозируют более высокую вероятность отсутствия раннего рецидва ЛХ после ауто-ТГСК.

Таким образом, в предложенном способе прогноз развития раннего рецидива у больных ЛХ после ауто-ТГСК основан на оценке абсолютного содержания CD45+CD3+ Т-клеток в периферической крови больных после восстановления лимфоцитов в раннем посттрансплантационном периоде (в среднем, 13-17 дней после ауто-ТГСК). CD45+CD3+ Т-клетки составляют основной пул лимфоцитов периферической крови, оценка их содержания не представляет сложностей, определение относительного количества CD45+CD3+ Т-клеток осуществляется с помощью исследования поверхностных маркеров, что значительно упрощает способ. Способ, на наш взгляд, является новым и обладает изобретательским уровнем.

Способ осуществляют следующим образом:

1. После трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток пациенту с ЛХ в период восстановления лимфоцитов до уровня >500 клеток/мкл забирают 3-5 мл венозной крови. Параллельно в плановом порядке проводят рутинный общеклинический анализ крови с лейкоцитарной формулой для оценки абсолютного количества лимфоцитов периферической крови.

2. Для исследования, используется периферическая кровь без предварительной обработки. 100 мкл клеточной взвеси переносится в стандартную пробирку для проточной цитометрии. К исследуемым образцам добавляют анти-CD45 и анти-CD3 моноклональные антитела в соответствии с инструкциями производителя, и инкубируют 30 мин в темноте при комнатной температуре. После этого в пробу добавляют 500 мкл раствора для фиксации и лизиса эритроцитов (BD FACS Lysing Solution, Becton Dickinson, США) в соответствии с инструкцией производителя, обеспечивающего разрушение эритроцитов.

3. После подготовки пробы исследуют на проточном цитометре с использованием соответствующего программного обеспечения. Цитометрию проводят с использованием параметров прямого и бокового светорассеяния для определения лимфоцитарного гейта, из которого строят график каналов флюоресценции. Определяют относительное содержание двойных позитивных CD45+CD3+ Т-клеток. Возможно применение моноклональных антител и проточных цитометров разных фирм-производителей в соответствии с инструкциями.

4. По результатам проточной цитометрии и данным общеклинического анализа крови вычисляют абсолютное количество CD45+CD3+ Т-клеток: (относительное содержание CD45+CD3+ Т-клеток (%) × абсолютное количество лимфоцитов (клеток/мкл)) /100%.

5. По абсолютному содержанию CD45+CD3+ Т-клеток периферической крови на момент восстановления лимфоцитов после ВДХТ с ауто-ТГСК выносят прогностическое заключение о вероятности развития раннего рецидива в посттрансплантационном периоде.

При разработке предлагаемого метода прогноза в группе больных ЛХ, перенесших ВДХТ с ауто-ТГСК, была проведена оценка прогностической значимости относительного содержания CD45+CD3+ Т-клеток и выделены значения, обладающие диагностической ценностью для определения благоприятного и неблагоприятного течения посттрансплантационного периода.

Заявляемый способ был разработан на основании анализа выживаемости до рецидива двух групп больных ЛХ (n=63), которым была выполнена ВДХТ с ауто-ТГСК, в зависимости от установленного значения CD45+CD3+ Т-клеток на день выхода из лимфопении после ауто-ТГСК. Ранний рецидив заболевания (в течение первого года после ауто-ТГСК) был зарегистрирован у 13 больных. Сравнение количества субпопуляций Т-клеток на момент выхода из лимфопении у больных с оппозитными исходами выявил, что пациенты с ранним рецидивом отличались более высоким абсолютным содержанием CD45+CD3+ клеток, по сравнению с пациентами (n=50), сохранившими полную и частичную ремиссию: 960 клеток/мкл (613-1460 клеток/мкл) против 461 клеток/мкл (273-714 клеток/мкл); pU=0,0028. На рис. 1 показано абсолютное содержание CD45+CD3+ Т-клеток периферической крови больных классической лимфомой Ходжкина после ВДХТ с ауто-ТГСК в зависимости от течения посттрансплантационного периода. Пациенты с ранним рецидивом (n=13, серый столбик) отличались более высоким абсолютным содержанием CD45+CD3+ клеток по сравнению с пациентами (n=50), сохранившими полную и частичную ремиссию: 960 клеток/мкл (613-1460 клеток/мкл) против 461 клеток/мкл (273-714 клеток/мкл).

Данные представлены в виде медианы и интерквартильного диапазона. Значимость различий - по U-критерию Манна-Уитни (двусторонний).

Для оценки прогностической значимости признака был использован анализ ROC-кривых с вычислением площади под ROC-кривой (AUC). AUC составила 0.76 (95% доверительный интервал (ДИ): 0,63-0,89; р=0,0037). На рис. 2 показан ROC-анализ прогностической значимости абсолютного содержания CD45+CD3+ Т-клеток периферической крови больных классической лимфомой Ходжкина после ВДХТ с ауто-ТГСК.

Определено пороговое значение абсолютного содержания CD45+CD3+ Т-клеток периферической крови на день восстановления лимфоцитов после ауто-ТГСК у больных ЛХ, равное 717 клеток/мкл. При данном значении чувствительность метода - 69%, специфичность - 75%, отношение правдоподобия (отношение вероятности получить положительный результат для пациента с рецидивом к вероятности получить положительный результат для пациента в ремиссии) - 2,77.

У девяти из 13 пациентов с ранним рецидивом после ауто-ТГСК абсолютное содержание CD45+CD3+ Т-клеток на момент выхода из лимфопении было выше порогового значения (717 клеток/мкл). Всего абсолютное содержание CD45+CD3+ Т-клеток >717 клеток/мкл на момент выхода из лимфопении было выялено у 21 пациента. Абсолютное содержание CD45+CD3+ Т-клеток <717 клеток/мкл на момент выхода из лимфопении было определено у 42 пациентов. Из них рецидив ЛХ в течение первого года после ауто-ТГСК зарегистрирован у четырех больных, 38 пациентов сохранили полную или частичную ремиссию. Доля ложноотрицательных результатов - 9,5% (4/42).

Таким образом, у больных ЛХ абсолютное содержание CD45+CD3+ Т-клеток периферической крови >717 клеток/мкл на момент выхода из лимфопении после ВДХТ с ауто-ТГСК может рассматриваться как неблагоприятный прогностический фактор, свидетельствующий о повышенной вероятности развития раннего рецидива заболевания (в течение первого года после ауто-ТГСК).

Клинические примеры

Пример №1. Больной С., 32 года, болен с мая 2015 г., диагноз: лимфома Ходжкина, IV ст., нодулярный склероз, 1 ранний рецидив с поражением надключичных, забрюшинных лимофузлов, лимфоузлов ворот печени и селезенки, экстранодальным поражением (хвост поджелудочной железы). Проведено шесть курсов XT I линии, достигнута ремиссия. В дальнейшем констатирован ранний рецидив ЛХ, проведено три курса XT II линии, достигнута 2-я ремиссия, проведена мобилизация и сепарация периферических гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). Криоконсервировано 11,4×106/кг веса ГСК. Режим кондиционирования: BEAM. ВДХТ с ауто-ТГСК - в январе 2017 г. После восстановления кроветворения и выхода из лейкопении была проведена оценка абсолютного количества CD45+CD3+ Т-клеток периферической крови. Абсолютное содержание CD45+CD3+ Т-клеток составило 1153 клеток/мкл, превысив установленный пороговый уровень. Таким образом, был определен прогноз высокого риска раннего рецидива ЛХ после ВДХТ с ауто-ТГСК. Действительно, пациент без тяжелых осложнений перенес АТГСК и быстро восстановил кроветворение, но в августе 2017 г. (через 6 месяцев после трансплантации) у него был диагностирован рецидив ЛХ.

Пример №2. Больной Б., 22 года, болен с марта 2013 г., диагноз: лимфома Ходжкина, IV ст., нодулярный склероз, поражение периферических, забрюшинных лимофузлов, средостения, экстранодальное поражение (легкое, печень), 1 ранний рецидив. Проведено шесть курсов XT I линии, достигнута ремиссия. В дальнейшем констатирован ранний рецидив ЛХ, проведено четыре курса XT II линии, достигнута 2-я частичная ремиссия, проведена мобилизация и сепарация периферических ГСК. Криоконсервировано 8,5×106/кг веса ГСК. Режим кондиционирования: BEAM. ВДХТ с ауто-ТГСК - в июне 2015 г. После восстановления кроветворения, и выхода из лейкопении была проведена оценка абсолютного количества CD45+CD3+ Т-клеток периферической крови. Абсолютное содержание CD45+CD3+ Т-клеток составило 1059 клеток/мкл, превысив установленный пороговый уровень. Таким образом, был определен прогноз высокого риска раннего рецидива ЛХ после ВДХТ с ауто-ТГСК. Действительно, в марте 2016 г. (через 9 месяцев после трансплантации) у него был диагностирован рецидив ЛХ.

Пример №3. Пациентка М., 26 лет, больна с июня 2014 г., диагноз: лимфома Ходжкина, IV ст., нодулярный склероз, с поражением надключичных, подмышечных, внутригрудных, забрюшинных, паховых лимфоузлов, крыла подвздошной кости, крестца, первично-резистентное течение. Проведено четыре курса XT I линии, в связи с резистентным течением заболевания переведена на XT II линии. После шести курсов XT II линии достигнут частичный ответ на терапию, проведена мобилизация и сепарация периферических ГСК. Криоконсервировано 3,0×106/кг веса ГСК. Режим кондиционирования: BEAM. ВДХТ с ауто-ТГСК - в феврале 2016 г. После восстановления кроветворения и выхода из лейкопении была проведена оценка абсолютного количества CD45+CD3+ Т-клеток периферической крови. Абсолютное содержание CD45+CD3+ Т-клеток составило 45 клеток/мкл, не достигая установленного порогового уровня. Был определен прогноз низкого риска развития раннего рецидива после ауто-ТГСК. Действительно, несмотря на значительный предшествующий объем поражения и экстранодальные очаги, в динамике последующего клинического наблюдения у пациентки сохраняется ремиссия ЛХ (наблюдение в течение 37 мес.после ауто-ТГСК).

Пример №4. Больной Н., 32 года, болен с июня 2006 г., диагноз: лимфома Ходжкина, IVAb ст., нодулярный склероз, поражение шейных, медиастинальных, забрюшинных лимофузлов, экстранодальное поражение, 2-й поздний рецидив. Всего проведено 20 курсов XT I линии, в связи со 2-м поздним рецидивом ЛХ проведено два курса XT II линии, достигнута 3-я частичная ремиссия, проведена мобилизация и сепарация периферических ГСК. Криоконсервировано 16,0×106/кг веса ГСК. Режим кондиционирования: BEAM. ВДХТ с ауто-ТГСК - в марте 2016 г. После восстановления кроветворения и выхода из лейкопении была проведена оценка абсолютного количества CD45+CD3+ Т-клеток периферической крови. Абсолютное содержание CD45+CD3+ Т-клеток составило 150 клеток/мкл, не достигая установленного порогового уровня. Был определен прогноз низкого риска развития раннего рецидива после ВДХТ с ауто-ТГСК. Действительно, в динамике последующего клинического наблюдения у пациента сохраняется ремиссия ЛХ (наблюдение в течение 36 мес после ауто-ТГСК).

Предложенный способ позволяет выделить больных ЛХ, которые имеют значимо большую вероятность развития раннего рецидива после ВДХТ с ауто-ТГСК, что позволяет своевременно скорректировать тактику дальнейшего ведения больного.

Предложенный способ прогноза раннего рецидива у больных классической лимфомой Ходжкина после ВДХТ с ауто-ТГСК является более простым и экономичным, за счет отсутствия специальной пробоподготовки и необходимости проводить внутриклеточную оценку содержания маркера, а также за счет использования минимального количества исследуемого материала и отсутствия необходимости проводить дополнительный забор крови в период выхода больного из лейкопении.

Способ прогноза развития раннего рецидива у больных классической лимфомой Ходжкина после высокодозной химиотерапии и трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК), включающий проточную цитометрию и оценку относительного содержания одной из популяций лимфоцитов с использованием ее порогового значения, отличающийся тем, что на момент выхода из лимфопении после трансплантации в периферической крови больного определяют абсолютное количество CD45CD3 Т-клеток, и при содержании CD45CD3 Т-клеток более 717 клеток/мкл прогнозируют более высокую вероятность развития раннего рецидива после ауто-ТГСК, а при содержании CD45CD3 Т-клеток менее 717 клеток/мкл прогнозируют более высокую вероятность сохранения ремиссии в течение первого года после ауто-ТГСК.
Способ прогноза развития раннего рецидива у больных классической лимфомой Ходжкина
Источник поступления информации: Роспатент

Показаны записи 1-10 из 10.
20.08.2015
№216.013.7145

Способ введения целевых молекул в клетки

Изобретение относится к области биохимии. Предложен способ введения целевых молекул в клетки. Способ включает закрепление на культуральной подложке в питательной среде массива рабочих клеток, а также введение целевых молекул в массив рабочих клеток путем прокола клеточной мембраны. Целевые...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002560567
Дата охранного документа: 20.08.2015
10.05.2018
№218.016.3816

Способ выделения аутоантител подклассов иммуноглобулина g к иммунорегуляторному цитокину фактору некроза опухоли

Изобретение относится к медицине и касается способа выделения подклассов иммуноглобулина G (IgG) аутоантител к иммунорегуляторному цитокину фактору некроза опухоли (TNF), заключающегося в получении общей фракции IgG аффинной хроматографией с использованием сорбента Protein G Sepharose с...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002646807
Дата охранного документа: 07.03.2018
10.05.2018
№218.016.4ef4

Способ лечения бронхиальной астмы

Изобретение относится к медицине, в частности к клинической иммунологии и аллергологии, и касается способа лечения бронхиальной астмы. Способ включает предварительное получение аутологичных лимфоцитов из венозной крови больного. После этого их активируют анти-CD3 антителами и рекомбинантным...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002652752
Дата охранного документа: 28.04.2018
14.12.2018
№218.016.a716

Способ прогнозирования развития нефрита в индуцированной модели системной красной волчанки

Изобретение относится к экспериментальной медицине и касается прогнозирования развития нефрита в индуцированной модели системной красной волчанки (СКВ). Способ заключается в том, что здоровым самкам мышам-гибридам (C57BL/6хDBA2)F1 внутрибрюшинно вводят липополисахарид в дозе 0,5 мкг/кг. Затем...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002674920
Дата охранного документа: 13.12.2018
19.12.2018
№218.016.a83a

Способ стимуляции нейрогенеза в гиппокампе

Изобретение относится к медицине, а именно к невропатологии и психиатрии, и может быть использовано для стимуляции гиппокампального нейрогенеза при депрессивноподобных состояниях у млекопитающих. Способ включает забор зрелых периферических иммунных клеток у млекопитающего в депрессивноподобном...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002675111
Дата охранного документа: 17.12.2018
09.02.2019
№219.016.b874

Способ раннего прогноза развития нефрита в индуцированной модели аутоиммунного заболевания системной красной волчанки in vivo

Изобретение относится к способу прогнозирования системных воспалительных состояний в организме животного, способных привести к развитию нефрита в индуцированной модели аутоиммунного заболевания системной красной волчанки. Способ раннего прогноза развития нефрита в индуцированной модели...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002679320
Дата охранного документа: 07.02.2019
13.06.2019
№219.017.816c

Иммуномодулятор

Изобретение относится к медицине, а именно к синтетическим иммуномодуляторам на основе хлорароматического производного мочевины. Применяют соединение мета-хлорбензгидрилмочевины в качестве иммуномодулятора при хроническом алкоголизме. Использование данного соединения позволяет модулировать...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002691143
Дата охранного документа: 11.06.2019
06.10.2019
№219.017.d2fc

Иммуномодулятор

Изобретение относится к синтетическим иммуномодуляторам. Предложено применение циклического производного барбитуровой кислоты (1-о-фторбензоил-5-фенил-5-этил-барбитуровая кислота) - галонала в качестве иммуномодулятора. Технический результат: галонал повышал пролиферативную активность...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002702114
Дата охранного документа: 04.10.2019
19.03.2020
№220.018.0d13

Способ идентификации функционального м1 и м2 фенотипа макрофагов человека, генерированных in vitro из моноцитов крови

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к способу идентификации функционального М1 и М2 фенотипа макрофагов человека, генерированных in vitro из моноцитов крови. Предложенный способ заключается в оценке влияния клеток, полученных путем культивирования моноцитов в присутствии...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002717024
Дата охранного документа: 17.03.2020
19.03.2020
№220.018.0d28

Способ индукции иммунологической толерантности на трансплантационные антигены у млекопитающих

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложен способ индукции иммунологической толерантности на трансплантационные антигены у млекопитающих. Данное изобретение может найти дальнейшее применение в снижении трансплантационных реакций, включая отторжение трансплантата и реакцию...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002717011
Дата охранного документа: 17.03.2020
Показаны записи 1-10 из 22.
20.06.2013
№216.012.4b36

Способ лечения шизофрении

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии, и касается лечения шизофрении. Для этого вводят композиционный раствор цитокинов, который получают путем артерио-венозной перфузии свиной селезенки физиологическим раствором хлорида натрия с объемной скоростью 30-40 мл/мин, с последующей...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002484836
Дата охранного документа: 20.06.2013
27.06.2013
№216.012.4f91

Способ иммунотерапии хронической часто рецидивирующей герпес-вирусной инфекции

Изобретение относится к медицине, а именно к клинической иммунологии и инфекционным болезням, и может быть использовано для лечения хронической часто рецидивирующей герпесвирусной инфекции. Для этого используют аутологичные ИФН-альфа индуцированные дендритные клетки, нагруженные рекомбинантным...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002485962
Дата охранного документа: 27.06.2013
10.08.2013
№216.012.5bfc

Способ лечения онкологических заболеваний

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для комплексного лечения пациентов с онкологическими заболеваниями. Для этого в организм пациента вводят препарат цитостатической группы и препарат фрагментированной двуцепочечной ДНК с фрагментами, имеющими...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002489169
Дата охранного документа: 10.08.2013
20.08.2013
№216.012.5f4c

Способ лечения онкологических заболеваний

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при комплексном лечении пациентов больных раком молочной железы II-IV. Для этого после однократного в рамках одного цикла химиотерапии пациенту вводят цитостатики: циклофосфан (500 мг/м) и доксорубицин (50 мг/м)...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002490028
Дата охранного документа: 20.08.2013
10.11.2013
№216.012.7f7f

Способ прогнозирования раннего рецидива у больных гемобластозами после аутологичной трансплантации стволовых кроветворных клеток

Изобретение относится к медицине, а именно к онкогематологии, и может быть использовано у больных гемобластозами для прогноза развития рецидива заболевания после проведения аутологичной трансплантации стволовых кроветворных клеток (АТСКК). Для этого определяют относительное содержание...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002498312
Дата охранного документа: 10.11.2013
20.11.2013
№216.012.8179

Способ стимуляции эндогенной продукции цитокинов и гемопоэтических факторов

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для профилактики и лечения заболеваний, при которых целесообразна стимуляция эндогенной продукции цитокинов и гемопоэтических факторов. Предложен способ стимуляции эндогенной продукции цитокинов и гемопоэтических факторов, основанный на...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002498821
Дата охранного документа: 20.11.2013
10.10.2014
№216.012.fb44

Способ детекции стволовых раковых клеток

Изобретение относится к молекулярной биологии, генной инженерии, медицине и онкологии. Предложен способ детекции стволовых раковых клеток, основанный на инкубации образцов клеток с флуоресциентными красителями и последующей идентификации раковых клеток в ультрафиолетовом свете, где при...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002530170
Дата охранного документа: 10.10.2014
20.02.2015
№216.013.2ac9

Способ эрадикации стволовых инициирующих раковых клеток

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и касается эрадикации стволовых инициирующих раковых клеток. Для этого экспериментальным животным, несущим развитый асцит, парентерально вводят циклофосфан в дозе 200 мг/кг. Затем в течение 12 часов каждый час после введения циклофосфана...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002542410
Дата охранного документа: 20.02.2015
10.06.2015
№216.013.553c

Способ диагностики иммунологической формы бесплодия

Изобретение относится к медицине, а именно к репродуктивной иммунологии и гинекологии, и может быть использовано для диагностики иммунологической формы бесплодия у пар с бесплодием неуточненного генеза. Для этого у женщин с первичным и вторичным бесплодием неуточненного генеза оценивают...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002553341
Дата охранного документа: 10.06.2015
10.04.2016
№216.015.308c

Способ прогнозирования безрецидивной выживаемости у больных множественной миеломой после проведения аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Изобретение относится к медицине, а именно к онкогематологии, и может быть использовано для прогнозирования развития безрецидивной выживаемости у больных множественной миеломой после аутологической трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Целью изобретения является упрощение способа...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002580648
Дата охранного документа: 10.04.2016
+ добавить свой РИД