Результат интеллектуальной деятельности: ЭНТЕРОСОЛЮБИЛЬНАЯ ОБОЛОЧКА И СПОСОБ ПОКРЫТИЯ ТАКОЙ ОБОЛОЧКОЙ ТВЕРДЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЙ

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к лекарствам и медикаментам для терапевтических целей, а именно медицинским препаратам, характеризуемым специальными физическими формами, в частности к оболочкам твердых фармацевтических форм.

Известна фармацевтическая композиция, пригодная для одноразового перорального введения, в виде таблетки, содержащая внутреннюю сердцевину в количестве 10-45% от массы таблетки, которая содержит биологически активное соединение и фармацевтически приемлемый носитель, разъедаемый полимерный слой, составляющий 30-85% от массы таблетки (заявка РФ 95104236. Опубл. 10.11.1997 г.).

Известна композиция рапамицина для перорального применения, содержащая сердцевину и сахарное внешнее покрытие, причем сахарное внешнее покрытие содержит а) рапамицин, (б) одно или более средств, модифицирующих поверхность, и (в) один или более сахаров (заявка РФ 98104946. Опубл. 27.01.2000 г.).

Известна оральная фармацевтическая составная единичная форма в виде таблетки, включающая наполнители для таблеток и индивидуально покрытые слоями энтеросолюбильного покрытия единицы материала сердцевины (заявка РФ 96107115. Опубл. 27.07.1998 г.).

Известна композиция для нанесения па прессованную лекарственную таблетку, содержащую сахар, гормональный стероид в количестве 0,1-20 вес.% и микрокристаллическую целлюлозу в количестве 0,1-3 вес.% (пат. РФ 2152207. Опубл. 10.07.2000 г.).

Известен способ получения таблетированной формы препарата, в котором на таблетированную форму препарата наносят пленочное покрытие, состоящее из смеси метилцеллюлозы-8, титана двуокиси и тропеолина О при соотношении на одну таблетку, мас.%: 63,80:33,60:2,60 (пат. РФ 2123330. Опубл. 20.12.1998 г.).

Известна фармацевтическая композиция, обладающая противоязвенной активностью, в виде твердой дозированной формы, в которой оболочка композиции состоит из сополимера метакриловой кислоты, полиэтиленгликоля и диоксида титана (пат. РФ 2155035. Опубл. 27.08.2000 г.).

Известен способ нанесения на лекарственные формы кишечно-растворимых покрытий, который предусматривает нанесение на таблеточную матрицу водной суспензии, содержащей пленкообразующий полимер - поливинилацетатфталат, производные целлюлозы и др. , разрыхляющие средства, загустители, щелочные агенты, противовспениватели, пластификаторы и пигменты. Процесс покрытия осуществляют методом распыления, а фармакодинамика препаратов зависит от соединений, входящих в состав покрытия, его толщины и природы активных ингредиентов и вспомогательных средств (пат. США 6013282. Опубл. 11.01.2000 г.).

Известен способ получения состава для покрытия лекарственных средств, в котором на гранулы наносят три слоя, при этом первый слой содержит триглицирид жирную кислоту, затем слой, представляющий собой смесь вышеуказанного триглицирида жирной кислоты и сложного эфира фталевой кислоты и производного целлюлозы, растворимой в воде при рН>4,5, причем сложный эфир представляет собой фталат оксипропилметилцеллюлозы и средний слой, представляет собой указанный триглицирид жирной кислоты при содержании сложного эфира 10-95 мас.%, а общее количество покрытия составляет 50-90% от общей массы готового продукта (пат. SU 1836082. Опубл. 23.08.93 г.).

Однако известный способ получения состава для покрытия лекарственных средств является достаточно трудоемким и дорогостоящим из-за использования для получения трех слоев дорогостоящих пленочных ингредиентов, кроме того, он не предназначен для его использования при нанесении оболочки на твердую фармацевтическую форму в виде таблетки.

Задачей настоящего изобретения является разработка энтеросолюбильной оболочки и способа покрытия такой оболочкой твердых фармацевтических композиций, которые позволят при достаточно простой технологии создать удобное и приятное для пациента лекарственное средство и одновременно с этим сохранить необходимую концентрацию его активного вещества от действия желудочного сока и одновременно защитить слизистую оболочку желудка.

Поставленная задача решается тем, что энтеросолюбильная оболочка, содержащая пленкообразующий компонент, пластификаторы, красители и технологические добавки, которые в смеси распыляют на твердые фармацевтические формы, имеет два слоя, один из которых состоит из смеси, включающей пленкообразующий компонент, а второй состоит из смеси, в которую добавляют пластификатор, краситель и технологические добавки, для нанесения которой используют способ покрытия такой оболочкой твердых фармацевтических композиций, включающий приготовление и распыление растворов, в котором на предварительно прогретые ядра твердой фармацевтической формы распыляют первый раствор, включающий пленкообразующий компонент, затем распыляют второй раствор, включающий пластификатор, краситель и технологические добавки, при этом температуру прогретых ядер поддерживают до окончания процесса распыления, а затем осуществляют ее повышение на 10-15^oС для их сушки, после чего ядра с нанесенной энтеросолюбильной оболочкой охлаждают.

В варианте выполнения изобретения получение качественного покрытия при оптимизированном технологическом процессе достигают в том случае, если для первого слоя энтеросолюбильной оболочки в качестве пленкообразующего компонента используют ацетилфталилцеллюлозу (АФЦ), а второй слой представляет смесь АФЦ, двуокиси титана и касторового масла, при этом на одну твердую фармацевтическую форму компонентное соотношение составляет, мас.%: ацетилфталилцеллюлозы 82,00-82,33; касторового масла 7,00-7,06; двуокись титана 10,00-10,60, предлагаемый состав получают, используя два раствора, при этом для приготовления раствора 1 в качестве пленкообразующего компонента используют предварительно набухшую в ацетоне АФЦ, а для приготовления раствора 2 используют первый раствор, в который добавляют краситель и пластификатор в соответствии с компонентным соотношением, мас.%: раствор 1 - ацетилфталитцеллюлоза 5,25-5,4; спирт 21,5-22; ацетон 72,5-73, а раствор 2 - ацетилфталилцеллюлоза 4,8-5,0; спирт 19,0-19,5; ацетон 74,5-75,0; касторовое масло 0,11-0,12; двуокись титана 0,25-0,30, при этом спирт и ацетон в процессе приготовления растворов испаряются.

Целесообразно в качестве пленкообразующего компонента использовать сополимер метакриловой кислоты, в таком варианте технологические добавки должны представлять смесь из красителя - двуокиси титана, пластификатора - касторового масла и полиэтиленоксида, кроме того, в него могут быть введены "сепаратор" и антивспенивающая эмульсия, при этом для приготовления лаковой водной дисперсии в качестве пленкообразующего компонента используют сополимер метакриловой кислоты, а для приготовления пигментной дисперсии используют касторовое масло, полиэтиленгликоль, тальк, двуокись титана и силиконовую эмульсию, затем лаковую водную дисперсию смешивают с пигментной дисперсией в соотношении 1:1 и наносят на твердую фармацевтическую композицию.

Для предупреждения слипания, склеивания твердых фармацевтических композиций при нанесении на них энтеросолюбильной оболочки целесообразно в качестве "сепаратора" использовать тальк, а в качестве антивспенивающей эмульсии - силиконовую эмульсию, при этом компонентный состав на одну твердую фармацевтическую композицию должен составлять, мас.%: сополимера метакриловой кислоты 45,00-45,15; двуокись титана 5,00-5,88; масло касторовое 3,00-3,71; полиэтиленоксид 14,00-14,22; тальк 30-30,92; эмульсия силиконовая 0,69-0,72.

Целесообразно, для сохранения необходимой концентрации активного вещества при прохождении через желудок, чтобы масса энтеросолюбильной оболочки составляла не более 5-6% от средней массы твердой фармацевтической композиции.

Возможно, энтеросолюбильную оболочку наносить на твердую фармацевтическую композицию, выполненную в виде таблеток и гранул.

Патентуемую энтеросолюбильную оболочку и способ покрытия такой оболочкой твердых фармацевтических композиций поясняют подробным описанием и конкретными примерами осуществления изобретения.

Патентуемое изобретение осуществляют следующим образом.

Энтеросолюбильной оболочкой покрывают готовые твердые фармацевтические композиции в виде таблеток и гранул. Толщина предлагаемой энтеросолюбильной оболочки составляет микроны и визуально она практически не просматривается на поперечном срезе твердой фармацевтической формы. Масса оболочки составляет 5-6% от средней массы твердой фармацевтической композиции, которая предусматривает количественный состав ядра в зависимости от возрастного аспекта (взрослая - 0,25 г или детская 0,1 г). Кроме того, указанный процент позволяет защитить слизистую желудка от действия активного вещества и сохранить его действие до кишечника.

Для нанесения энтеросолюбильной оболочки на твердые фармацевтические композиции используют приготовленные по определенной технологии растворы из пленкообразующего компонента, красителя, пластификатора, "сепаратора" и антивспенивающей эмульсии, которые готовят в соответствии с заявляемым изобретением и распыляют.

При использовании энтеросолюбильной оболочки на основе органических ингредиентов заранее готовят смесь АФЦ в ацетоне, которую затем используют в растворах 1 и 2. Для приготовления смеси последних берут различное количественное соотношение АФЦ и ацетона, их перемешивают и оставляют в течение 24 ч для набухания.

После набухания в полученную смесь для раствора 1 добавляют ацетон, спирт этиловый в соотношении, мас.%: ацетон 73, спирт 22, АФЦ 5,4.

Для получения раствора 2 в набухшую АФЦ заливают ацетон, спирт этиловый, кроме того, добавляют пластификатор, который получают, растворяя в ацетоне касторовое масло, и краситель, который вводят в раствор в виде суспензии, получающейся после растирания двуокись титана в небольшом количестве ацетона. Все вместе перемешивают. При этом компонентный состав берут в соответствии, мас. %: АФЦ 4,8, двуокись титана 0,3, ацетон 75, спирт 4,8, масло касторовое 0,12. Спирт и ацетон в процессе приготовления растворов улетучиваются и в нанесенной энтеросолюбильной оболочке отсутствуют.

Твердые фармацевтические композиции в виде таблеток, гранул, ядро которых составляет лекарственное средство, предварительно обеспыливают и помещают в коутер автоматической установки GS N.T./ М 150 Коутинг Систем. Вводят распылительную систему. Устанавливают температуру воздуха на входе 35-45^oС. Таблетки ядра прогревают в течение 10 мин теплым воздухом при вращающемся коутере. Давление воздуха на распылительную систему составляет 1,6 атм. Затем через форсунки подают в него приготовленный раствор 1. Аналогичным образом подают предварительно подготовленный раствор 2 и увеличивают скорость вращения коутера. При этом увеличивают температуру воздуха на входе. После подачи раствора 2 таблетки с нанесенной энтеросолюбильной оболочкой сушат, поддерживая температуру таблеток 40^oС. После сушки таблетки с энтеросолюбильной оболочкой охлаждают до температуры 18-20^oС и выгружают.

При нанесении энтеросолюбильной оболочки на основе водной дисперсии в качестве пленкообразующего ингредиента используют сополимер метакриловой кислоты. Необходимую 30%-ную водную дисперсию можно приготовить и из порошка Ойдрагит 100-55 или Колликут МАЕ 100П.

Водную дисперсию получают из порошка Ойдрагит 100-55, смачивая его без образования комков с водой, смешивая их с добавлением к смеси раствора щелочи.

Водную дисперсию из порошка Колликут МАЕ 100 П получают, смачивая его водой без образования комков и затем перемешивая смесь до получения ее однородного состава в течение 1 ч.

Водная дисперсия из порошка Ойдрагит 100-55 или из порошка Колликут МАЕ 100 П является лаковой водной дисперсией.

Пигментную дисперсию получают, смешивая пластификатор в виде смеси касторового масла 0,1 мас. % и полиэтиленоксида 0,5 мас.%, "сепаратор" в виде талька 1,1 мас.% и антивспенивающую эмульсию, которой является силиконовая эмульсия. Компонентное соотношение дисперсии составляет мас.%: сополимер метакриловой кислоты 1,6; двуокись титана 0,2; масло касторовое 0,1; полиэтиленоксид 0,5; тальк 1,1; эмульсия силиконовая 0,004; остальное вода.

Водную лаковую дисперсию перемешивают медленно с пигментной дисперсией в соотношении 1:1 и наносят полученный состав на твердую фармацевтическую композицию.

Нанесение полученного состава энтеросолюбильной оболочки на основе водной дисперсии осуществляют, используя автоматическую установку Джи Эc(GS) HT/M 150 Коутинг Систем. Таблетки или гранулы предварительно обеспыливают и помещают в котел установки. Вводят в действие распылительную систему. При этом устанавливают температуру воздуха на входе 55-65^oС, скорость вращения котла 3 об/мин, давление воздуха в распылительной системе 1,6 атм и прогревают ядра таблеток, гранул до температуры 45-50^oС. Прогрев завершают подачей пленкообразующего раствора со скоростью 300 мл/мин. После подачи 20 л раствора увеличивают скорость вращения котла до 5 об/мин, а скорость подачи покрывающего раствора до 500 мл/мин. При этом увеличивают температуру воздуха на входе до 70^oС. После подачи всего раствора твердые фармацевтические композиции сушат в течение 40 мин при температуре воздуха на входе до 60^oС и температуре в таблетках, гранулах 40^oС. Затем таблетки, гранулы, охлаждают до температуры 20-25^oС и выгружают.

Примеры выполнения патентуемого изобретения.

Пример 1, в котором в качестве пленкообразующего компонента использована ацетилфталилцеллюлоза (АФЦ).

Для приготовления раствора 1 с помощью электронных весов ПВ-30 взвесили ЛФЦ в количестве 1,2 кг, высыпали в эмалированный бачок емкостью 15 л, залили ацетоном в количестве 4,0 л, перемешали лопаткой, оставили на сутки (24 ч) для набухания.

Для приготовления раствора 2 с помощью электронных весов ПВ-30 приготовили навеску АФЦ в количестве 4,0 кг, высыпали в эмалированный бачок емкостью 15 л, залили ацетоном в количестве 10,0 л, перемешали лопаткой, оставили на сутки (24 часа) для набухания.

После чего в реактор залили 20,0 л ацетона, добавили набухшую АФЦ для раствора 1 и при работающей мешалке залили 6,0 л спирта этилового. Это будет раствор 1 в количестве 30,0 л. Для приготовления раствора 2 в реактор залили 68,0 л ацетона, добавили набухшую АФЦ для раствора 2 и при работающей мешалке залили 20,0 л спирта этилового.

Пигментную суспензию приготовили путем растворения 0,13 кг касторового масла в 2,0 л ацетона, добавили в раствор 2 при постоянном перемешивании. Затем взяли навеску двуокиси титана на электронных весах ПВ-30 в количестве 0,211 кг и порциями растерли в ступке с небольшим количеством ацетона (0,5-0,1 л). Полученный раствор касторового масла и суспензию двуокиси титана объединили с раствором АФЦ и перемешали в течение 30 мин. Это будет раствор 2 в количестве 100 л.

Таблетки ядра в количестве 100 кг предварительно обеспыливают и помещают в котел установки. Вводят распылительную систему. Устанавливают температуру воздуха на входе 35-45^oС, скорость вращения котла 3 об/мин, давление воздуха на распылительную систему 1,6 атм. Таблетки ядра прогревают в течение 10 мин до температуры 25-27^oС. После прогрева включают подачу раствора 1 с пленкообразующим компонентом-АФЦ в количестве 30 л со скоростью 300 мл/мин в течение 100 мин. За раствором 1 подают раствор 2 в количестве 80 л со скоростью 500 мл/мин и увеличивают скорость вращения котла до 5 об/мин. Температуру воздуха на входе увеличивают до 45-49^oС. После подачи раствора 2 в течение 160 мин таблетки сушат, в течение 40 мин при температуре воздуха на входе 45-49^oС и температуре в таблетках 38-40^oС. Затем таблетки с нанесенным энтеросолюбильным покрытием охлаждают до температуры 20-25^oС и выгружают. Устойчивость энтеросолюбильной оболочки проверяют, используя раствор 0,06 моль/л соляной кислоты.

Пример 2, в котором в качестве пленкообразующего компонента использован сополимер метакриловой кислоты.

Предварительно подготовили 30%-ную водную лаковую дисперсию Ойдрагит L 30 D из порошка Ойдрагит 100-55.

Ойдрагит L 30 D получили путем редиспергирования порошка Ойдрагит 100-55. Редиспергирование Ойдрагит 100-55 провели в стакане объемом 2 л. Добавили в стакан 700 мл воды и порциями внесли 300 г Ойдрагит L 100-55, сразу смачивая порошок без образования комков. В течение 10 мин перемешивали, затем каплями добавляли 100 мл 1 N раствора NаОН с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Полученная из порошка дисперсия использовалась так же, как закупленная водная дисперсия Ойдрагит L 30 D.

При выполнении способа возможно использование 30% водной лаковой дисперсии из порошка Колликут МАЕ 100 П.

Редиспергирование Колликут МАЕ 100 П проводили в стакане объемом 2 л без добавления щелочи. В стакан налили воды 700 мл и порциями вносили 300 г порошка Колликут МАЕ 100 П, смачивая порошок без образования комков. Перемешивали полученную смесь в течение 1 ч.

Для нанесения покрытия использовали пигментную дисперсию, которую готовили следующим образом.

В стакан заливали воду 915 мл и при интенсивном перемешивании мешалки небольшими порциями добавляли касторовое масло 30 г и 40 г полиэтиленгликоль-4000 (ПЭГ 4000). Затем добавляли тальк 25 г, двуокись титана 15 г, последней добавили антивспенивающую силиконовую эмульсию марки КЭ 10-16(ТУ 6-02-810-73). Смесь в течение 5-10 мин гомогенизировали с помощью мешалки Ультра - Турракс, тип ТР 118710 (Германия).

Пигментную дисперсию готовят за день до начала работы, чтобы поглощенный воздух полностью улетучился.

Функцией талька является "сепарация" веществ. Он снижает липкость высыхающей лаковой пленки. Порошок талька должен быть, по мере возможности, мелкодисперсным (с размером частиц около 15 мкм). Двуокись титана (размер частиц 5-20 мкм) использовали для придания равномерного цвета пленочному покрытию. В целях повышения пластичности пленки в состав вводили пластификатор (касторовое масло и полиэтиленгликоль 4000), которые способствуют своевременной релаксации напряжений в процессе пленкообразования.

Непосредственно перед применением пигментную дисперсию смешивали с 30 мас.% лаковой водной дисперсией в соотношении 1:1 при медленном перемешивании.

Нанесение полученного состава энтеросолюбильной оболочки на основе водной дисперсии осуществляют, используя автоматическую установку Джи Эc(GS) HT/M 150 Коутинг Систем. Например, таблетки ядра в количестве 100 кг предварительно обеспыливают и помещают в котел установки. Вводят в действие распылительную систему. Устанавливают температуру воздуха на входе 55-65^oС, скорость вращения котла 3 об/мин, давление воздуха на распылительную систему 1,6 атм и прогревают таблетки ядра до температуры 45-50^oС. После прогрева включают подачу пленкообразующего раствора энтеросолюбильной оболочки со скоростью 300 мл/мин. После подачи 20 л раствора увеличивают скорость вращения котла до 5 об/мин, а скорость подачи покрывающего раствора до 500 мл/мин. При этом увеличивают температуру воздуха на входе до 70^oС. После подачи всего раствора таблетки сушат в течение 40 мин при температуре воздуха на входе до 60^oС и температуре в таблетках 40^oС. После сушки таблетки охлаждают до температуры 20-25^oС и выгружают.

Предлагаемые энтеросолюбильная оболочка и способ нанесения такой оболочки позволяют повысить выход готовых лекарственных средств в виде таблетки в удобной и приятной для потребителей форме.

Патентуемая энтеросолюбильная оболочка и способ ее нанесения позволяют предотвратить горький вкус активного вещества твердой фармацевтической композиции, пролонгировать его действие при транспортировке через желудок и защитить его слизистую оболочку.

Кроме того, технологический процесс достаточно прост в исполнении и не требует дорогостоящих вложений и средств. При этом энтеросолюбильная оболочка от массы ядра составляет 5-6%, что практически представляет невидимый, но прочный к кислой среде слой и при поперечном разрезе твердой фармацевтической формы визуально мало отличима от ядра. Готовые твердые фармацевтические композиции, покрытые энтеросолюбильной оболочкой предлагаемым способом, имеют белый или белый с легким сероватым оттенком цвет.

Предлагаемую энтеросолюбильную оболочку и способ ее получения можно использовать как для изготовления готовых лекарственных средств из зарегистрированных в установленном порядке отечественных субстанций активного начала, так и импортных.