СПОСОБ КРИСТАЛЛИЗАЦИИ АЗИТРОМИЦИНА ДИГИДРАТА

Изобретение относится к области медицинских препаратов, а именно к производству полусинтетического антибиотика азитромицина (N-метил-11-аза-10-деоксо-10-дигидроэритромицина), который получают химическим синтезом из природного антибиотика эритромицина А.

Азитромицин отличается от эритромицина более широким спектром действия и лучшими фармакологическими свойствами, в медицине он используется в форме кристаллического дигидрата, так как эта модификация, в отличие от аморфного состояния, ангидрида или моногидрата характеризуется повышенной стабильностью и более длительным сроком годности. Первоначально выделенные азитромицин ангидрид и моногидрат (патент СССР №1287755) являются гигроскопичными веществами, способными поглощать влагу как из воздуха, так и из других компонентов лекарственного состава во время смешения или формования, при этом не только меняется состав кристалла азитромицина, но и разрушается его наружный слой, что приводит к резкому увеличению площади поверхности и ускорению реакций деструкции за счет взаимодействия с кислородом воздуха или другими веществами лекарственной смеси.

Физико-химические свойства азитромицина, а именно хорошая растворимость в большинстве органических растворителях, таких как: спирты, ацетон, диоксан, тетра-гидрофуран, хлороформ, и низкая растворимость в воде, гексане, толуоле и некоторых других, отрицательная зависимость растворимости в воде от температуры, а также хорошая растворимость большинства солей азитромицина в воде позволяют выделять азитромицин различными методами.

Известен способ получения азитромицина дигидрата кристаллизацией его из смеси тетрагидрофурана и гексана в присутствии 2 молей воды (патент РФ №2066324), заключающийся в растворении азитромицина в тетрагидрофуране, добавлении к раствору необходимого количества воды и осаждении готового продукта добавлением к смеси гексана. Недостатком описанного метода является то, что при постепенном разбавлении тетрагидрофурановой смеси гексаном растворимость воды в ней снижается быстрее, чем растворимость азитромицина, поэтому первые фракции кристаллов и ядра кристаллов содержат повышенное (тригидратное) количество воды, а последние фракции и внешняя поверхность кристаллов содержат примеси моногидрата азитромицина. Полученный таким методом мелкокристаллический азитромицин дигидрат отличается как фракционной, так и внутрикристаллической неоднородностью, средний размер кристаллов 30-50 мкм.

Известен способ выделения азитромицина подщелачиванием водного раствора его соли до значения рН 9-11 при температуре 55-65°С с последующей перекристаллизацией полученного азитромицина «сырца», заключающейся в растворении азитромицина «сырца» в ацетоне или этаноле и осаждении чистого азитромицина постепенным добавлением к полученному раствору воды (патент РФ №2144924). Недостатком этого метода является то, что в процесс получения качественного азитромицина является двустадийным. Кроме того, при перекристаллизации азитромицина постоянно меняется состав среды, а именно соотношение растворитель/вода, в результате чего первые фракции кристаллов и ядра кристаллов, полученные из раствора с низкой концентрацией воды, содержат пониженное количество гидратной воды (примеси азитромицина моногидрата) и повышенное количество остаточных растворителей, а последние фракции и поверхностный слой кристаллов обогащены примесями азитромицина тригидрата. Полученный таким методом продукт, так же как и в предыдущем способе, обладает фракционной и внутрикристаллической неоднородностью, но отличается большим средним размером кристаллов 80-120 мкм.

Наиболее близким к предлагаемому техническому решению является способ получения азитромицина дигидрата, заключающийся в осаждении кристаллического продукта из водно-ацетонового раствора соли азитромицина при добавлении к нему раствора щелочи до значения рН 9,8 (Европейский патент ЕР 0941999).

Целью изобретения является получение высококачественного азитромицина дигидрата, отличающегося высокой однородностью и повышенной стабильностью. Указанная цель достигается за счет того, что кристаллизацию азитромицина дигидрата проводят, подщелачивая водно-органический раствор соли азитромицина, при этом соотношение между растворителями и водой остается неизменным в течение всего процесса кристаллизации, поэтому все фракции, а также внутренние и наружные слои кристаллов не отличаются по составу. Для реализации метода к водно-органическому раствору с соотношением вода/растворитель от 1:1 до 3:1 (наиболее подходящими являются метанол, этанол, изопропанол, ацетонитрил и диоксан) соли азитромицина (наиболее подходящими являются хлоргидрат азитромицина, сульфат азитромицина, ацетат азитромицина и формиат азитромицина) медленно, в течение 2-3 часов приливают раствор щелочи, карбоната натрия или аммиака. Подщелачивание заканчивают при достижении значения рН суспензии 8-10, образующееся при этом основание азитромицина кристаллизуется из раствора в форме азитромицина дигидрата. Суспензию перемешивают 2-3 часа, отфильтровывают, пасту промывают водой и сушат при температуре 50°С. Полученный таким способом крупнокристаллический азитромицин дигидрат со средним размером кристаллов 300-500 мкм имеет хроматографическую чистоту 98-99%, содержит 4,5% воды и отличается повышенной химической стабильностью. В приложении приведена ТСХ хроматограмма, иллюстрирующая химическую стабильность различных образцов азитромицина. Образцы азитромицина с размером кристаллов 30-50 мкм, 80-120 мкм и 300-500 мкм были протермостатированы при температуре 45°С в течение 7 суток и проанализированы методом ТСХ (подвижная фаза этилацетат - 98%, триэтиламин - 2%, проявитель - пары хлористого водорода, нагрузка 200 мкгр). Точки 1, 3 и 5 - исходные образцы азитромицина, точки 2, 4 и 6 - образцы после термостатирования. Как видно из приведенной хроматограммы, при сопоставимом качестве исходных образцов наименьшее количество продуктов деструкции Rf от 0,1 до 0,5 накапливается в крупнокристаллическом азитромицине.

Пример 1.

25 г азитромицина хлоргидрата растворить в 200 мл воды, раствор отфильтровать, прилить к нему 200 мл метанола и при интенсивном перемешивании медленно, в течение 2 часов, прилить к нему раствор щелочи, приготовленный из расчета 1,3 г гидроокиси натрия на 7 мл воды и 7 мл метанола. Откорректировать значение рН до 9,0 -9,5. Продолжить перемешивание в течение 2 часов. Суспензию отфильтровать, пасту промыть смесью 30 мл воды и 30 мл метанола, затем 100 мл воды. Пасту высушить в сушильном шкафу при температуре 50°С.

Вес полученного азитромицина дигидрата 22,0 г, содержание азитромицина 98,8% (методом ВЭЖХ в пересчете на сухое вещество), содержание воды 4,6% (методом К.Фишера).

Пример 2.

25 г азитромицина с содержанием основного вещества 90% суспендировать в смеси 300 мл воды и 150 мл этанола, прикапать 1,8 мл уксусной кислоты, перемешать до растворения в течение 20 минут, полученный раствор ацетата азитромицина отфильтровать. Медленно в течение 3 часов прилить к нему смесь 2 мл 25% раствора аммиака и 1 мл этанола. Откорректировать значение рН до 8,0-8,5. Продолжить перемешивание в течение 3 часов. Суспензию отфильтровать, пасту промыть смесью 30 мл воды и 15 мл этанола, затем 100 мл воды. Пасту высушить в сушильном шкафу при температуре 50°С.

Вес полученного азитромицина дигидрата 20,2 г, содержание азитромицина 99,0% (методом ВЭЖХ в пересчете на сухое вещество), содержание воды 4,5% (методом К.Фишера).

Пример 3.

К 430 мл раствора азитромицина в хлористом метилене, содержащем 25 г азитромицина, прилить 250 мл воды и при перемешивании прикапать к эмульсии 10% раствор серной кислоты до значения рН 4,0, расход кислоты примерно 15 мл. Слои отстоять, разделить. К верхнему водному слою, содержащему сульфат азитромицина, прилить 250 мл ацетонитрила и в течение 2 часов прилить к нему раствор щелочи, приготовленный из расчета 1,3 г гидроокиси натрия на 7 мл воды и 7 мл ацетонитрила. Откорректировать значение рН до 9,0-9,5. Продолжить перемешивание в течение 2 часов. Суспензию отфильтровать, пасту промыть смесью 30 мл воды и 30 мл ацетонитрила, затем 100 мл воды. Пасту высушить в сушильном шкафу при температуре 50°С.

Вес полученного азитромицина дигидрата 19,4 г, содержание азитромицина 99,4% (методом ВЭЖХ в пересчете на сухое вещество), содержание воды 4,7% (методом К.Фишера).