ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТВЕРДАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ

Изобретение относится к медицине, более точно к фармации, и может быть использовано для приготовления фармацевтической твердой композиции, активным соединением которой является аспарагинат.

Предполагают, что аспарагинат является переносчиком ионов калия и магния и способствует их проникновению во внутриклеточное пространство. Поступая в клетки, аспарагинат включается в процессы метаболизма, улучшает кровообращение и обменные процессы в сердечной мышце. Ион магния способствует проявлению терапевтического эффекта препарата.

Лекарственное средство чаще всего вводят в желудочный тракт через рот (реros). Достоинством этого пути является удобство применения, так как не требуется помощь медицинского персонала, а также сравнительная безопасность и отсутствие осложнений, характерных для парентерального введения.

При пероральном введении лекарственное средство должно пройти через ряд биологических мембран клеток (слизистой оболочки желудка, печени и т.д.) и только часть его попадает в системный кровоток. Действие препарата во многом зависит от того, насколько велика эта часть. Этот показатель характеризует биодоступность лекарственного средства. При этом на биодоступность лекарственного средства влияют не только путь введения препарата, но и биофармацевтические факторы (лекарственная форма, ее состав, особенности технологии производства препарата).

В основном твердые лекарственные формы для перорального введения состоят из одного или нескольких фармацевтически активных соединений и вспомогательных инертных веществ, к которым относятся растворители. наполнители, разбавители, консерванты и стабилизаторы, связующие и скользящие вещества, которые в значительной степени определяют скорость высвобождения фармацевтически активных соединений, скорость и полноту его всасывания, а также стабильность и прочность лекарственной формы.

Известен препарат "Панангин", содержащий калия аспарагинат и магния аспарагинат, выпускаемые в виде драже и в ампулах (Машковский М.Д. Лекарственные средства, Пособие для врачей. 14-е издание, переработанное, исправленное и дополненное. Москва: Новая волна., 2000 г., т. 2, с. 149).

Известен отечественный препарат "Аспаркам", содержащий по 0,175 г калия аспарагината и магния аспарагината, выпускаемый в виде таблеток (Машковский М. Д Лекарственные средства. Пособие для врачей. 14-е издание, переработанное, исправленное и дополненное. Москва: Новая волна, 2000 г., т. 2, с. 149).

Известна твердая лекарственная форма (фармацевтическая твердая композиция) "Аспаркам", содержащая калия аспарагинат 0,175 г и магния аспарагинат 0,175 г. Препарат "Аспаркам", выбранный в качестве прототипа, производит ОАО "Уралбиофарм", г. Екатеринбург. Форма выпускаемого препарата выполнена в виде таблеток.

Проанализировать известные твердые лекарственные формы не представляется возможным, так как сведений о фармацевтическом составе в патентной и научно-технической литературе не обнаружено.

Известен способ получения таблеток "Аспаркам" путем прессования готовой таблеточной массы (ТУ 84-08628424-686-97), производимой НПО "Прогресс", г. Дзержинск. Готовая таблеточная масса обладает рядом недостатков, так как имеет большой разброс но гранулометричсскому составу и как следствие проблемы по формируемости и средней массе таблеток. При этом таблетки получались хрупкие, истирающиеся при фасовке, разрушающиеся в упаковке при хранении.

Наиболее распространенными способами получения таблеток являются три технологические схемы: с влажным гранулированием, сухим гранулированием и прямым прессованием (Технология лекарственных форм./Под редакцией Ивановой Л.А. Медицина, 1991, т. 2, с. 142).

Наиболее близким но технической сущности к предлагаемому объекту является способ с влажным гранулированием, включающий следующие этапы: смешение компонентов, увлажнение, гранулирование, сушку, опудриваиис, таблетирование, который выбран в качестве прототипа.

Задачей заявляемого технического решения является создание фармацевтической твердой композиции, обладающей антиаритмической активностью, содержащей в качестве активного соединения калия и магния аспарагинат, которая удовлетворяла бы всем требованиям стандарта на фармацевтическое средство.

Решение поставленной задачи и преимущества заявляемого изобретения вытекают из последующего подробного описания фармацевтической твердой композиции на основе аспарагината, способа получения твердой лекарственной формы из солей калия и магния аспарагината и конкретных примеров ее изготовления.

Поставленная задача решается за счет того, что фармацевтическая твердая композиция обладающая антиаритмической активностью, содержащая в качестве активного соединения калия и магния аспарагинат и вспомогательные инертные вещества, согласно изобретению в качестве вспомогательных инертных веществ она содержит лактозу, крахмал, стеарат магния, тальк, взятых в количестве 32,4-32,8% от массы активного соединения, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Магния аспарагинат - 33,6-33,8
Калия аспарагинат - 33,6-33,8
Лактоза - 10,0-20,0
Крахмал - 8,0-15,0
Стеарат магния - 0,5-1,0
Тальк - 0,5-3,0
Кроме того, поставленная задача решается за счет того, что в способе получения фармацевтической твердой композиции, обладающей антиаритмической активностью, содержащей в качестве активного соединения калия и магния аспарагинат и вспомогательные инертные вещества, включающий подготовку сырья, получение массы для таблетирования, таблетирование, согласно изобретению получение массы для таблетирования осуществляют последовательно смешением магния аспарагината с лактозой и крахмалом, увлажнением этой смеси увлажнителем, преимущественно 10-15%-ным раствором крахмального клейстера при массовом отношении увлажнителя к увлажняемой массе 20,7:79,3, влажной грануляцией, сушкой, сухой грануляцией и опудриванием таблеточной массы смесью, содержащей калия аспарагинат, крахмал, стеарат магния и тальк.

Для решения поставленной задачи в способе согласно изобретению в процессе получения массы для таблетирования расходуют сухой крахмал в следующих количествах, мас.%:
- при смешении 50,3-52,0%;
- при приготовлении 10-15%-ного раствора крахмального клейстера 14,7-9,8;
- при опудривании 35-38,2%.

Поставленная задача также решается за счет того, что в способе согласно изобретению фармацевтическая твердая композиция выполнена в форме таблетки.

Заявляемая фармацевтическая твердая композиция является препаратом коронаролитического и антигипоксического действия и может быть использована при лечении гипокалиемии. В качестве вспомогательной терапии заявляемая фармацевтическая твердая композиция может быть использована при стенокардии, инфаркте миокарда, сердечной недостаточности, нарушениях ритма сердца.

Активными соединениями в заявляемой фармацевтической твердой композиции являются калия аспарагинат и магния аспарагинат.

Свойства и качества готовой лекарственной формы - таблетки в большой степени зависит от вспомогательных инертных веществ, поэтому в дополнение к активному соединению предлагаемая фармацевтическая твердая композиция, которая в качестве вспомогательных инертных веществ содержит лактозу, крахмал, стеарат магния, тальк. При этом состав и количество вспомогательных инертных веществ являются оптимальными и выявлены экспериментально.

Кроме того, предлагаемое соотношение активного соединения и вспомогательных инертных веществ также является оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает получение качественных таблеток с высоким терапевтическим действием активного соединения, которые соответствуют требованиям Государственной фармакопее XI по прочности, растворяемости, распадаемости и т.д.

Несоблюдение предела соотношения одного из компонентов композиции при соблюдении заявляемых пределов соотношений всех остальных компонентов композиции не позволяет достичь положительного эффекта.

Заявляемая фармацевтическая твердая композиция структурно представляет собой спрессованные между собой гранулы размером преимущественно 0,6-1,5 мм; полученные следующим образом: магния аспарагинат - активный компонент, смешивают с лактозой и крахмалом в качестве наполнителей в количестве 50,3% от массы всего крахмала, присутствующего в заявляемой композиции. В качестве увлажнителя используют 10-15%-ный раствор крахмального клейстера (14,7 мас.% сухого крахмала). Гранулы опудрены смесью, которая содержит второй активный компонент - калия аспарагинат, стеарат магния, тальк, крахмал, взятый в основном в количестве 35% от массы всего крахмала, присутствующего в заявляемой композиции.

Полученные гранулы спрессованы между собой с образованием фармацевтической твердой композиции, имеющей вид таблетки.

Введение магния аспарагината внутрь гранул, а калия аспарагината на стадии опудривания позволяет исключить появление "мраморности" таблеток как при изготовлении, так и в процессе хранения, т.е. отвечать требованиям ФС.

Заявляемая композиция включает наполнители, которые облегчают прессование порошковых материалов и придают таблеткам прочность. В качестве таких наполнителей в заявляемой композиции используют комбинацию из лактозы и крахмала. Лактоза представляет собой дисахарид, пригодный для прессования, в частности с точки зрения сыпучести предпочтительна безводная лактоза, хотя можно применять водную быстросыпучую лактозу. Присутствие в заявляемой композиции указанного количества лактозы в значительной степени определяет скорость гранулообразования, а введение в состав гранул крахмала, предпочтительно кукурузного, в значительной степени увеличивает скорость высвобождения активных соединений.

Уменьшение лактозы (менее 10% от массы таблетки) приводит к ухудшению процесса гранулообразования. так как снижается сыпучесть таблетируемой массы. Увеличение лактозы (более 20% от массы таблетки) приводит к снижению скорости высвобождения активного соединения и, следовательно, уменьшается биодоступность.

Присутствие в заявляемой композиции указанного количества крахмала в значительной степени определяет скорость высвобождения (скорость ускорения дезинтеграции таблетки после проглатывания для обеспечения быстрого высвобождения активного соединения), скорость и полноту всасывания активного соединения (биодоступность), а также ее стабильность. Кроме того, крахмал обеспечивает условия для проникновения жидкости (воды и/или пищеварительных соков) в фармацевтическую твердую композицию. Уменьшение крахмала (менее 8,0% от массы таблетки) приводит к увеличению времени распадаемости таблеток, а увеличение крахмала (более 15,0% от массы таблетки) - к уменьшению прочности, стабильности и увеличению истираемости таблеток.

В качестве скользящих веществ в заявляемой композиции используют вспомогательные инертные вещества, которые улучшают процесс формирования твердой фармацевтической композиции, снижают трение между частицами внутри таблетки, снижая силы реакции, появляющиеся на стенках матрицы. В предлагаемой композиции в качестве скользящих веществ применяют крахмал, стеарат магния и тальк. Включение этих веществ в заявляемую композицию усиливают скольжение и обеспечивают равномерное заполнение пространства в матрице, получая при этом таблетки с постоянным весом.

Присутствие в заявляемой композиции стеарата магния обеспечивает эффект скольжения, необходимый на стадии прессования, так как именно достижение эффекта скольжения обуславливает однородность механических и физических свойств в объеме лекарственной формы, способствуя при этом образованию гладкой поверхности таблетки. Однако поскольку стеарат магния затрудняет проникновение пищеварительных жидкостей в пористую структуру лекарственной формы и ухудшает ее распадаемость, гранулы заявляемой композиции опудрены смесью стеарата магния, взятого в количестве не более 1 мас.ч. крахмала, взятого в количестве 11,4% от общей массы содержащегося крахмала, и талька, взятого в количестве не более 3 мас.ч.

Кроме того, тальк обеспечивает не только эффект скольжения, но и придает готовым таблеткам блеск.

При этом уменьшение стеарата магния (менее 0,5% от массы таблетки) и талька (менее 0,5% от массы таблетки) приводит к нетехнологичности процесса таблетирования, т. е. к ухудшению скользящих свойств гранулянта в процессе таблетирования, а увеличение количества смазывающих веществ: стеарата магния (более 1,0% от массы таблетки) н талька (более 3,0% от массы таблетки) не приводят к значительному улучшению технологических характеристик массы для таблетирования и, кроме того, запрещено требованиями Государственной фармакопеи XI, выпуск 2.

Как видно из вышеизложенного, только предложенные интервалы соотношений компонентов являются оптимальными и позволяют получить нетоксичное лекарственное средство в виде таблетки, отвечающее требованиям нормативно-технической документации по всем показателям.

Новым в предлагаемом способе является то, что получение массы для таблетирования осуществляют последовательно смешением активного компонента магния аспарагината с лактозой и крахмалом, увлажнением этой смеси 10-15%-ным раствором крахмального клейстера, влажной грануляцией, сушкой, сухой грануляцией и опудриванием таблеточной массы смесью, содержащей второй активный компонент калия аспарагинат, крахмал, стеарат магния и тальк.

Указанная концентрация крахмала в клейстере имеет существенное значение. Увеличение концентрации приводит к увеличению вязкости раствора и к угрозе непромеса увлажнителя в увлажняемой массе и, следовательно, к появлению пятен па поверхности таблеток. Уменьшение концентрации нецелесообразно, поскольку клейстер теряет вяжущие свойства, что ухудшает последующую грануляцию и прочность гранул.

Использование при получении гранулята увлажнителя при заявляемом соотношении увлажнителя и увлажняемой массы обеспечивает хорошую адгезию активного соединения и вспомогательных инертных веществ, что способствует существенному повышению прочности таблетки и тем самым уменьшает их отбраковку в процессе фасовки.

Введение активного компонента калия аспарагината в состав опудривающей смеси позволяет исключить влияния на него влаги крахмального клейстера на стадии увлажнения и температуры на стадии последующей сушки влажного гранулята, что увеличивает стабильность калия аспарагината.

Таким образом, сочетание названных особенностей в заявляемой композиции позволило добиться ее распадаемости при приеме внутрь за 7-10 минут. Растворимость заявляемой композиции значительно возросла и как следствие этого улучшилась биодоступность активного соединения. Опытным путем было установлено, что за 30 минут в раствор переходит 90-100% аспарагинатов, содержащихся в таблетке.

При этом заявляемая композиция обладает хорошей механической прочностью - не разрушается при нагрузке, достигающей 4 кг.

Заявляемое техническое решение и способ его выполнения имеют отличия от прототипа, следовательно, соответствуют критерию "новизна", не следуют явным образом из изученного уровня техники, то есть имеют изобретательский уровень.

Заявляемое техническое решение может быть получено и использовано в промышленности, следовательно, соответствует критерию "промышленная применимость".

Пример конкретного выполнения.

Приготовление фармацевтической твердой композиции на основе аспарагината осуществляют путем подготовки сырья, приготовления увлажнителя, смешивания, увлажнения, влажного гранулирования, сушки гранулянта, сухого гранулирования и опудривания с последующим таблетированием.

1. Подготовка сырья. Просеивают магния аспарагинат, калия аспарагинат, лактозу, крахмал, стеарат магния, тальк и сушат крахмал 0,05 кг (5% от массы таблетки) до 5% влажности, используемый для опудривания.

2. Приготовление увлажнителя. Готовят 15%-ный раствор крахмального клейстера. На весах взвешивают кукурузный крахмал в количестве 0,021 кг, добавляют воду 0,05 л и полученную суспензию вливают в 0,07 л кипящей воды.

3. Смешивание. На весах взвешивают 0,352 кг магния аспарагинат, 0,082 кг крахмала (18% влажности) и 0,115 кг лактозы. В смеситель загружают взвешенные компоненты и перемешивают не менее 5 минут. По окончании перемешивания в смеситель подают увлажнитель и перемешивают таблеточную массу в течение 15-20 минут для достижения равномерности увлажнения.

4. Влажное гранулирование. Увлажненную таблеточную кассу пропускают через гранулятор с размером ячеек сетки 2 мм. При этом образуются гранулы, состоящие из магния аспарагината, крахмала и лактозы.

5. Сушка гранулята. Сушку гранулята производят в полочной вакуум-сушилке при температуре 45-50^oС. При сушке достигается оптимальная остаточная влага (2-3%) таблеточной массы.

6. Сухое гранулирование и опудривание. Опудривающую смесь готовят следующим образом: на весах отвешивают калия аспарагинат в количестве 0,36 кг, крахмал 5% влажности в количестве 0,05 кг, стеарат магния в количестве 0,01 кг и тальк в количестве 0,02 кг. Высушенную таблеточную массу пропускают через гранулятор с диаметром ячеек сетки 2 мм. Затем сухой гранулят загружают в смеситель, добавляют к нему опудривающую смесь и перемешивают в течение 15-20 минут для равномерного распределения опудривающей смеси и калия аспарагината по поверхности гранул.

7. Таблетирование. Подготовленную таблеточную массу таблетируют на таблеточном прессе, предварительно отрегулировав среднюю массу таблеток и установив оптимальное давление. При прессовании гранул крахмал и лактоза образуют матрицу, обеспечивающую быструю распадасмость и выделение в организм активного соединения и достаточную прочность таблеток.

Затем таблетки обеспыливают и направляет на упаковку.

Таблетки на основе калия и магния аспарагината имеют белый цвет, гладкую и ровную поверхность, плоскоцилиндрическую форму с фаской и риской.

Средняя масса таблеток 500 мг, диаметр 11 мм и высота 4 мм.

Таблетки по геометрической форме и размеру отвечают требованиям отраслевого стандарта (ОСТ 67-7-170-75), но внешнему виду, прочности, растворению, распадаемости и другим показателям соответствуют требованиям Государственной фармакопеи XI и ФС 42-1701-97.

Таблетки стабильны при хранении и имеют срок годности более 3 лет.

Таким образом, по сравнению с прототипом заявляемое техническое решение, осуществляемое путем получения твердой фармацевтической композиции из солей калия и магния аспарагината, более устойчиво при хранении, легко высвобождает активное соединение, что обеспечивает его высокую биодоступность. При этом активные компоненты: калия и магния аспарагинат - вводятся на разных стадиях технологического процесса для сохранения их лекарственных свойств.

Последовательность операций и их технологические параметры позволяют производить фармацевтическую твердую композицию на основе аспарагината, качество которой удовлетворяет всем требованиям по качественным и количественным показателям стандарта на фармацевтическое средство.