СПОСОБЫ ТАБЛЕТИРОВАНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ (ВАРИАНТЫ)

Изобретение относится к области медицины, в частности к технологии производства таблеток, и может быть использовано при производстве таблетированных лекарственных форм.

Известен способ таблетирования (Носовицкая С.А. и др. Производство таблеток. М.: Медицина, 1969, с. 64-94), включающий подготовку сырья - лекарственных веществ, наполнителей в случае, если доза лекарственного вещества мала, измельчение, просеивание и ситовую классификацию, дозирование и смешивание подготовленных порошков, введение формообразующих веществ - связывающих или склеивающих - воду, спирт, сахар или сахарный сироп, крахмальный клейстер, введение разрыхляющих веществ - в основном крахмала, увлажнение и перемешивание влажной массы, гранулирование влажной массы, сушку до остаточной влажности 1-2%, дробление и ситовую калибровку высушенных гранул, введение скользящих или смазывающих веществ, например талька, стеаратов магния, кальция, масла вазелинового и т.п., для предотвращения прилипания массы при прессовании таблеток, прессование гранулированной массы в таблетки.

Известен способ таблетирования (Муравьев И.А. Технология лекарств. М.: Медицина, 1971, с. 590-616), включающий подготовку сырья - лекарственных субстанций, наполнителей и формообразующих веществ, измельчение, просеивание и ситовую классификацию, дозирование и сухое смешивание подготовленных порошков, увлажнение и перемешивание влажной массы, гранулирование влажной массы, сушку до остаточной влажности 1-2%, дробление и ситовую калибровку высушенных гранул, прессование гранулированной массы в таблетки. Изготовленные таблетки покрывают оболочками для защиты содержимого от неблагоприятных внешних воздействий, для улучшения вкуса - сокрытие неприятного вкуса лекарственных веществ, для придания таблеткам более красивого вида, для перенесения места действия лекарственных веществ за пределы желудка в случае изготовления кишечных таблеток.

При производстве конкретных лекарственных средств в каждом случае лабораторными исследованиями определяют оптимальное количество влаги. При оптимуме влаги таблетки обладают наибольшей прочностью, при избытке влаги материал липнет к прессовому оборудованию.

Недостаток таблеток, изготовленных известным способом, заключается в использовании в качестве разрыхляющих веществ сахара и крахмала. Сахар и крахмал - рафинированные углеводы, быстро и полностью усваиваемые желудком. Практически вся доза лекарства усваивается сразу, быстро. Чтобы обеспечить длительное непрерывное воздействие лекарства, приходится принимать таблетки часто через короткие интервалы времени. Кроме того, при изготовлении таблеток щелочных лекарственных средств, например, таких как натриевая соль парааминосалициловой кислоты или натрия салицилат, распадаемость таблеток задерживается, так как щелочность таблетируемых веществ вызывает желатинизирование крахмала.

Кроме того, недостатком таблеток, изготовленных известным способом, является необходимость использовать для увлажнения лекарственной смеси воду. Растворы экстрактов веществ, содержащих биологически активные компоненты, используемые в качестве лекарственной субстанции, представляют собой коллоидные растворы. При разбавлении водой такие растворы теряют свои физико-химические свойства, снижается и терапевтическая эффективность разбавленных экстрактов, кроме того, необходимость дозировать воду уменьшает дозу лекарственной субстанции.

Задача изобретения заключается в разработке способа приготовления таблеток, при котором доза экстрактов биологически активных веществ была бы максимальной и лекарственные свойства их использовались бы максимально эффективно, а также способа таблетирования, при котором произведенные таблетки быстрее бы распадались, однако усваивались бы в желудке больного в течение продолжительного времени.

Технический результат, получаемый при использовании предложенного способа, - обеспечение длительного непрерывного терапевтического воздействия на пациента. Для решения поставленной задачи предложена группа изобретения, объединенных общим изобретательским замыслом.

Предлагаемый способ таблетирования так же, как известный способ, включает подготовку сырья - лекарственных веществ, наполнителей в случае, если доза лекарственного вещества мала, измельчение, просеивание и ситовую классификацию, дозирование и смешивание подготовленных порошков, введение формообразующих веществ, увлажнение и перемешивание влажной массы, гранулирование влажной массы, сушку до остаточной влажности 1-2%, дробление и ситовую калибровку высушенных гранул, введение скользящих или смазывающих веществ для предотвращения прилипания массы при прессовании таблеток, прессования гранулированной массы в таблетки.

Однако в отличие от известного способа по предлагаемому способу таблетирования в качестве дополнительного формообразующего вещества к используемому наполнителю и формообразующему веществу, которым может быть сахар, лактоза, каолиновая глина, карбоксилметилцеллюлоза (КМЦ), дозируют муку зерен злаковых растений в соотношении (1:0,7)-(1:1,3), а гранулировочную массу увлажняют экстрактами биологически активных веществ.

Таблетки, изготовленные по предлагаемому способу, обладают такой же прочностью и, следовательно, легко распадаются в желудке, однако усваиваются они в желудке значительно медленнее, т.е. находятся они там значительно дольше. Пропитанная лекарственной субстанцией мука отдает ее медленнее, поэтому непосредственного контакта лекарственной субстанции со слизистой оболочкой желудка нет и она не раздражает слизистую оболочку, обеспечивая в то же самое время длительно непрерывное терапевтическое воздействие на пациента.

Второй вариант предлагаемого способа таблетирования предусматривает добавление к наполнителям 5-10% измельченных отрубей зерен злаковых растений, при этом влагу дозируют до порога максимального влагодержания, сушку гранулировочной массы проводят до остаточной влажности 2,5-10%, а для предотвращения налипания влажной массы к пуансонам прессового оборудования их смазывают смазывающим раствором, например белым вазелиновым маслом.

Таблетки, изготовленные по предлагаемому способу, обладают меньшей прочностью и, следовательно, легко распадаются в желудке, быстрее усваивается и не успевают раздражать слизистую оболочку, а покрытие таблеток водонерастворимыми оболочками не ухудшает условий хранения таблеток с повышенным влагосодержанием.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Производство таблеток биологически активной добавки к пище - "Гипертонические" по известному способу.

Исходные сырьевые компоненты:
Лимонная кислота
Плоды аронии черноплодной
Настойка боярышника фармакопейная
Настойка пустырника фармакопейная
Калия аспарагинат
Магния аспарагинат
Сахар
Крахмал
Стеарат кальция
Тальк
Трава толокнянки
Трава мелиссы
Вода дистиллированная
1) Сахар измельчают на мельнице, просеивают и дозируют в количестве 80,8 кг.

2) Из измельченных плодов аронии черноплодной 0,37 кг, листьев толокнянки 0,185 кг, травы мелиссы 0,185 кг и 9 кг воды приготавливают настой в количестве 7,4 кг.

3) В 1 кг приготовленного настоя трав вводят 0,93 кг лимонной кислоты и получают 1,93 кг раствора.

4) Из 6,4 кг настоя трав, 10 кг сахара и 1,0 крахмала приготавливают 17,2 кг крахмального клейстера в сиропе.

5) Оставшиеся измельченные сахар, крахмал, калия аспаргинат, магния аспаргинат просеивают на виброустановке через сито с отверстиями 1 мм.

6) В смеситель загружают 70,8 кг сахара, 14,4 кг крахмала, 0,93 кг калия аспаргината, 0,93 кг магния аспаргината, перемешивают и в процессе перемешивания последовательно вводят настойку боярышника 1,85 кг, настойку пустырника 1,85 кг, раствор лимонной кислоты 1,93 кг, крахмальный клейстер в сиропе 17,2 кг.

Выход продукта - 109,89 кг.

7) Влажную массу 109,89 кг пропускают через гранулятор. Влажный гранулят с размером гранул 4-5 мм, выход которого составляет 109,89 кг, передают на сушку.

8) Гранулят раскладывают в лотки слоем 1,5-2 см и сушат в сушильном шкафу при температуре 40-45^oС до влажности 1,5-2%. Выход сухого гранулята 98,43 кг.

9) Сухой гранулят дробят до размеров гранул 1,5 мм. Выход - 97,84 кг.

10) К сухой гранулированной смеси добавляют просеянный тальк 2,04 кг и просеянный стеарат кальция 1,02 кг и перемешивают в смесителе. Выход готового гранулята 101,00 кг.

11) Готовый гранулят направляют на прессовое таблетирование в таблетировочную машину, на выходе которой получают таблетки:
диаметр - 12,0±0,2 мм
высота - 3,8±0,2 мм
средний вес - 0,55±0,02 г
Каждые 30 минут работы машины получаемые таблетки проверяют на распадаемость, прочность и вес. Выход продукта - 100,5 кг.

12) Полученные таблетки просеивают на вибросите с отверстиями 8 мм, отделяя их от крошек и обломков. Выход готовых таблеток 100 кг.

13) Готовые таблетки покрывают водонепроницаемым кислотно-растворимым покрытием расфасовывают и упаковывают.

Пример 2. По предлагаемом способу все технологии операции выполняют аналогично, только на стадии 4) приготавливают мучной овсяный клейстер, на стадии 5) просеивают, дозируют и смешивают вместо крахмала овсяную муку, на стадии 6) дозируют сахар и муку в соотношении: а) 1:0,7 - 46,6 кг и 38,6 кг, б) 1:1 - 38,1 кг и 47,1 кг, в) 1:1,3 - 30,8 кг и 53,4 кг.

Пример 3. По предлагаемому способу все технологические операции выполняют аналогично, только на стадии 4) приготавливают мучной рисовый клейстер, на стадии 5) просеивают, дозируют и смешивают вместо крахмала рисовую муку, на стадии 6) дозируют сахар и муку в соотношении:
а) 1: 0,7 - 46,6 кг и 38,6 кг; б) 1:1 - 38,1 кг и 47,1 кг; в) 1:1,3 - 30,8 кг и 53,4 кг.

Пример 4. По предлагаемому способу все технологические операции выполняют аналогично, только на стадии 4) приготавливают мучной гречневый клейстер, на стадии 5) просеивают, дозируют и смешивают вместо крахмала гречневую муку, на стадии 6) дозируют сахар и муку в соотношении: а) 1:0,7 - 46,6 кг и 38,6 кг; б) 1:1 - 38,1 кг и 47,1 кг; в) 1:1,3 - 30,8 кг и 53,4 кг.

Пример 5. По предлагаемому способу все технологические операции выполняют аналогично, только на стадии 4) приготавливают мучной овсяный клейстер, на стадии 5) просеивают, дозируют и смешивают вместо крахмала овсяную муку, на стадии 6) дозируют лактозу и муку в соотношении: а) 1:0,7 - 46,6 кг и 38,6 кг; б) 1:1 - 38,1 кг и 47,1 кг; в) 1:1,3 - 30,8 кг и 53,4 кг.

Пример 6. По предлагаемому способу все технологические операции выполняют аналогично, только на стадии 4) приготавливают мучной овсяный клейстер, на стадии 5) просеивают, дозируют и смешивают вместо крахмала овсяную муку, на стадии 6) дозируют каолиновую глину и муку в соотношении: а) 1:0,7 - 46,6 кг и 38,6 кг; б) 1:1 - 38,1 кг и 47,1 кг; в) 1:1,3 - 30,8 кг и 53,4 кг.

Пример 7. По предлагаемому способу все технологические операции выполняют аналогично, только на стадии 4) приготавливают мучной овсяный клейстер, на стадии 5) просеивают, дозируют и смешивают вместо крахмала овсяную муку, на стадии 6) дозируют КМЦ и муку в соотношении: а) 1:0,7 - 46,6 кг и 38,6 кг; б) 1:1 - 38,1 кг и 47,1 кг; в) 1:1,3 - 30,8 кг и 53,4 кг.

Распадаемость таблеток, изготовленных предлагаемым способом, такая же, что и по способу-прототипу. Сравнительное экспериментальное выщелачивание таблеток, изготовленных по известному и предлагаемому способам, в 0,1 нормальном растворе соляной кислоты (имитация желудочного сока) показало, что выщелачивание таблеток, изготовленных предлагаемым способом, длится в 1,5-2 раза дольше.

Пример 8. По предлагаемому способу все технологические операции выполняют аналогично, только на стадии смешивания 6) в сырьевую смесь при дозировании вместо части сахара дополнительно дозируют 4,04 кг измельченных и просеянных пшеничных отрубей, постепенно вводят 6-8 кг воды пока вода не начнет отслаиваться, обеспечивая тем самым содержание влаги до порога максимального водоудержания. На стадии сушки же процесс доводят только до влажности 2,5-4,0%. Выход готового продукта при этом увеличивается до 107-110 кг.

Пример 9. По предлагаемому способу все технологические операции выполняют аналогично, только на стадии смешивания 6) в сырьевую смесь при дозировании вместо части сахара дополнительно дозируют 6,06 кг измельченных и просеянных пшеничных отрубей, постепенно вводят 7-9 кг воды, пока вода не начнет отслаиваться, обеспечивая тем самым содержание влаги до порога максимального водоудержания. На стадии сушки же процесс доводят только до влажности 4,0-7%. Выход готового продукта при этом увеличивается до 107-110 кг.

Пример 10. По предлагаемому способу все технологические операции выполняют аналогично, только на стадии смешивания 6) в сырьевую смесь при дозировании вместо части сахара дополнительно дозируют 8,08 кг измельченных и просеянных пшеничных отрубей, постепенно вводят 8-10 кг воды, пока вода не начнет отслаиваться, обеспечивая тем самым содержание влаги до порога максимального водоудержания. На стадии сушки же процесс доводят только до влажности 6-10%. Выход готового продукта при этом увеличивается до 107-110 кг.

Примеры 11-13. По предлагаемому способу все технологические операции выполняют аналогично примерам 1-4, только в качестве части наполнителя используют гречневые отруби.

Примеры 14-16. По предлагаемому способу все технологические операции выполняют аналогично примерам 1-4, только в качестве части наполнителя используют рисовые отруби.

Примеры 17-19. По предлагаемому способу все технологические операции выполняют аналогично примерам 1-4, только в качестве части наполнителя используют овсяные отруби.

Пуансоны матричной машины при этом были дополнительно тщательно отполированы и в процессе таблетирования смазывались белым вазелиновым маслом.

Распадаемость таблеток, изготовленных предлагаемым способом, ускорилась до 5-7 минут по сравнению с 15-20 минутами по известному способу, прочность же таблеток снизилась на 30-40%. Однако благодаря наносимому покрытию зависимости качества таблеток от условий их хранения не проявилось.

Пример 20. Производство таблеток биологически активной добавки к пище "Проповит".

Исходные сырьевые компоненты:
Прополис 10% спиртовая настойка
Лимонная кислота
Аскорбиновая кислота
Стеарат кальция
Сахар
1) Сахар измельчают на мельнице, просеивают, дозируют в количестве 97,97 кг.

2) Приготавливают раствор лимонной кислоты 1,68 кг в 10%-ной настойке прополиса 16,83 кг, получая 18,51 кг раствора.

3) В смеситель загружают 97,97 кг измельченного и просеянного сахара, увлажняют раствором лимонной кислоты в настойке прополиса в количестве 18,51 кг, перемешивают и получают 114,48 кг увлажненной массы.

4) Увлажненную массу 114,48 кг сушат до остаточной влажности 2%, получая сырьевую массу для гранулирования 100,49 кг.

5) Высушенную смесь 100,49 кг пропускают через гранулятор. Добавляют к гранулированной массе 1,01 кг просеянного стеарата кальция и 0,84 кг аскорбиновой кислоты и перемешивают, получая сухой гранулят в количестве 101 кг.

6) Готовый гранулят направляют на прессовое таблетирование в таблетировочную машину, на выходе которой получают таблетки:
Диаметр - 12±0,2 мм
Высота - 3,8±0,2 мм
Средний вес 0,55±0,02 г
7) Каждые 30 минут работы машины получаемые таблетки проверяют на распадаемость, прочность и вес.

В процессе приготовления таблеток приготовленный настой веществ, содержащих биологически активные компоненты, не подвергался разбавлению водой, поэтому доза их выше, а физико-химические и терапевтические свойства экстрактов не изменились.

Пример 21. Согласно изобретению технологические операции выполняют аналогично, только на стадии 4) приготавливают мучной овсяный клейстер, на стадии 5) просеивают, дозируют и смешивают вместо крахмала овсяную муку, на стадии 6) дозируют сахар и муку в соотношении: а) 1:0,7 - 46,6 кг и 38,6 кг; б) 1:1 - 38,1 кг и 47,1 кг; в) 1:1,3 - 30,8 кг и 53,4 кг.

Пример 22. Согласно изобретению все технологические операции выполняют аналогично, только на стадии 4) приготавливают мучной рисовый клейстер, на стадии 5) просеивают, дозируют и смешивают вместо крахмала рисовую муку, на стадии 6) дозируют сахар и муку в соотношении: а) 1:0,7 - 46,6 кг и 38,6 кг; б) 1:1 - 38,1 кг и 47,1 кг; в) 1:1,3 - 30,8 кг и 53,4 кг.

Пример 23. Согласно изобретению все технологические операции выполняют аналогично, только на стадии 4) приготавливают мучной гречневый клейстер, на стадии 5) просеивают, дозируют и смешивают вместо крахмала гречневую муку, на стадии 6) дозируют сахар и муку в соотношении: а) 1:0,7 - 46,6 кг и 38,6 кг; б) 1:1 - 38,1 кг и 47,1 кг; в) 1:1,3 - 30,8 кг и 53,4 кг.

Пример 24. Согласно изобретению все технологические операции выполняют аналогично, только на стадии 5) просеивают, дозируют и смешивают вместо крахмала овсяную муку, на стадии 6) дозируют лактозу и муку в соотношении: а) 1:0,7 - 46,6 кг и 38,6 кг; б) 1:1 - 38,1 кг и 47,1 кг; в) 1:1,3 - 30,8 кг и 53,4 кг.

Пример 25. Согласно изобретению все технологические операции выполняют аналогично, только на стадии 4) приготавливают мучной овсяный клейстер, на стадии 5) просеивают, дозируют и смешивают вместо крахмала овсяную муку, на стадии 6) дозируют КМЦ и муку в соотношении: а) 1:0,7 - 46,6 кг и 38,6 кг; б) 1:1 - 38,1 кг и 47,1 кг; в) 1:1,3 - 30,8 кг и 53,4 кг.

Распадаемость таблеток, изготовленных согласно изобретению, такая же, что и по способу-прототипу. Сравнительное экспериментальное выщелачивание таблеток, изготовленных по известному способу и изобретению в 0,1 нормальном растворе соляной кислоты (имитация желудочного сока), показало, что выщелачивание таблеток, изготовленных согласно изобретению, длится в 1,5-2 раза дольше.

Эти таблетки обладают такой же прочностью и, следовательно, легко распадаются в желудке, однако усваиваются они в желудке значительно медленнее, т. е. находятся они там значительно дольше. Пропитанная лекарственной субстанцией мука отдает ее медленнее, поэтому непосредственного контакта лекарственной субстанции со слизистой оболочкой желудка нет и она не раздражает слизистую оболочку.