10.05.2018
218.016.4529

КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПИРРОЛДИКАРБОКСАМИДЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
№ охранного документа
0002650111
Дата охранного документа
09.04.2018
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к конденсированным пирролдикарбоксамидам формулы I
Реферат Свернуть Развернуть

Настоящее изобретение относится к конденсированным пирролдикарбоксамидам формулы I,

,

в которой R1-R9, X, m и n являются такими, как определено ниже. Соединения формулы I представляют собой ингибиторы кислоточувствительных калиевых каналов TASK-1 и подходят для лечения опосредуемых каналами TASK-1 заболеваний, таких как аритмии, в частности предсердные аритмии, такие как фибрилляция предсердий и трепетание предсердий, и респираторные нарушения, в частности связанные со сном респираторные нарушения, например, такие как приступы апноэ во сне.

Калиевые каналы представляют собой повсеместные мембранные белки, которые вследствие их влияния на потенциал клеточной мембраны играют важную роль во многих физиологических процессах. В разных классах калиевых каналов различие на основании их молекулярной структуры проводят между тремя большими группами, которые характеризуются количеством трансмембранных доменов, составляющим 2, 4 или 6. Группу калиевых каналов с четырьмя трансмембранными участками отделяют от двух других, поскольку каждый из ее представителей содержит два порообразующих домена, поэтому эти каналы также обозначают как каналы K2P (Coetzee W.J. et al., Molecular diversity of K+ channels, Ann. New York Acad. Sci. 1999, 868, 233-285). В функциональных терминах каналы K2P характеризуется тем, что через них протекают токи "утечки" или "фоновые" токи, что играет важную роль для мембранного потенциала покоя и, таким образом, возбудимости нервных или мышечных клеток.

Семейством, представляющим среди каналов K2P особый интерес, является семейство каналов TASK (тандем доменов P в родственных слабым K+-каналам внутреннего выпрямления (TWIK) кислоточувствительных K+-каналах), которое включает подтипы TASK-1, TASK-3 и TASK-5 (Bayliss D.A. et al., Emerging roles for two-pore-domain potassium channels and their potential therapeutic impact, Trends in Pharmacological Sciences 2008, 29, 566-575). Другими терминами, используемыми в литературе для обозначения кодирующих генов, являются KCNK3 или K2P3.1 (TASK-1), KCNK9 или K2P9.1 (TASK-3) и KCNK15 или K2P15.1 (TASK-5). Наибольшей гомологией в пределах этого семейства обладают каналы TASK-1 и TASK-3 более чем с 50% идентичных аминокислот. Димеризация каналов K2P образует функциональные калиевые каналы в совокупности с четырьмя порообразующими единицами. Токи, которые протекают через эти каналы, в литературе обозначают как ток IKso. При этом в дополнение к гомодимеризации, например, двух белков TASK-1 или двух белков TASK-3, также возможна гетеродимеризация TASK-1 и TASK-3 (Berg A.P. et al., Motoneurons express Heteromeric TWIK-related acid-sensitive K+ (TASK) Channels containing TASK-1 (KCNK3) and TASK-3 (KCNK9) subunits, J. Neuroscience 2004, 24, 6693-6702).

Каналы TASK известны в частности по их очень сильной зависимости от внеклеточного pH в физиологическом диапазоне (ca. 6,5-7,5). Каналы ингибирует кислотный pH и активирует щелочной pH. Вследствие этой зависимости от pH физиологическую функцию рецептора, транслирующего небольшие изменения внеклеточного pH в соответствующие клеточные сигналы, приписывают каналам TASK (Duprat F. et al., TASK, a human background K+ channel to sense external pH variations near physiological pH, EMBO J. 1997, 16, 5464-5471; Patel A.J. et al., Properties and modulation of mammalian 2P domain K+ channels, Trends Neurosciences 2001, 24, 339-346).

Мыши с нокаутом TASK-1 демонстрируют умеренный фенотип и, как правило, демонстрируют хорошее здоровье и нормальные показатели воспроизводства (Aller M.I. et al., Modifying the Subunit Composition of TASK Channels Alters the Modulation of a Leak Conductance in Cerebellar Granule Neurons, J. Neuroscience 2005, 25, 11455-11467).

TASK-1 экспрессирован в головном мозге, а также в спинномозговых ганглиях и некоторых периферических тканях, например, в поджелудочной железе, плаценте, матке, легких, сердце, почках, тонком кишечнике и желудке. Кроме того, TASK-1 выявили в хемочувствительных клетках ствола головного мозга и каротидных телец, а также мотонейронах подъязычного нерва (Medhurst A.D. et al., Distribution analysis of human two pore domain potassium channels in tissues of the central nervous system and periphery, Mol. Brain Res. 2001, 86, 101-114).

Электрические токи, обуславливаемые калиевыми каналами TASK-1, детектировали в мотонейронах подъязычного нерва, двигательных черепно-мозговых нервах, выполняющих наиболее важные функции поддержания и проходимости верхних дыхательных путей, жевания, глотания, звукообразования и речи, и в голубом пятне. Кроме того, калиевые каналы TASK-1 выявлены в других черепно-мозговых и спинно-мозговых мотонейронах (Lazarenko R.M. et al., Motoneuronal TASK Channels Contribute to Immobilizing Effects of Inhalational General Anesthetics, J. Neuroscience 2010, 30, 7691-7704). Выявлено, что каналы TASK-1 вовлечены в регуляцию дыхания в респираторных нейронах ствола головного мозга, в каротидных тельцах и в мотонейронах подъязычного нерва, а также в нейроэпителиальных клетках легкого. В случае недостаточности дыхания (гипоксия, затрудненное дыхание) и в случае физического стресса вследствие повышения концентрации диоксида углерода и образующегося в результате ацидоза или вследствие образования кислых метаболитов, происходит снижение pH и, таким образом, блокада pH-зависимых каналов TASK-1. Это деполяризует клетки, что приводит к активации нейронов, вовлеченных в регуляцию дыхания (Buckler K.J. et al., An oxygen-, acid- and anesthetic-sensitive TASK-like background potassium channel in rat arterial chemoreceptor cells, J. Physiol. 2000, 525.1, 135-142; Bayliss D.A. et al., TASK-1 is a highly modulated pH-sensitive 'leak' K+ channel expressed in brainstem respiratory neurons, Respiration Physiology 2001, 129, 159-174).

Увеличение активности хемочувствительных нейронов в сочетании с активацией мотонейронов подъязычного нерва посредством блокады каналов TASK-1 может стимулировать дыхание и одномоментно стабилизировать верхние дыхательные пути с защитой их от коллапса и окклюзии. Кроме того, посредством стабилизации верхних дыхательных путей можно ингибировать храп посредством увеличения мышечной активности глотки. Таким образом, блокада ионных каналов TASK-1 эффективна при лечении респираторных нарушений, например, приступов апноэ во сне (WO 2007/124849).

Активация мотонейронов подъязычного нерва и других черепно-мозговых мотонейронов посредством блокады каналов TASK-1 также может улучшить глотание и, таким, образом пригодна для лечения дисфагии и нарушенного жевания, речи и функции лицевых мышц при заболеваниях с нарушением этих функций, что происходит в случае множества различных нейродегенеративных, нейромышечных и мышечных заболеваний, деменции и в старости. В равной степени в указанных заболеваниях блокада каналов TASK-1 в спинальных мотонейронах может улучшить периферические двигательные функции конечностей, например, в случае пареза, и туловища, снижая степень двигательной недостаточности.

В культивируемых зернистых клетках мозжечка показано, что генетическая инактивация каналов TASK приводит к нейропротективному действию (Lauritzen I. et al., K+-dependent cerebellar granule neuron apoptosis - Role of Task leak K+ channels, J. Biol. Chem. 2003, 278, 32068-32076). Также показано, что каналы TASK-1 отвечают за программируемую гибель клеток (апоптоз) в зернистых клетках, и что блокировкой TASK-3 можно предотвращать гибель клеток. Таким образом, специфические ингибиторы каналов TASK-1 и/или TASK-3 пригодны для лечения нейродегенеративных нарушений (Patel A.J. et al., The 2P-domain K+ channels: role in apoptosis and tumorigenesis, Pflugers Arch. - Eur. J. Physiol. 2004, 448, 261-273).

TASK-1 был идентифицирован как проводник калия на T-лимфоцитах, критически влияющий на эффекторную функцию T-клеток и идентифицирован как возможная молекулярная мишень для иммуномодуляции опосредуемых T-клетками аутоиммунных нарушений (Meuth S.G. et al., TWIK-related Acid-sensitive K+ Channel 1 (TASK1) and TASK3 Critically Influence T Lymphocyte Effector Functions, J. Biol. Chem. 2008, 283, 14559-14570). Установлено, что TASK-1, который экспрессирован на T-клетках и нейронах, значим для регуляции мембранного потенциала покоя и баланса возбудимости нейронов и является ключевым модулятором T-клеточного иммунитета и нейродегенерации при аутоиммунном воспалении центральной нервной системы. После индукции экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита, экспериментальной модели, имитирующей рассеянный склероз, мыши TASK-1(-/-) продемонстрировали значимо сниженную клиническую тяжесть и заметно уменьшенную аксональную дегенерацию по сравнению с контролями дикого типа. T-клетки мышей TASK-1(-/-) демонстрировали сниженную пролиферацию T-клеток и продукцию цитокинов, при нормальном иммунном репертуаре в остальном. В дополнение к этому действию на системный T-клеточный ответ, TASK-1 демонстрирует независимое нейропротективное действие, которое продемонстрировано с использованием модели быстро полученных срезов головного мозга, совместно культивируемого с активированными T-клетками, а также экспериментов по культивированию in vitro с выделенными оптическими нервами. Предварительная блокада TASK-1 значимо улучшала течение экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита после иммунизации и значимо снижала тяжесть заболевания и могла снижать прогрессирующую потерю объема паренхимы головного мозга по оценкам посредством магнитно-резонансной томографии. Таким образом, блокаторы TASK-1 пригодны для лечения воспалительных и дегенеративных нарушений центральной нервной системы (Bittner S. et al., TASK1 modulates inflammation and neurodegeneration in autoimmune inflammation of the central nervous system, Brain: a journal of neurology 2009, 132, 2501-2516).

Недавно, TASK-1, представитель семейства калиевых каналов с двумя порообразующими доменами (K2P), стал выступать в качестве мишени для фармакологического лечения фибрилляции предсердий. Калиевые каналы (K2P) с двумя порообразующими доменами опосредуют фоновые токи калия, стабилизируя мембранный потенциал покоя и ускоряя реполяризацию после потенциала действия. Показано, что в сердце каналы TASK-1 играют роль в реполяризации сердечной мышцы (Donner B.C. et al., Functional role of TASK-1 in the heart: studies in TASK-1-deficient mice show prolonged cardiac repolarization and reduced heart rate variability, Basic Res. Cardiol. 2011, 106, 75-87; Putzke C. et al., The acid-sensitive potassium channel TASK-1 in rat cardiac muscle, Cardiovascular Research 2007, 75, 59-68).

Фибрилляция предсердий (AF) и трепетание предсердий являются часто встречающимися нарушениями сердечного ритма, которые вызывают значительную заболеваемость и вносят вклад в смертность (Wakili R. et al., Recent advances in the molecular pathophysiology of atrial fibrillation, J. Clin. Invest. 2011, 121, 2955-2968). У доступных в настоящее время терапевтических подходов существуют значительные ограничения, включая ограниченную эффективность и возможные серьезные побочные эффекты, такие как индукция злокачественной желудочковой аритмии или отрицательное инотропное действие. С возрастом частота AF возрастает и часто приводит к опасным для жизни последствиям, таким как инсульт. Противоаритмические средства класса I и III, которые используют в настоящее время, снижают частоту повторения AF, но их используют только в ограниченной степени ввиду их потенциальных проаритмогенных побочных эффектов и ограниченной эффективности. Растущая встречаемость AF подчеркивает важность определения подходящих способов лечения, в частности лекарственных средств, которые являются безопасными, эффективными и ассоциированными с улучшенными клиническими исходами.

Показано, что при фибрилляции предсердий и трепетании предсердий важную роль в индукции и поддержании аритмии играют реципрокные механизмы. Такие циркуляция возбуждения или реципрокные волны происходят, когда в сердечной ткани одновременно существуют низкая скорость проведения и короткий период рефракторности. Общепризнанным механизмом прерывания аритмий или предотвращения их развития является увеличение периода рефракторности миокарда посредством продления потенциала действия (Colatsky T.J. et al., Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action, Drug Dev. Res. 1990, 19, 129-140). Длительность потенциала действия по существу определяется величиной реполяризующих токов K+, текущих из клеток через различные K+-каналы. TASK-1 формируют один из таких реполяризующих калиевых токов. Их ингибирование продлевает потенциал действия и, таким образом, рефракторность.

Большинство из известных противоаритмических средств класса III, например, дофетилид, E4031 и d-соталол, преимущественно или исключительно блокируют быстро активируемые калиевые каналы IKr, которые можно выявить в клетках желудочков и предсердия человека. Выявлено, что эти соединения создают увеличенный проаритмогенный риск при низкой или нормальной частоте сердечных сокращений, и в частности можно наблюдать аритмии, обозначаемые как двунаправленная желудочковая тахикардия (Roden D.M., Current status of class III antiarrhythmic drug therapy, Am. J. Cardiol. 1993, 72, 44B-49B). Кроме этого проаритмогенного риска, выявлено, что терапевтическая эффективность блокаторов IKr в условиях тахикардии падает (электрическое ремоделирование тахикардии предсердий).

Показано, что экспрессия TASK-1 в сердце человека ограничена предсердиями с отсутствием или очень небольшой экспрессией в желудочках. Дополнительным преимуществом является то, что экспрессия TASK-1 у пациентов с фибрилляцией предсердий не снижена, и даже немного повышена по сравнению с пациентами с синусовым ритмом. В отличие от этого, сообщалось о сниженной экспрессии других предсердных K+-каналов у пациентов с фибрилляцией предсердий по сравнению с пациентами с синусовым ритмом (Dobrev D. et al., Remodeling of cardiomyocyte ion channels in human atrial fibrillation, Basic Res. Cardiol. 2003, 98, 137-148; Brundel B.J.J.M. et al., Alterations in Potassium Channel Gene Expression in Atria of Patients With Persistent and Paroxysmal Atrial Fibrillation: Differential Regulation of Protein and mRNA Levels for K+ Channels, J. American College of Cardiology 2001, 37, 926-932). Таким образом, TASK-1 все еще экспрессирован в целевой группе пациентов (Kääb S. et al., Global gene expression in human myocardium - oligonucleotide microarray analysis of regional diversity and transcriptional regulation in heart failure, J. Molecular Medicine 2004, 82, 308-316; Barth A.S. et al., Functional profiling of human atrial and ventricular gene expression, European J. Physiol. 2005, 450, 201-208; WO 2005/016965; Ellinghaus P. et al., Comparing the global mRNA expression profile of human atrial and ventricular myocardium with high-density oligonucleotide array, J. Thoracic Cardiovascular Surgery 2005, 129, 1383-1390).

Несмотря на большую физиологическую значимость каналов TASK, до настоящего времени в литературе известно только об очень небольшом количестве фармакологических модуляторов этих каналов. Установлено, что активации каналов TASK-1 можно достигать посредством терапевтических концентраций ингаляционных анестетиков галотана и изофлурана (Patel A.J. et al., Inhalational anesthetics activate two-pore-domain background K+ channels, Nature Neuroscience 1999, 2, 422-426). Кроме того, на существующем уровне техники описаны некоторые блокаторы Kv1.5, которые также ингибируют каналы TASK-1 (WO 2007/124849; WO 2006/136304). Установлено, что блокатором TASK-1 является соединение A1899, ранее описанный блокатор Kv1.5 (Peukert S. et al., Identification, Synthesis, and Activity of Novel Blockers of the Voltage-Gated Potassium Channel Kv1.5., J. Med. Chem. 2003, 46, 486-498) (Streit A.K. et al., A Specific Two-pore Domain Potassium Channel Blocker Defines the Structure of the TASK-1 Open Pore, J. Biol. Chem. 2011, 286, 13977-13984). Также в качестве блокаторов TASK-1 описаны анандамид амида арахидоновой кислоты, эндогенный лиганд каннабиноидых рецепторов и его метанандамидый гомолог (Maingret F. et al., The endocannabinoid anandamide is a direct and selective blocker of the background K+ channel TASK-1, EMBO J. 2001, 20, 47-54). Установлено, что блокатором TASK-1 является доксапрам, который используют для лечения респираторных нарушений (Cotten J.F. et al., The Ventilatory Stimulant Doxapram Inhibits TASK Tandem Pore (K2P) Potassium Channel Function but Does Not Affect Minimum Alveolar Anesthetic Concentration, Anesth. Analg. 2006, 102, 779-785). Выявлено, что в микромолярных концентрациях неселективным блокатором TASK-1 является карведилол (Staudacher K. et al., Carvedilol targets human K2P3.1 (TASK1) K+ leak channels, Brit. J. Pharmacol. 2011, 163, 1099-1110). Существует необходимость в дополнительных соединениях, которые подходят для лечения связанных с TASK-1 состояний, которые являются эффективными ингибиторами TASK-1 и предпочтительно обладают дополнительными положительными свойствами, например, демонстрируют подходящий фармакокинетический профиль, являются селективными для TASK-1 или лишены проаритмогенных свойств, в частности по существу не ингибируют каналы hERG. Настоящее изобретение удовлетворяет этой необходимости, предоставляя соединения формулы I.

Целью настоящего изобретения являются соединения формулы I в любых из их стереоизомерных форм и смесей стереоизомерных форм в любом отношении и их фармацевтически приемлемые соли,

,

где

n выбран из ряда, состоящего из 0 и 1;

m выбран из ряда, состоящего из 0, 1 и 2, при условии, что m и n одновременно не могут представлять собой 0;

X выбран из ряда, состоящего из кислорода, серы и (R10)(R11)C;

одна из групп R1 и R2 представляет собой группу R20-NH-, а другая из групп R1 и R2 представляет собой группу (R30)(R31)N-;

R3 выбрана из ряда, состоящего из водорода, галогена и (C1-C4)-алкила;

R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 независимо друг от друга выбраны из ряда, состоящего из водорода, фтора и (C1-C4)-алкила;

R20 выбрана из ряда, состоящего из (C5-C7)-циклоалкила, который конденсирован с бензольным кольцом или Het1 кольцом, и (R21)(R22)(R23)C-, где (C5-C7)-циклоалкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, (C1-C4)-алкила и (C1-C4)-алкил-O-, и конденсированное бензольное кольцо и Het1 кольцо является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями R24;

R21 выбрана из ряда, состоящего из фенила и Het1, которые все являются незамещенными или замещенными одним или несколькими идентичными или различными заместителями R24;

R22 выбрана из ряда, состоящего из водорода, (C1-C4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, R25-(C1-C4)-алкил- и фенила;

R23 выбрана из ряда, состоящего из водорода и (C1-C4)-алкила;

R24 выбрана из ряда, состоящего из галогена, (C1-C4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, HO-, (C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-S(O)p-, F5S-, NC-, (C1-C4)-алкил-O-C(O)-, -(C3-C5)-алкандиил-, -O-(C1-C4)-алкандиил-O- и -(C1-C4)-алкандиил-O-C(O)-;

R25 выбрана из ряда, состоящего из (C3-C7)-циклоалкила, (C1-C4)-алкил-O- и (C1-C4)-алкил-S-;

R30 выбрана из ряда, состоящего из водорода, (C1-C4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил-, HO-(C1-C4)-алкил- и (C1-C4)-алкил-O-(C1-C4)-алкил-;

R31 выбрана из ряда, состоящего из (C3-C7)-циклоалкила, (C5-C7)-циклоалкила, который конденсирован с бензольным кольцом, фенила, Het2 и (R32)(R33)(R34)C-, где (C3-C7)-циклоалкил и (C5-C7)-циклоалкил являются незамещенными или замещены одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, (C1-C4)-алкила, HO- и (C1-C4)-алкил-O-, и конденсированное бензольное кольцо является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями R35;

или группы R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота образуют 4-10-членный моноциклический или бициклический, насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, который в дополнение к атому азота, несущему R30 и R31, содержит 0 или 1 дополнительный гетероатом в цикле, выбранный из ряда, состоящего из азота, кислорода и серы, и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями R36;

R32 выбрана из ряда, состоящего из водорода и (C1-C4)-алкила;

R33 выбрана из ряда, состоящего из водорода, (C1-C4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, R37-(C1-C4)-алкил- и (C1-C4)-алкил-O-C(O)-;

или R32 и R33, вместе с несущим их атомом углерода, образуют (C3-C7)-циклоалкановое кольцо, которое независимо от группы R34, является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора и (C1-C4)-алкила;

R34 выбрана из ряда, состоящего из водорода, (C1-C6)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, R38-(C3-C7)-циклоалкил-, (C1-C4)-алкил-O-C(O)-, (R39)(R40)N-C(O)-, фенила и Het2, где (C1-C6)-алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями R41, и фенил является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями R35;

R35 выбрана из ряда, состоящего из галогена, (C1-C4)-алкила, HO-(C1-C4)-алкил-, (C1-C4)-алкил-O-(C1-C4)-алкил-, (C1-C4)-алкил-O-C(O)-(C1-C4)-алкил-, NC-, HO-, (C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-S(O)p-, (C1-C4)-алкил-S(O)2-NH-, R42-O-C(O)-, (R43)(R44)N-C(O)- и (R45)(R46)N-S(O)2-;

R36 выбрана из ряда, состоящего из фтора, (C1-C6)-алкила, (C2-C4)-алкенила, (C2-C4)-алкинила, (C3-C7)-циклоалкила, фенила, Het3, HO-, (C1-C4)-алкил-O-, (C3-C7)-циклоалкил-O-, (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил-O-, фенил-O-, (C1-C4)-алкил-S(O)p-, NC- и R47-O-C(O)-, где (C1-C6)-алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями R48;

R37 выбрана из ряда, состоящего из (C3-C7)-циклоалкила, (C1-C4)-алкил-O- и (C1-C4)-алкил-S-;

R38 выбрана из ряда, состоящего из фенила, HO- и (C1-C4)-алкил-O-;

R39, R40, R42, R47, R49, R50 и R51 независимо друг от друга выбраны из ряда, состоящего из водорода и (C1-C4)-алкила;

R41 выбрана из ряда, состоящего из (C3-C7)-циклоалкила, фенила, Het1, HO-, (C1-C4)-алкил-O- и (C1-C4)-алкил-S-;

R43, R44, R45 и R46 независимо друг от друга выбраны из ряда, состоящего из водорода, (C1-C4)-алкила, HO-(C1-C4)-алкил- и (C1-C4)-алкил-O-(C1-C4)-алкил-;

R48 выбрана из ряда, состоящего из (C3-C7)-циклоалкила, фенила, Het3, HO-, (C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-C(O)-O-, (C1-C4)-алкил-S(O)p-, (C1-C4)-алкил-C(O)-(R49)N-, (R50)(R51)N-C(O)- и (C1-C4)-алкил-O-C(O)-;

p выбран из ряда, состоящего из 0, 1 и 2, где все значения p не зависят друг от друга;

Het1 представляет собой 5- или 6-членный моноциклический, ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 идентичных или различных гетероатомов в цикле, выбранных из ряда, состоящего из азота, кислорода и серы, который связан атомом углерода цикла и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями выбранными из ряда, состоящего из галогена, (C1-C4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, NC-, HO-, (C1-C4)-алкил-O- и (C1-C4)-алкил-S(O)p-, если не указано иначе;

Het2 представляет собой 4-10-членный моноциклический или бициклический, насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1, 2, 3 или 4 идентичных или различных гетероатома в цикле, выбранных из ряда, состоящего из азота, кислорода и серы, который связан атомом углерода цикла и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями выбранными из ряда, состоящего из галогена, (C1-C4)-алкила, NC-, HO- и (C1-C4)-алкил-O-;

Het3 представляет собой 4-7-членный моноциклический, насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 идентичных или различных гетероатома в цикле, выбранных из ряда, состоящего из азота, кислорода и серы, который является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями выбранными из ряда, состоящего из галогена, (C1-C4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, NC-, HO-, (C1-C4)-алкил-O- и (C1-C4)-алкил-S(O)p-;

где все фенильные группы являются незамещенными или замещены одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из галогена, (C1-C4)-алкила, NC-, HO- и (C1-C4)-алкил-O-, если не указано иначе;

где все циклоалкильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут присутствовать на циклоалкильной группе, могут быть замещены одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора и (C1-C4)-алкила, если не указано иначе;

где все алкильные группы, алкандиильные группы, алкенильные группы и алкинильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут присутствовать на алкильной группе, могут быть замещены одним или несколькими представляющими фтор заместителями.

Если структурные элементы, например, такие как группы, заместители или количества, в соединениях формулы I могут встречаться несколько раз, они все являются независимыми друг от друга и в каждом случае могут иметь любое из указанных значений, и в каждом случаи они могут быть идентичными или отличными от любого другого такого элемента. Например, в диалкиламиногруппе, алкильные группы могут быть идентичными или различными.

Алкильные группы, т.е. насыщенные углеводородные остатки, могут быть с неразветвленной цепью (линейными) или разветвленными. Это также применимо, если эти группы являются замещенными или частью другой группы, например, во фторированной алкильной группе или алкоксигруппе (алкилоксигруппе, группе алкил-O-, где концевой дефис в последней группе, и подобным образом во всех других группах, где он встречается, означает свободную связь, посредством которой группа связана, и, таким образом, означает то, через какой атом или подгруппу связана группа, состоящая из нескольких субъединиц). В зависимости от соответствующего определения, количество атомов углерода алкильной группы может составлять, например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 или 1, 2, 3 или 4 или 1, 2 или 3 или 1 или 2 или 1. В одном из вариантов осуществления изобретения количество атомов углерода в алкильной группе, присутствующей в соединениях формулы I, независимо от любого другого присутствия, составляет 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 1 или 2, в другом варианте осуществления 1. Примерами алкильных групп являются метил, этил, пропил, включая н-пропил и изопропил, бутил, включая н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, пентил и гексил. Один или несколько, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9, атомов водорода в алкильных группах в соединениях формулы I, как правило, могут быть замещены атомами фтора, если не указано иначе. Примеры фторированных алкильных групп представляют собой CF3 (трифторметил), CF2H, CFH2, CF3-CH2-, CF2H-CH2-, CFH2-CH2-, CH3-CF2-, CH3-CFH-, CF3-CF2-, CF3-CH2-CH2-, CF2H-CH2-CH2-, CF3-CF2-CF2-, CF3-CF2-CH2-, CF3-CFH-CH2- и CF2H-CF2-CH2-. В отношении всех групп или заместителей в соединениях формулы I, которые могут быть алкильной группой, которая, как правило, может содержать один или несколько представляющих фтор заместителей, например, групп или заместителей, содержащих фторзамещенный алкил, которые могут быть включены в определение группы или заместителя, кроме любых алкильных групп, не замещенных фтором, в определении можно указывать любую или несколько указанных групп, например, группу CF3 (трифторметил). В одном из вариантов осуществления изобретения алкильная группа при любом присутствии в соединении формулы I, независимо от любых других заместителей, которые могут находиться на нем и независимо от любого другого присутствия алкильных групп, является незамещенной фтором, в другом варианте осуществления она является незамещенной или замещенной фтором, и в другом варианте осуществления она замещена фтором.

Примерами групп алкил-O- являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, которые, как правило и независимо от любых других заместителей, также могут быть замещены одним или несколькими представляющими фтор заместителями, как указано выше в отношении содержащихся алкильных субъединиц. Примерами фторированных групп алкил-O- являются CF3-O-, CF2H-O-, CF3-CH2-O- и CF2H-CH2-O-. Примером замещенной группы алкил-O- является циклопропилметокси- (циклопропил-CH2-O-). Примерами групп алкил-S(O)p- являются метилсульфанил (CH3-S-), метилсульфинил (CH3-S(O)-), метансульфонил (CH3-S(O)2-), этилсульфанил (CH3-CH2-S-), этилсульфинил (CH3-CH2-S(O)-), этансульфонил (CH3-CH2-S(O)2-), метилэтилсульфанил ((CH3)2CH-S-), метилэтилсульфинил ((CH3)2CH-S(O)-) и метилэтансульфонил ((CH3)2CH-S(O)2-). В одном из вариантов осуществления изобретения значение p выбрано из ряда, состоящего из 0 и 2, в другом варианте осуществления оно представляет собой 0, а в другом варианте осуществления оно представляет собой 2, где все значения p не зависят друг от друга и могут быть идентичными или различными. Примером фторированной группы алкил-S(O)p- является CF3-S-.

Замещенная алкильная группа может быть замещенной в любых положениях одним или несколькими идентичными или различными заместителями как указано в определении соответствующей группы, при условии, что получаемая в результате группа или соединение, как целое, в достаточной степени стабильны и подходят в качестве фармацевтически активного соединения. Предварительное условие того, что конкретные группа и соединение формулы I являются в достаточной степени стабильными и подходящими в качестве фармацевтически активного соединения, как правило, применяют в отношении определений всех групп в соединениях формулы I. В одном из вариантов осуществления изобретения замещенная алкильная группа при любом присутствии в соединениях формулы I, независимо от любого другого присутствия, замещена 1, 2 или 3 заместителями, в другом варианте осуществления 1 или 2 заместителями, в другом варианте осуществления 1 заместителем. Примерами замещенных алкильных групп являются (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C6)-алкил-, фенил-(C1-C6)-алкил-, Het1-(C1-C6)-алкил-, Het3-(C1-C6)-алкил-, HO-(C1-C6)-алкил-, (C1-C4)-алкил-O-(C1-C6)-алкил-, (C1-C4)-алкил-C(O)-O-(C1-C6)-алкил-, (C1-C4)-алкил-O-C(O)-(C1-C6)-алкил-, (C1-C4)-алкил-S(O)p-(C1-C6)-алкил-, (C1-C4)-алкил-C(O)-(R49)N-(C1-C6)-алкил- и (R50)(R51)N-C(O)-(C1-C6)-алкил-. В одном из вариантов осуществления концевая (C1-C6)-алкильная группа, посредством которой замещенная алкильная группа связана как целое, представляет собой (C1-C4)-алкильную группу, в другом варианте осуществления (C1-C2)-алкильную группу, в другом варианте осуществления C1-алкильную группу.

Примерами групп (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C6)-алкил являются циклопропилметил, циклопропилгидроксиметил-, циклопропилфенилметил-, 2-циклопропилэтил-, 2-циклопропил-1-фенилэтил-, циклопентилметил- и циклогексилметил-. Примерами групп (C1-C4)-алкил-O-(C1-C6)-алкил являются метоксиметил-, этоксиметил-, изопропоксиметил-, 1-метоксиэтил-, 1-этоксиэтил-, 2-метоксиэтил- и 3-метоксипропил-. Примером фторированной группы (C1-C4)-алкил-O-(C1-C6)-алкил- является трифторметоксиметил-. Примерами групп (C1-C4)-алкил-S(O)p-(C1-C6)-алкил являются метил-S-метил-, этил-S-метил-, метил-S(O)2-метил- и этил-S(O)2-метил-. Примером фторированной группы (C1-C4)-алкил-S-(C1-C6)-алкил- является трифторметилсульфанилметил-. Примерами групп HO-(C1-C6)-алкил являются гидроксиметил-, 1-гидроксиэтил-, 2-гидроксиэтил-, 1-гидрокси-1-метилэтил- и 2-гидрокси-1-метилэтил-. Примерами групп (C1-C4)-алкил-C(O)-O-(C1-C6)-алкил являются метил-C(O)-O-метил-, этил-C(O)-O-метил- и изопропил-C(O)-O-метил-. Примерами групп (C1-C4)-алкил-O-C(O)-(C1-C6)-алкил являются метил-O-C(O)-метил-, этил-O-C(O)-метил-, изопропил-O-C(O)-метил-, 2-(этил-O-C(O)-)-этил- и 2-(метил-O-C(O)-)-этил-. Примерами групп (C1-C4)-алкил-C(O)-(R49)N-(C1-C6)-алкил являются метил-C(O)-NH-метил- и изопропил-C(O)-NH-метил-. Примером группы (R50)(R51)N-C(O)-(C1-C6)-алкил- является метил-NH-C(O)-метил-. Примерами групп фенил-(C1-C6)-алкил являются фенилметил- (бензил), 1-фенилэтил-, 2-фенилэтил-, 1-фенилпропил- и 1-фенилбутил-, в которых фенильная группа может быть незамещенной или замещенной и, например, представлять собой группу гидроксифенил- или группу фторфенил-, и могут присутствовать, например, такие группы, как (гидроксифенил)метил- и (фторфенил)метил-, включая (3-фторфенил)метил и (4-фторфенил)метил-. Примерами групп Het1-(C1-C6)-алкил являются пиридин-2-илметил-, пиридин-3-илметил-, пиридин-4-илметил-, пиразин-2-илметил-, пиримидин-2-илметил- и пиримидин-4-илметил-. Примерами групп Het3-(C1-C6)-алкил являются пирролидин-1-илметил-, пиперидин-1-илметил-, морфолин-4-илметил-, пиридин-2-илметил-, пиридин-3-илметил-, пиридин-4-илметил-, пиразин-2-илметил-, пиримидин-2-илметил-, пиримидин-4-илметил-, пиразол-1-илметил- и 1-пиразол-1-илэтил-.

Определение в отношении алкильных групп соответственно применяется к алкильным группам, которые в определении групп в соединениях формулы I связаны с двумя смежными группами или связаны с двумя группами, и их можно рассматривать, как двухвалентные алкильные группы или алкандиильные группы, которые также могут представлять собой алкиленовые группы. Кроме случая алкильной части замещенной алкильной группы, которую также можно рассматривать как двухвалентную алкильную группу, двухвалентные алкильные группы присутствуют, например, в группах -(C3-C5)-алкандиил-, -O-(C1-C4)-алкандиил-O- и -(C1-C4)-алкандиил-O-C(O)-, в которых концевые дефисы означают свободные связи, посредством которых группа связана. Таким образом, такие двухвалентные алкильные группы также могут содержать неразветвленную цепь или быть разветвленные, связи с соседними группами могут располагаться в любых положениях и могут находиться на одном атоме углерода или на различных атомах углерода, и они могут быть незамещенными или замещенными представляющими фтор заместителями независимо от любых других заместителей. Примерами таких двухвалентных алкильных группы являются метилен (-CH2-), этан-1,1-диил (1,1-этилен, -CH(CH3)-), этан-1,2-диил (1,2-этилен, -CH2-CH2-), пропан-1,1-диил (1,1-пропилен, -CH(CH2-CH3)-), пропан-1,2-диил (1,2-пропилен, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-), пропан-2,2-диил (2,2-пропилен, -C(CH3)2-), пропан-1,3-диил (1,3-пропилен, -CH2-CH2-CH2-), бутан-1,1-диил (1,1-бутилен, -CH(CH2-CH2-CH3)-) или бутан-1,4-диил (1,4-бутилен, -CH2-CH2-CH2-CH2-). Примерами фторзамещенных алкандиильных групп, которые могут содержать 1, 2, 3, 4, 5 или 6 представляющих фтор заместителей являются, например, -CHF-, -CF2-, -CF2-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CF2-, -CF(CH3)- или -C(CF3)2-.

Определения, приводимые в отношении алкильных групп, соответственно применяют к алкенильным группам и алкинильным группам, т.е. ненасыщенным углеводородным остаткам, которые содержат двойную связь и тройную связь, соответственно. Таким образом, они также могут содержать неразветвленную цепь или быть разветвленными, и, как правило, могут быть замещены фтором. Двойная связь и тройная связь могут находиться в любом положении. Примерами алкенильных групп и алкинильных группы являются этенил (винил), проп-1-енил, проп-2-енил (аллил), бут-1-енил, бут-2-енил, бут-3-енил, 2-метилпроп-1-енил, этинил, проп-1-инил, проп-2-инил (пропаргил), бут-2-инил. В одном из вариантов осуществления изобретения алкенильная группа представляет собой этенильную группу. В одном из вариантов осуществления изобретения алкинильная группа представляет собой этинильную группу.

Количество атомов углерода в цикле в (C3-C7)-циклоалкильной группе может составлять 3, 4, 5, 6 или 7. Примерами циклоалкилов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. В одном из вариантов осуществления изобретения (C3-C7)-циклоалкильная группа при любом присутствии в соединениях формулы I независимо от любого другого присутствия представляет собой (C3-C6)-циклоалкильную группу, в другом варианте осуществления (C3-C5)-циклоалкильную группу, в другом варианте осуществления (C3-C4)-циклоалкильную группу, в другом варианте осуществления (C5-C7)-циклоалкильную группу, в другом варианте осуществления (C5-C6)-циклоалкильную группу, в другом варианте осуществления циклопропильную группу, в другом варианте осуществления циклогексильную группу. Циклоалкильные группы, как правило, независимо от любых других заместителей, в любом из своих положений, независимо от любого другого присутствия, могут быть замещены одним или несколькими представляющими фтор заместителями и/или представляющими (C1-C4)-алкил заместителями, например, 1, 2, 3 или 4 идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора и (C1-C4)-алкила, таких как представляющие собой фтор и метил заместители, которые могут располагаться в любых положениях, или являться незамещенными алкильными заместителями и представляющими фтор заместители, т.е. не нести алкильных заместителей и представляющих фтор заместителей, за исключением случаев, когда в отношении циклоалкильной группы в указанном положении в соединениях формулы I определен любой другой необязательный заместитель. Примерами алкилзамещенных и фторзамещенных циклоалкильных групп являются 1-метилциклопропил, 2,2-диметилциклопропил-, 1-метилциклопентил-, 2,3-диметилциклопентил-, 1-метилциклогексил-, 4-метилциклогексил-, 4-изопропилциклогексил-, 4-трет-бутилциклогексил-, 3,3,5,5-тетраметилциклогексил-, 1-фторциклопропил-, 2,2-дифторциклопропил-, 3,3-дифторциклобутил-, 1-фторциклогексил-, 4,4-дифторциклогексил-, 3,3,4,4,5,5-гексафторциклогексил-.

Количество атомов углерода в цикле в циклоалкильной группе (C5-C7)-циклоалкильной группы, которая конденсирована с бензольным кольцом или кольцом Het1 или другим ароматическим гетероциклическим кольцом, где эта конденсированная бициклическая группа может представлять R20 или R31 или в случае гетероциклической группы, содержащейся в группе Het2, может составлять 5, 6 или 7, и, таким образом, циклоалкильную группу получают из циклопентана, циклогексана или циклогептана. Так как двойную связь ароматического бензольного кольца, или кольца Het1, или другого ароматического гетероциклического кольца, которая находится между двумя атомами цикла, общими для обоих конденсированных колец, формально рассматривают как принадлежащую также циклоалкильной группе, последнюю также можно рассматривать как циклоалкенильную группу, получаемую из циклопентена, циклогексена или циклогептена. В случае бензольного кольца, конденсированного с (C5-C7)-циклоалкильной группой, образующаяся конденсированная бициклическая группа представляет собой инданильную группу, 1,2,3,4-тетрагидронафталенильную группу или 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептенильную группу, которые все могут быть замещены как указано. В одном из вариантов осуществления изобретения (C5-C7)-циклоалкильная группа, которая конденсирована с бензольным кольцом, или кольцом Het1, или другим ароматическим гетероциклическим кольцом, которые могут представлять собой R20 или R31, или в случае, когда гетероциклическая группа содержится в группе Het2, представляет собой (C5-C6)-циклоалкильную группу, и в случае конденсированного бензольного кольца образующаяся бициклическая группа выбрана из ряда, состоящего из инданила и 1,2,3,4-тетрагидронафталенила, а в другом варианте осуществления она представляет собой C5-циклоалкильную группу, и в случае конденсированного бензольного кольца образующаяся бициклическая группа представляет собой инданильную группу, которые все могут быть замещенными, как указано. В одном из вариантов осуществления изобретения группа Het1, которая конденсирована с (C5-C7)-циклоалкильной группой с получением бициклической группы, представляющей R20, представляет собой 6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, который содержит в качестве гетероатомов цикла 1 или 2 атома азота, в другом варианте осуществления она представляет собой гетероцикл, выбранный из ряда, состоящего из пиридина, пиримидина и пиразина, в другом варианте осуществления она представляет собой гетероцикл, выбранный из ряда, состоящего из пиридина и пиразина, в другом варианте осуществления она представляет собой пиридиновое кольцо.

(C5-C7)-циклоалкильная группа, которая конденсирована с таким кольцом, как бензольное кольцо или кольцо Het1, связана посредством атома углерода цикла с неароматическим циклом, например, в 1 положении или 2 положении в случае инданильной или 1,2,3,4-тетрагидронафталенильной группы, 5 положении, 6 положении или 7 положении в случае 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептенильной группы, 5 положении, 6 положении или 7 положении в случае 6,7-дигидро-5H-[1]пиридинильной (циклопента[b]пиридинильной) или 6,7-дигидро-5H-[2]пиридинильной (циклопента[c]пиридинильной) группы, или 5 положении или 6 положении в случае 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалинильной группы. В одном из вариантов осуществления изобретения (C5-C7)-циклоалкильная группа, которая конденсирована с бензольным кольцом или кольцом Het1, связана посредством атома углерода цикла с неароматическим кольцом, которое прилегает к ароматическому кольцу, например, в 1 положении в случае инданильной или 1,2,3,4-тетрагидронафталенильной группы, 5 положении в случае 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептенильной группы, 5 положении или 7 положении в случае 6,7-дигидро-5H-[1]пиридинильной группы или 6,7-дигидро-5H-[2]пиридинильной группы, или 5 положении в случае 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалинильной группы.

В одном из вариантов осуществления изобретения циклоалкильная подгруппа в (C5-C7)-циклоалкильной группе, которая конденсирована с бензольным кольцом или кольцом Het1 и которая представляет собой R20, является незамещенной или замещенной 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 1 или 2, в другом варианте осуществления 1, идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, (C1-C4)-алкила и (C1-C4)-алкил-O-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора и (C1-C4)-алкила, в другом варианте осуществления (C1-C4)-алкильными заместителями, в другом варианте осуществления представляющими фтор заместителями, и в другом варианте осуществления заместителями (C1-C4)-алкил-O-. В одном из вариантов осуществления изобретения циклоалкильная подгруппа в (C5-C7)-циклоалкильной группе, которая конденсирована с бензольным кольцом и которая представляет собой R31, является незамещенной или замещенной 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 1 или 2, в другом варианте осуществления 1, идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, (C1-C4)-алкила, HO- и (C1-C4)-алкил-O-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора и (C1-C4)-алкила, в другом варианте осуществления (C1-C4)-алкильными заместителями, в другом варианте осуществления представляющими фтор заместителями, и в другом варианте осуществления заместителями, выбранными из ряда, состоящего из HO- и (C1-C4)-алкил-O-, в другом варианте осуществления заместителями HO- (гидрокси), в другом варианте осуществления заместителями (C1-C4)-алкил-O-. В одном из вариантов осуществления количество заместителей R24 и R35, соответственно, которые могут присутствовать в бензольном кольце и кольце Het1, конденсированным с указанной (C5-C7)-циклоалкильной группой, представляющей R20 или R31, составляет 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 1 или 2, в другом варианте осуществления 1. В одном из вариантов осуществления заместители R24 и R35, соответственно, которые могут присутствовать в бензольном кольце и кольце Het1, конденсированным с указанной (C5-C7)-циклоалкильной группой, представляющей R20 или R31, независимо друг от друга выбраны из ряда, состоящего из галогена, (C1-C4)-алкила, (C1-C4)-алкил-O-, HO- и NC-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из галогена, (C1-C4)-алкила, (C1-C4)-алкил-O- и NC-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из галогена, (C1-C4)-алкила и (C1-C4)-алкил-O-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из галогена, (C1-C4)-алкила и NC-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из галогена и (C1-C4)-алкила, где все алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими представляющими фтор заместителями, как правило, при необходимости, и в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора, хлор, метила, этила, изопропила, метокси, этокси, циано (NC-), дифторметила и трифторметила.

В одном из вариантов осуществления изобретения примерами сложноэфирных алкильных групп, из любой одной или нескольких из которых при любом присутствии в соединениях формулы I независимо от любого другого присутствия выбирают группу (C1-C4)-алкил-O-C(O)-, являются метил-O-C(O)-, этил-O-C(O)-, изопропил-O-C(O)-, втор-бутил-O-C(O)-, трет-бутил-O-C(O)- и изобутил-O-C(O)-.

Галоген представляет собой фтор (F), хлор (Cl), бром (Br) или йод (I). В одном из вариантов осуществления изобретения галоген в любом из его положений в соединениях формулы I представляет собой фтор, хлор или бром, в другом варианте осуществления фтор или хлор, в другом варианте осуществления фтор, в другом варианте осуществления хлор, где все положения галогена независимы друг от друга.

Настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы соединений формулы I, например, все энантиомеры и диастереомеры, включая цис/транс-изомеры. Подобным образом изобретение включает смеси двух или более стереоизомерных форм, например, смеси энантиомеров и/или диастереомеров, включая цис/транс-изомеры, во всех отношениях. Все центры асимметрии, содержащиеся в соединениях формулы I, независимо друг от друга могут иметь S-конфигурацию или R-конфигурацию. Изобретение относится к энантиомерам, обоим левовращающим и правовращающим антиподам, в энантиомерно чистой форме и по существу в энантиомерно чистой форме, например, с молярным отношением двух энантиомеров 98:2 или 99:1, или более, и в форме их рацемата, т.е. смеси двух энантиомеров в молярном отношении 1:1, и в форме смеси двух энантиомеров во всех отношениях. Подобным образом изобретение относится к диастереомерам в форме чистых и по существу чистых диастереомеров и в форме смесей двух или более диастереомеров во всех отношениях. Изобретение также включает все цис/транс-изомеры соединений формулы I в чистой форме и по существу в чистой форме, например, с молярным отношением цис/транс-изомеров 98:2 или 99:1, или более, и в форме смесей этих цис-изомера и транс-изомера во всех отношениях. Цис/транс-изомерия может возникать, например, в замещенных кольцах. Получение отдельных стереоизомеров, при желании, можно проводить посредством разделения смеси стандартными способами, например, посредством хроматографии или кристаллизации, или с применением при синтезе стереохимически однородных исходных соединений, или посредством стереоселективных реакций. Необязательно, перед разделением стереоизомеров можно проводить дериватизацию. Разделение смеси стереоизомеров можно проводить на стадии соединения формулы I или на стадии промежуточного соединения в ходе синтеза. Например, в случае соединения формулы I, содержащего центр асимметрии, отдельные энантиомеры можно получать, получая рацемат соединения формулы I и разделяя его на энантиомеры посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии на хиральной фазе стандартными способами, или разделяя рацемат любого промежуточного соединения в ходе его синтеза посредством такой хроматографии или посредством кристаллизации его соли с оптически активным амином или кислотой и преобразуя энантиомеры промежуточного соединения в энантиомерные формы конечного соединения формулы I, или проводя энантиоселективную реакцию в ходе синтеза. Изобретение также включает все таутомерные формы соединений формулы I.

Если соединения формулы I содержат одну или несколько кислотных или основных групп, например, основные гетероциклические группы, соответствующие физиологически или токсикологически приемлемые соли также включены в изобретение, особенно фармацевтически приемлемые соли. Таким образом, соединения формулы I могут быть депротонированными по кислотной группе, и их можно использовать, например, в качестве солей щелочных металлов или в качестве аммонийных солей. Соединения формулы I, содержащие по меньшей мере одну основную группу, также можно получать и использовать в форме их солей присоединения кислот, например, в форме фармацевтически приемлемых солей с неорганическими кислотами и органическими кислотами. Как правило, соли можно получать стандартными способами из кислых и основных соединений формулы I посредством реакции с кислотой или основанием в растворителе или разбавителе. Если соединения формулы I в молекуле одновременно содержат кислотную и основную группы, изобретение в дополнение к указанным формам солей также включает внутренние соли (бетаины, цвиттерионы). Настоящее изобретение также включает все соли соединений формулы I, которые вследствие низкой физиологической переносимости не пригодны для непосредственного использования в качестве фармацевтических средств, но подходят в качестве промежуточных соединений для химических реакций или для получения физиологически приемлемых солей, например, посредством анионного обмена или катионного обмена.

В одном из вариантов осуществления изобретения значение n представляет собой 0 (ноль), и, таким образом, в этом варианте осуществления группа (R8)(R9)C не присутствует, а группа X непосредственно связана с атомом углерода пиррольного кольца, изображенного в формуле I. В другом варианте осуществления изобретения n представляет собой 1.

В одном из вариантов осуществления изобретения значение m представляет собой 0, и, таким образом, в этом варианте осуществления группа (R4)(R5)C не присутствует, и атом углерода, несущий группы R6 и R7, непосредственно связан с атомом азота пиррольного кольца, изображенного в формуле I. В другом варианте осуществления m представляет собой 1, в другом варианте осуществления m выбран из ряда, состоящего из 0 и 1, и в другом варианте осуществления m выбран из ряда, состоящего из 1 и 2. В другом варианте осуществления m выбран из ряда, состоящего из 0 и 1, если X представляет собой серу или (R10)(R11)C, и m представляет собой 1, если X представляет собой кислород.

В одном из вариантов осуществления изобретения двухвалентная группа X выбрана из ряда, состоящего из кислорода (-O-) и серы (-S-), в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из кислорода и (R10)(R11)C (-(R10)(R11)C-), в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из серы и (R10)(R11)C, в другом варианте осуществления X представляет собой кислород, в другом варианте осуществления X представляет собой серу, и в другом варианте осуществления X представляет собой (R10)(R11)C.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения группа R1 в соединениях формулы I, как определено в настоящем документе, как правило или в любом варианте осуществления, представляет собой группу R20-NH-, а группа R2 представляет собой группу (R30)(R31)N-, и, таким образом, соединение формулы I представляет собой соединение формулы Ia. В другом варианте осуществления настоящего изобретения группа R2 в соединениях формулы I, как определено в настоящем документе, как правило или в любом варианте осуществления, представляет собой группу R20-NH-, а группа R1 представляет собой группу (R30)(R31)N-, и, таким образом, соединение формулы I представляет собой соединение формулы Ib. R3-R9, R20, R30, R31, X, m и n в соединениях формул Ia и Ib, как правило или в любом варианте осуществления, определены как в соединениях формулы I.

В одном из вариантов осуществления изобретения атом галогена, представляющий группу R3, выбран из ряда, состоящего из фтора, хлора и брома, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора и хлора, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из хлора и брома, в другом варианте осуществления он представляет собой фтор, и в другом варианте осуществления он представляет собой хлор. В одном из вариантов осуществления (C1-C4)-алкильная группа, представляющая R3, представляет собой (C1-C3)-алкильную группу, в другом варианте осуществления (C1-C2)-алкильную группу, в другом варианте осуществления она представляет собой метильную группу. В одном из вариантов осуществления R3 выбрана из ряда, состоящего из водорода и галогена, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода и (C1-C4)-алкила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода, фтора, хлора, метила, этила и изопропила, и в другом варианте осуществления R3 представляет собой водород.

В одном из вариантов осуществления изобретения (C1-C4)-алкильная группа, представляющая любую из групп R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11, представляет собой (C1-C3)-алкильную группу, в другом варианте осуществления (C1-C2)-алкильную группу, в другом варианте осуществления она представляет собой метильную группу. В одном из вариантов осуществления группы R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 независимо друг от друга выбраны из ряда, состоящего из водорода и фтора, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода и (C1-C4)-алкила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода и метила. В одном из вариантов осуществления группы R4 и R5 представляют собой водород. В другом варианте осуществления группы R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 независимо друг от друга выбраны из ряда, состоящего из водорода и метила, при условии, что по меньшей мере шесть из этих групп представляют собой водород. В другом варианте осуществления все группы R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 представляют собой водород.

В одном из вариантов осуществления изобретения R20 представляет собой (C5-C7)-циклоалкил, который конденсирован с бензольным кольцом или кольцом Het1, где (C5-C7)-циклоалкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, (C1-C4)-алкила и (C1-C4)-алкил-O-, и конденсированное бензольное кольцо и кольцо Het1 является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями R24. В другом варианте осуществления R20 представляет собой группу (R21)(R22)(R23)C-. В другом варианте осуществления R20 представляет собой группу (R21)(R22)(R23)C-, где R21 выбрана из ряда, состоящего из фенила и Het1, которые все являются незамещенными или замещенными одним, двумя или тремя идентичными или различными заместителями R24, и где R22 выбрана из ряда, состоящего из водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила и циклопропила, и где R23 представляет собой водород.

В одном из вариантов осуществления изобретения количество заместителей R24, которые присутствуют в замещенной фенильной группе или группе Het1, представляющей R21, составляет 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления оно составляет 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления оно составляет 1 или 2, в другом варианте осуществления оно составляет 1. В одном из вариантов осуществления R21 представляет собой фенил, а в другом варианте осуществления R21 представляет собой Het1, где все из фенила и Het1 являются незамещенными или замещенными одним или несколькими идентичными или различными заместителями R24. В другом варианте осуществления R21 выбрана из ряда, состоящего из фенила и Het1, которые все являются замещенными одним или несколькими идентичными или различными заместителями R24. В другом варианте осуществления R21 выбрана из ряда, состоящего из фенила и Het1, где Het1 замещен одним или несколькими идентичными или различными заместителями R24, и фенил является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями R24. В другом варианте осуществления R21 выбрана из ряда, состоящего из фенила и Het1, где фенил является незамещенным, и Het1 является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями R24. В другом варианте осуществления R21 выбрана из ряда, состоящего из фенила и Het1, которые все являются незамещенными.

В одном из вариантов осуществления изобретения R22 выбрана из ряда, состоящего из водорода, (C1-C4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила и R25-(C1-C4)-алкил-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода, (C1-C4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила и R25-(C1-C4)-алкил-, где R25 представляет собой (C3-C7)-циклоалкил, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода, (C1-C4)-алкила и (C3-C7)-циклоалкила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода, (C1-C4)-алкила и циклопропила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода и (C1-C4)-алкила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C1-C4)-алкила и (C3-C7)-циклоалкила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C1-C4)-алкила и циклопропила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила и циклопропила. В другом варианте осуществления R22 представляет собой (C1-C4)-алкил, в другом варианте осуществления (C1-C3)-алкил, в другом варианте осуществления (C1-C2)-алкил, в другом варианте осуществления метил.

В одном из вариантов осуществления изобретения R23 выбрана из ряда, состоящего из водорода и (C1-C2)-алкила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода и метила, и в другом варианте осуществления R23 представляет собой водород.

В одном из вариантов осуществления изобретения R24 выбрана из ряда, состоящего из фтора, хлора, брома, (C1-C4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, HO-, (C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-S(O)p-, F5S-, NC- и (C1-C4)-алкил-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора, хлора, брома, (C1-C4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, (C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-S-, F5S- и NC-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора, хлора, брома, (C1-C4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, (C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-S- и NC-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора, хлора, брома, (C1-C4)-алкила, (C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-S- и NC-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора, хлора, брома, (C1-C4)-алкила, (C1-C4)-алкил-O- и NC-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора, хлора, брома, (C1-C4)-алкила и (C1-C4)-алкил-O-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора, хлора, брома и (C1-C4)-алкила, и в другом варианте осуществления R24 представляет собой (C1-C4)-алкил, где все (C1-C4)-алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими представляющими фтор заместителями. В другом варианте осуществления R24 выбрана из ряда, состоящего из фтора, хлора, метила, этила, изопропила, циано, трифторметила, дифторметила, 2,2,2-трифторэтила, 2,2-дифторэтила, метокси и этокси, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора, хлора, метила, этила, циано, трифторметила, дифторметила, метокси и этокси. В одном из вариантов осуществления один из заместителей R24 на замещенной фенильной группе или группе Het1, представляющей R21, выбран из ряда, состоящего из фтора, хлора, метила, циано, трифторметила и метокси, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора, хлора, циано, трифторметила и метокси, а один или два дополнительных идентичных или различных заместителя R24, которые могут присутствовать или отсутствовать, т.е. второй и третий заместители, если присутствуют, выбраны из ряда, состоящего из фтора, хлора, метила и трифторметила. В одном из вариантов осуществления один из заместителей R24 на замещенной фенильной группе или группе Het1, представляющей R21, т.е. первый заместитель, если присутствует, и один дополнительный заместитель R24 на замещенной фенильной группе или группе Het1, представляющей R21, который может присутствовать, т.е. второй заместитель, если присутствует, как правило или в любом варианте осуществления, являются такими, как определено, и любые дополнительные заместители, т.е. третий заместитель R24 и любые дополнительные заместители R24, если присутствуют, представляют собой фтор. В одном из вариантов осуществления заместители R24 на атоме азота цикла в замещенной группе Het1, представляющей R21, выбраны из ряда, состоящего из (C1-C4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила и (C1-C4)-алкил-S(O)p-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C1-C4)-алкила и (C1-C4)-алкил-S(O)p-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C1-C4)-алкила и (C3-C7)-циклоалкила, и в другом варианте осуществления они представляют собой (C1-C4)-алкил.

В одном из вариантов осуществления изобретения R25 выбрана из ряда, состоящего из (C3-C7)-циклоалкила и (C1-C4)-алкил-O-, в другом варианте осуществления R25 представляет собой (C3-C7)-циклоалкил.

В одном из вариантов осуществления изобретения R30 выбрана из ряда, состоящего из водорода, (C1-C4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил- и HO-(C1-C4)-алкил-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода, (C1-C4)-алкила и HO-(C1-C4)-алкил-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода, (C1-C4)-алкила и (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода и (C1-C4)-алкила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода и (C1-C2)-алкила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода и метила, в другом варианте осуществления R30 представляет собой водород, и в другом варианте осуществления R30 представляет собой (C1-C2)-алкил.

В одном из вариантов осуществления R31 выбрана из ряда, состоящего из (C3-C7)-циклоалкила, (C5-C7)-циклоалкила, который конденсирован с бензольным кольцом, Het2 и (R32)(R33)(R34)C-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C5-C7)-циклоалкила, который конденсирован с бензольным кольцом, Het2 и (R32)(R33)(R34)C-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C5-C7)-циклоалкила, который конденсирован с бензольным кольцом, и (R32)(R33)(R34)C-, в другом варианте осуществления R31 представляет собой (C5-C7)-циклоалкил, который конденсирован с бензольным кольцом, и в другом варианте осуществления R31 представляет собой (R32)(R33)(R34)C-, где во всех этих вариантах осуществления (C3-C7)-циклоалкил и (C5-C7)-циклоалкил являются незамещенными или замещены одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, (C1-C4)-алкила, HO- и (C1-C4)-алкил-O-, и конденсированное бензольное кольцо является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями R35. В одном из вариантов осуществления количество заместителей на замещенной (C3-C7)-циклоалкильной группе, представляющей R31, составляет 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 1 или 2, в другом варианте осуществления 1. В одном из вариантов осуществления заместители на замещенной (C3-C7)-циклоалкильной группе, представляющей R31, выбраны из ряда, состоящего из фтора, (C1-C4)-алкила и (C1-C4)-алкил-O-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора и (C1-C4)-алкила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из HO- и(C1-C4)-алкил-O-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из ряда, состоящего из (C1-C4)-алкила и (C1-C4)-алкил-O-, и в другом варианте осуществления они представляют собой (C1-C4)-алкильные группы.

Гетероцикл, который может быть образован группами R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота, может быть 4-членным, 5-членным, 6-членным, 7-членным, 8-членным, 9-членным или 10-членным. В одном из вариантов осуществления изобретения гетероцикл, который может быть образован R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота, представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл или 6-10-членный бициклический гетероцикл, в другом варианте осуществления он представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл, в другом варианте осуществления он представляет собой 4-6-членный моноциклический гетероцикл, в другом варианте осуществления он представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероцикл, в другом варианте осуществления он представляет собой 5-членный моноциклический гетероцикл, в другом варианте осуществления он представляет собой 6-членный моноциклический гетероцикл. В бициклическом гетероцикле, который может быть образован R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота, и, подобным образом, в бициклическом гетероцикле, представляющим Het2, два кольца могут образовывать мостик или быть конденсированными или образовывать спироциклическую систему. В одном из вариантов осуществления два кольца в таком бициклическом гетероцикле образуют мостик или конденсированы. Частично ненасыщенный гетероцикл, который может быть образован R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота, и, подобным образом, частично ненасыщенная группа Het2 и Het3, содержат в циклической системе одну или несколько, например, одну, две, три или четыре, или одну, две или три двойных связи, но не являются ароматическими, т.е., они не содержат циклической системы из шести делокализованных пи-электронов в случае моноциклической циклической системы или десяти делокализованных пи-электронов в случае бициклической циклической системы, где в частично ненасыщенной бициклической циклической системе двойные связи могут присутствовать в одном или обоих кольцах, а одно из колец также может являться ароматическим. В одном из вариантов осуществления гетероцикл, который может быть образован R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота, является насыщенным. В одном из вариантов осуществления дополнительный гетероатом в цикле, который может присутствовать в гетероцикле, который может быть образован R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота, выбран из ряда, состоящего из азота и кислорода, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из кислорода и серы, и в другом варианте осуществления он представляет собой атом азота. В одном из вариантов осуществления гетероцикл, который может быть образован R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота, кроме атома азота, который несет R30 и R31 и посредством которого связан гетероцикл, не содержит дополнительного гетероатома в цикле. Примерами гетероциклических групп, из любой одной или нескольких из которых выбран гетероцикл, который может быть образован R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота, в одном из вариантов осуществления изобретения представляют собой азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, азепан-1-ил, имидазолидин-1-ил, тиазолидин-3-ил, пиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ил, 1,3-дигидроизоиндол-2-ил и 2,3-дигидроиндол-1-ил, которые все являются незамещенными или замещенными одним или несколькими идентичными или различными заместителями R36. В одном из вариантов осуществления гетероциклическая группа, которая может быть образована R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота, выбрана из ряда, состоящего из пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила и морфолин-4-ила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из пирролидин-1-ила и пиперидин-1-ила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из пирролидин-1-ила и пиперазин-1-ила, и в другом варианте осуществления он представляет собой пирролидин-1-ильную группу, которые все являются незамещенными или замещенными одним или несколькими идентичными или различными заместителями R36. В одном из вариантов осуществления количество заместителей R36 в замещенном гетероцикле, который может быть образован R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота, составляет 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления оно составляет 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления оно составляет 1 или 2, в другом варианте осуществления оно составляет 1. Заместители R36 могут находиться в любых положениях гетероцикла, который может быть образован R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота, при условии, что образующиеся группа или соединение как целое в достаточной степени стабильны и подходят в качестве фармацевтически активных соединений, как уже указано выше. Например, в пирролидин-1-ильной группе, представляющей группу (R30)(R31)N-, заместители могут присутствовать в любом одном или нескольких из положений 2, 3, 4 и 5, а в пиперидин-1-ильной группе или пиперазин-1-ильной группе, представляющей группу (R30)(R31)N- в любом одном или нескольких из положений 2, 3, 4, 5 и 6. В одном из вариантов осуществления группа (R30)(R31)N- представляет собой пирролидин-1-ильную группу, которая несет заместитель в положении кольца 2, т.е. на атоме углерода, расположенном рядом с атомом азота цикла пирролидинового кольца, где в другом варианте осуществления такой заместитель в положении 2 связан посредством атома углерода.

В одном из вариантов осуществления изобретения R30 и R31 не образуют гетероцикла вместе с несущим их атомом азота, и имеют только их конкретные значения, т.е., в этом варианте осуществления группа R30 выбрана из ряда, состоящего из водорода, (C1-C4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил-, HO-(C1-C4)-алкил- и (C1-C4)-алкил-O-(C1-C4)-алкил- или из любой из их подгрупп, например, рядов, указанных в любом варианте осуществления в настоящем документе, а группа R31 выбрана из ряда, состоящего из (C3-C7)-циклоалкила, (C5-C7)-циклоалкила, который конденсирован с бензольным кольцом, фенилом, Het2 и (R32)(R33)(R34)C-, или из любой из их подгрупп, например, рядов, указанных в любом варианте осуществления в настоящем документе, где (C3-C7)-циклоалкил и (C5-C7)-циклоалкил являются незамещенными или замещены одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, (C1-C4)-алкила, HO- и (C1-C4)-алкил-O-, и конденсированное бензольное кольцо является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями R35. В другом варианте осуществления R30 и R31 не образуют гетероцикла вместе с несущим их атомом азота, и группа R30 выбрана из ряда, состоящего из водорода и (C1-C4)-алкила, а группа R31 представляет собой группу (R32)(R33)(R34)C-. В другом варианте осуществления R30 и R31 не имеют их конкретных значений, и только вместе с несущим их атомом азота, образуют 4-10-членный моноциклический или бициклический, насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, который в дополнение к атому азота, несущему R30 и R31, содержит 0 или 1 дополнительный гетероатом в цикле, выбранный из ряда, состоящего из азота, кислорода и серы, и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями R36.

(C3-C7)-циклоалкановое кольцо, которое может быть образовано R32 и R33 вместе с несущим их атомом углерода, может быть 3-членным, 4-членным, 5-членным, 6-членным или 7-членным. В одном из вариантов осуществления изобретения оно представляет собой (C3-C6)-циклоалкановое кольцо, в другом варианте осуществления (C3-C4)-циклоалкановое кольцо, т.е. циклопропановое или циклобутановое кольцо, а в другом варианте осуществления оно представляет собой циклопропановое кольцо. Так как атом углерода, который вместе с R30 и R31 может образовывать циклоалкановое кольцо и посредством которого циклоалкановое кольцо связано, также несет группу R34, группу R34, отличную от водорода, можно рассматривать как заместитель на таком циклоалкановом кольце. В одном из вариантов осуществления количество представляющих собой фтор и (C1-C4)-алкил заместителей, которые могут присутствовать на циклоалкановом кольце, которое может быть образовано R32 и R33 вместе с несущим их атомом углерода, составляет 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления оно составляет 1 или 2, и в другом варианте осуществления такое циклоалкановое кольцо не несет представляющих собой фтор или (C1-C4)-алкил заместителей, а только группу R34.

В одном из вариантов осуществления изобретения R32 выбрана из ряда, состоящего из водорода и (C1-C2)-алкила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода и метила, и в другом варианте осуществления R32 представляет собой водород.

В одном из вариантов осуществления изобретения R33 выбрана из ряда, состоящего из водорода, (C1-C4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила и R37-(C1-C4)-алкил-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода, (C1-C4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила и R37-(C1-C4)-алкил-, где R37 представляет собой (C3-C7)-циклоалкил, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода, (C1-C4)-алкила и (C3-C7)-циклоалкила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из ряда, состоящего из водорода, (C1-C4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила и (C1-C4)-алкил-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода, (C1-C4)-алкила и циклопропила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода и (C1-C4)-алкила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C1-C4)-алкила и (C3-C7)-циклоалкила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C1-C4)-алкила и циклопропила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила и циклопропила. В другом варианте осуществления R33 представляет собой (C1-C4)-алкил, в другом варианте осуществления (C1-C3)-алкил, в другом варианте осуществления (C1-C2)-алкил, в другом варианте осуществления метил.

В одном из вариантов осуществления изобретения R32 и R33 не образуют циклоалканового кольца вместе с несущим их атомом углерода, и имеют только их конкретные значения, т.е., в этом варианте осуществления группа R32 выбрана из ряда, состоящего из водорода и (C1-C4)-алкила, или из ряда, указанного в любом варианте осуществления в настоящем документе, а группа R33 выбрана из ряда, состоящего из водорода, (C1-C4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, R37-(C1-C4)-алкил- и (C1-C4)-алкил-O-C(O)- или из ряда, указанного в любом варианте осуществления в настоящем документе. В другом варианте осуществления R32 и R33 не имеют их конкретных значений, а только вместе с несущим их атомом углерода образуют (C3-C7)-циклоалкановое кольцо, которое независимо от группы R34, является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора и (C1-C4)-алкила.

В одном из вариантов осуществления изобретения R34 выбрана из ряда, состоящего из (C1-C6)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, R38-(C3-C7)-циклоалкил-, (C1-C4)-алкил-O-C(O)-, (R39)(R40)N-C(O)-, фенила и Het2, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C1-C6)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, (C1-C4)-алкил-O-C(O)-, (R39)(R40)N-C(O)-, фенила и Het2, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C1-C6)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, (C1-C4)-алкил-O-C(O)-, фенила и Het2, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C3-C7)-циклоалкила, (C1-C4)-алкил-O-C(O)-, (R39)(R40)N-C(O)-, фенила и Het2, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C3-C7)-циклоалкила, (C1-C4)-алкил-O-C(O)-, фенила и Het2, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C1-C4)-алкил-O-C(O)-, фенила и Het2, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фенила и Het2, в другом варианте осуществления R34 представляет собой (C1-C4)-алкил-O-C(O)-, в другом варианте осуществления R34 представляет собой фенил, и в другом варианте осуществления R34 представляет собой Het2, где во всех этих вариантах осуществления (C1-C6)-алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями R41, и фенил является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями R35. В одном из вариантов осуществления R34 выбрана из ряда, состоящего из (C1-C4)-алкил-O-C(O)-, циклопропила, фенила и Het2, где представляющие собой фенил и Het2 группы являются незамещенными или замещены одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, хлора, циано, (C1-C4)-алкила и (C1-C4)-алкил-O-. В одном из вариантов осуществления количество заместителей R41, которые находятся на замещенной (C1-C6)-алкильной группе, представляющей R34, составляет 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления оно составляет 1 или 2, в другом варианте осуществления оно составляет 1. В одном из вариантов осуществления количество заместителей R35, которые находятся на замещенной фенильной группе, представляющей R34, составляет 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления оно составляет 1 или 2, в другом варианте осуществления оно составляет 1.

В одном из вариантов осуществления изобретения R30 представляет собой водород, а R31 представляет собой группу (R32)(R33)(R34)C-, т.е., группа (R30)(R31)N- в соединениях формулы I представляет собой группу (R32)(R33)(R34)C-NH-, где R32 представляет собой водород, R33 выбрана из ряда, состоящего из водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила и циклопропила, а R34 выбрана из ряда, состоящего из (C1-C4)-алкил-O-C(O)-, циклопропила, фенила и Het2, где представляющие собой фенил и Het2 группы являются незамещенными или замещены одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, хлора, циано, (C1-C4)-алкил- и (C1-C4)-алкил-O-.

В одном из вариантов осуществления изобретения R35 выбрана из ряда, состоящего из галогена, (C1-C4)-алкила, HO-(C1-C4)-алкил-, NC-, HO-, (C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-S(O)p-, (C1-C4)-алкил-S(O)2-NH-, R42-O-C(O)-, (R43)(R44)N-C(O)- и (R45)(R46)N-S(O)2-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из галогена, (C1-C4)-алкила, HO-(C1-C4)-алкил-, NC-, HO-, (C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-S(O)p- и (C1-C4)-алкил-S(O)2-NH-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из галогена, (C1-C4)-алкила, NC-, (C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-S(O)p- и (C1-C4)-алкил-S(O)2-NH-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из галогена, (C1-C4)-алкила, NC- и (C1-C4)-алкил-O-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора, хлора, циано, (C1-C4)-алкила и (C1-C4)-алкил-O-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора, хлора, (C1-C4)-алкила и (C1-C4)-алкил-O-, где все алкильные группы, как правило, при необходимости могут быть замещены одним или несколькими представляющими фтор заместителями. В другом варианте осуществления R35 выбрана из ряда, состоящего из фтора, хлора, циано, метила, трифторметила и метокси, а в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора, хлора, метила, трифторметила и метокси.

В одном из вариантов осуществления изобретения количество заместителей R48, которые находятся в замещенной (C1-C6)-алкильной группе, представляющей R36, составляет 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления оно составляет 1 или 2, в другом варианте осуществления оно составляет 1. В одном из вариантов осуществления (C1-C6)-алкильная группа, представляющая R36, которая является незамещенной или замещенной одним или несколькими идентичными или различными заместителями R48, представляет собой (C1-C4)-алкильную группу, в другом варианте осуществления (C1-C2)-алкильные группы, которые все являются незамещенными или замещенными одним или несколькими идентичными или различными заместителями R48. В одном из вариантов осуществления общее количество (C3-C7)-циклоалкильных, фенильных, Het3, (C3-C7)-циклоалкил-O-, (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил-O- и фенил-O- группы, представляющих заместитель R36 на гетероцикле, образованном R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота, составляет 1 или 2, а в другом варианте осуществления оно составляет 1. В одном из вариантов осуществления R36 выбрана из ряда, состоящего из фтора, (C1-C4)-алкила, (C2-C3)-алкенила, (C2-C3)-алкинила, (C3-C6)-циклоалкила, фенила, Het3, HO-, (C1-C4)-алкил-O-, (C3-C6)-циклоалкил-O-, (C3-C6)-циклоалкил-(C1-C2)-алкил-O-, фенил-O-, (C1-C4)-алкил-S(O)p-, NC- и R47-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора, (C1-C4)-алкила, этенила, этинила, (C3-C6)-циклоалкила, фенила, Het3, (C1-C4)-алкил-O-, (C3-C6)-циклоалкил-O-, (C3-C6)-циклоалкил-(C1-C2)-алкил-O-, фенил-O-, (C1-C4)-алкил-S(O)p-, NC- и R47-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора, (C1-C4)-алкила, этенила, этинила, (C3-C6)-циклоалкила, фенила, Het3, (C1-C4)-алкил-O-, (C3-C6)-циклоалкил-O-, (C3-C6)-циклоалкил-(C1-C2)-алкил-O-, фенил-O-, NC- и R47-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора, (C1-C4)-алкила, этенила, этинила, (C3-C6)-циклоалкила, фенила, Het3, (C1-C4)-алкил-O-, NC- и R47-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора, (C1-C4)-алкила, этенила, этинила, (C3-C6)-циклоалкила, фенила, Het3, NC- и R47-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора, (C1-C4)-алкила, (C3-C6)-циклоалкила, фенила, Het3, (C1-C4)-алкил-O-, NC- и R47-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора, (C1-C4)-алкила, (C3-C6)-циклоалкила, фенила, Het3, NC- и R47-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора, (C1-C4)-алкила, (C3-C6)-циклоалкила и R47-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора, (C1-C4)-алкила и R47-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора и R47-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C1-C4)-алкила и R47-O-C(O)-, в другом варианте осуществления R36 представляет собой (C1-C4)-алкил, где во всех этих вариантах осуществления (C1-C4)-алкильная группа, представляющая R36, является незамещенной или замещенной одним или несколькими идентичными или различными заместителями R48 и, независимо от этого, (C1-C4)-алкильная группа, представляющая R36, может быть замещена одним или несколькими представляющими фтор заместителями, а в другом варианте осуществления R36 представляет собой незамещенный (C1-C4)-алкил. В другом варианте осуществления R36 выбрана из ряда, состоящего из метила, этила, изопропила, циклопропила, трифторметила, (C1-C4)-алкил-O-C(O)-метил- и (C1-C4)-алкил-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из метила, этила, изопропила, циклопропила и трифторметила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из метила и трифторметила, в другом варианте осуществления R36 представляет собой метил, в другом варианте осуществления R36 выбрана из ряда, состоящего из (C1-C4)-O-C(O)-метила- и (C1-C4)-алкил-O-C(O)-, и в другом варианте осуществления R36 представляет собой (C1-C4)-алкил-O-C(O)-. В одном из вариантов осуществления заместитель R36 на дополнительном атоме азота цикла в замещенном гетероцикле, образованном R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота, выбран из ряда, состоящего из (C1-C6)-алкила, (C2-C4)-алкенила, (C2-C4)-алкинила, (C3-C7)-циклоалкила, фенила, Het3, (C1-C4)-алкил-S(O)p- и R47-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C1-C6)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, фенила, Het3, (C1-C4)-алкил-S(O)p- и R47-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C1-C6)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, фенила, Het3 и R47-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C1-C6)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, фенила и Het3, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C1-C6)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила и R47-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C1-C6)-алкила и (C3-C7)-циклоалкила, и в другом варианте осуществления он представляет собой (C1-C6)-алкил, где (C1-C6)-алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями R48, и Het3 связан посредством атома углерода цикла.

Примерами групп, которые могут представлять R36, и из любой из которых в одном из вариантов осуществления изобретения выбрана R36, являются фтор, циано, метил, этил, изопропил, трет-бутил, трифторметил, этинил, циклопропил, фенил, метокси, этокси, фенокси, 4-фторфенокси-, циклопропилметил-O-, 2-метилпропил-O-, метил-O-C(O)-, этил-O-C(O)-, изопропил-O-C(O)-, метоксиметил-, трифторметоксиметил-, метил-O-C(O)-метил-, этил-O-C(O)-метил-, изопропил-O-C(O)-метил-, метил-C(O)-O-метил-, этил-C(O)-O-метил-, метил-C(O)-NH-метил-, циклопропилметил-, гидроксиметил-, циклопропилгидроксиметил-, фенилгидроксиметил-, 1-гидроксиэтил-, 1-метоксиэтил-, 1-гидрокси-1-метилэтил-, 1-пиразол-1-илэтил- и группу Het3, которая выбрана из ряда, состоящего из пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиримидин-5-ила, пиразин-2-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-4-ила, изоксазол-5-ила, пиразол-3-ила и пиразол-4-ила, где эти группы Het3 являются незамещенными или замещены одним или двумя заместителями, которые независимо друг от друга выбраны из ряда, состоящего из метила, трифторметила и метокси.

Примерами незамещенных и замещенных групп, которые могут представлять группу (R30)(R31)N-, в которой R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота образуют гетероцикл, и из любой одной или нескольких из которых в одном из вариантов осуществления изобретения выбран гетероцикл, образованный R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота, являются пирролидин-1-ил, 2-метилпирролидин-1-ил, 2-этилпирролидин-1-ил, 2-изопропилпирролидин-1-ил, 2-трет-бутилпирролидин-1-ил, 2,2-диметилпирролидин-1-ил, 2-фторпирролидин-1-ил, 2-трифторметилпирролидин-1-ил, 2-цианопирролидин-1-ил, 2-этинилпирролидин-1-ил, 2-метоксипирролидин-1-ил, 2-этоксипирролидин-1-ил, 2-трифторметоксипирролидин-1-ил, 2-циклопропилпирролидин-1-ил, 2-фенилпирролидин-1-ил, 2-метоксиметилпирролидин-1-ил, 2-трифторметоксиметилпирролидин-1-ил, 2,5-бис-метоксиметилпирролидин-1-ил, 2-гидроксиметилпирролидин-1-ил, 2-(1-гидроксиэтил)пирролидин-1-ил, 2-(2-гидроксиэтил)пирролидин-1-ил, 2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пирролидин-1-ил, 2-(1-метоксиэтил)пирролидин-1-ил, 2-(1-гидрокси-1-фенилметил)пирролидин-1-ил, 2-(циклопропилгидроксиметил)пирролидин-1-ил, 2-циклопропилметоксипирролидин-1-ил, 2-метоксикарбонилпирролидин-1-ил, 2-этоксикарбонилпирролидин-1-ил, 2-изопропоксикарбонилпирролидин-1-ил, 2-метоксикарбонилметилпирролидин-1-ил, 2-этоксикарбонилметилпирролидин-1-ил, 2-изопропоксикарбонилметилпирролидин-1-ил, 2-(ацетиламинометил)пирролидин-1-ил-, 2-(3-метилизоксазол-5-ил)пирролидин-1-ил, 2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирролидин-1-ил, 2-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил, 2-пиридин-2-илпирролидин-1-ил, 2-пиридин-3-илпирролидин-1-ил, 2-(6-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил, 2-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил, 2-пиразин-2-илпирролидин-1-ил, 2-пиримидин-2-илпирролидин-1-ил, 2-(пиразол-1-илметил)пирролидин-1-ил, 2-(1-пиразол-1-илэтил)пирролидин-1-ил, 2-(морфолин-4-илметил)пирролидин-1-ил, 3-фторпирролидин-1-ил, 3-цианопирролидин-1-ил, 3-метоксипирролидин-1-ил, 3-фенилпирролидин-1-ил, 3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил и 3-циклопропилметоксипирролидин-1-ил.

В одном из вариантов осуществления изобретения R37 выбрана из ряда, состоящего из (C3-C7)-циклоалкила и (C1-C4)-алкил-O-, в другом варианте осуществления R37 представляет собой (C3-C7)-циклоалкил.

В одном из вариантов осуществления изобретения R38 выбрана из ряда, состоящего из фенила и HO-, в другом варианте осуществления R38 представляет собой HO-.

В одном из вариантов осуществления изобретения R39, R40, R49, R50 и R51 независимо друг от друга выбраны из ряда, состоящего из водорода и (C1-C2)-алкила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода и метила, и в другом варианте осуществления они представляют собой водород.

В одном из вариантов осуществления изобретения R41 выбрана из ряда, состоящего из (C3-C7)-циклоалкила, фенила, Het1, HO- и (C1-C4)-алкил-O-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C3-C7)-циклоалкила, фенила и Het1, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фенила и Het1, и в другом варианте осуществления R41 представляет собой (C3-C7)-циклоалкил.

В одном из вариантов осуществления изобретения R42 и R47 независимо друг от друга выбраны из ряда, состоящего из водорода и (C1-C3)-алкила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода и (C1-C3)-алкила, в другом варианте осуществления они представляют собой водород, в другом варианте осуществления они представляют собой (C1-C4)-алкила, и в другом варианте осуществления они представляют собой (C1-C3)-алкил.

В одном из вариантов осуществления изобретения R43, R44, R45 и R46 независимо друг от друга выбраны из ряда, состоящего из водорода и (C1-C4)-алкила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода и (C1-C2)-алкила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода и метила, и в другом варианте осуществления они представляют собой водород.

В одном из вариантов осуществления изобретения R48 выбрана из ряда, состоящего из (C3-C7)-циклоалкила, фенила, Het3, HO-, (C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-C(O)-O-, (C1-C4)-алкил-C(O)-(R49)N-, (R50)(R51)N-C(O)- и (C1-C4)-алкил-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C3-C7)-циклоалкила, HO-, (C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-C(O)-O-, (C1-C4)-алкил-C(O)-(R49)N-, (R50)(R51)N-C(O)- и (C1-C4)-алкил-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C3-C7)-циклоалкила, (C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-C(O)-O-, (C1-C4)-алкил-C(O)-(R49)N-, (R50)(R51)N-C(O)- и (C1-C4)-алкил-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C3-C7)-циклоалкила, (C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-C(O)-O-, (R50)(R51)N-C(O)- и (C1-C4)-алкил-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C3-C7)-циклоалкила, (C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-C(O)-O- и (C1-C4)-алкил-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-C(O)-O- и (C1-C4)-алкил-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C1-C4)-алкил-O- и (C1-C4)-алкил-C(O)-O-, в другом варианте осуществления R48 представляет собой (C3-C7)-циклоалкил, и в другом варианте осуществления R48 представляет собой (C1-C4)-алкил-O-C(O)-.

В одном из вариантов осуществления изобретения группа Het1 представляет собой 5- или 6-членный моноциклический, ароматический гетероцикл, который связан атомом углерода цикла, и который содержит один гетероатом в цикле, выбранный из ряда, состоящего из азота, кислорода и серы, или один атом азота в цикле и один дополнительный гетероатом в цикле, который выбран из ряда, состоящего из азота, кислорода и серы, а в другом варианте осуществления Het1 представляет собой 6-членный моноциклический, ароматический гетероцикл, который содержит один или два атома азота в цикле, где во всех этих вариантах осуществления Het1 является незамещенным или замещенным, как указано. Примерами гетероциклических групп, из любой одной или нескольких из которых в одном из вариантов осуществления изобретения выбрана Het1, представляют собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пирролил, фуранил и тиофен-3-ил, включая более конкретные группы пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиразин-2-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, тиофен-2-ил и тиофен-3-ил, которые все являются незамещенными или замещенными, как указано. В одном из вариантов осуществления Het1 выбрана из ряда, состоящего из пиридинила, пиримидинила, тиазолила и тиофенила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из пиридинила и пиримидинила, в другом варианте осуществления Het1 представляет собой пиридинил, и в другом варианте осуществления Het1 представляет собой пиримидинил, где эти варианты осуществления включают более конкретные группы пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиримидин-5-ила, тиазол-2-ила, тиазол-4-ила, тиазол-5-ила, тиофен-2-ила и тиофен-3-ила, которые все являются незамещенными или замещенными, как указано. Если не указано иначе, в одном из вариантов осуществления количество заместителей, которые присутствуют на замещенной группе Het1, составляет 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 1 или 2, в другом варианте осуществления 1. Если не указано иначе, так как в случае группа Het1, представляющая R21, которая может быть замещена R24, в одном из вариантов осуществления заместители в замещенной группе Het1 выбраны из ряда, состоящего из галогена, (C1-C4)-алкила, NC-, HO-, (C1-C4)-алкил-O- и (C1-C4)-алкил-S(O)p-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из галогена, (C1-C4)-алкила, NC-, HO- и (C1-C4)-алкил-O-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из галогена, (C1-C4)-алкила, NC- и (C1-C4)-алкил-O-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из галогена, (C1-C4)-алкила и (C1-C4)-алкил-O-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из галогена и (C1-C4)-алкила, где все алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими представляющими фтор заместителями. В случае, когда заместители на замещенной группе Het1 выбраны из ряда, состоящего из галогена, (C1-C4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, NC-, HO-, (C1-C4)-алкил-O- и (C1-C4)-алкил-S(O)p-, в одном из вариантов осуществления заместители на атоме азота цикла в замещенной группе Het1 выбраны из ряда, состоящего из (C1-C4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила и (C1-C4)-алкил-S(O)p-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C1-C4)-алкила и (C3-C7)-циклоалкила, и в другом варианте осуществления они представляют собой (C1-C4)-алкил.

Примеры незамещенных и замещенных гетероциклических групп, из любой одной или нескольких из которых в одном из вариантов осуществления изобретения выбрана Het1, представляют собой тиазол-2-ил, 5-трифторметилтиазол-2-ил, 4,5-диметилтиазол-2-ил, тиофен-2-ил, 5-хлортиофен-2-ил, 5-бромтиофен-2-ил, 5-трифторметилтиофен-2-ил, 5-цианотиофен-2-ил, оксазол-2-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-5-ил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, пиридин-2-ил, 6-метилпиридин-3-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 6-трифторметилпиридин-3-ил, 5-трифторметилпиридин-3-ил, 6-хлорпиридин-3-ил, 6-бромпиридин-3-ил, 6-метилсульфанилпиридин-3-ил, 5-фторпиридин-3-ил, 5-фторпиридин-2-ил, 5-хлорпиридин-3-ил, 2-трифторметилпиридин-3-ил, 6-гидроксипиридин-2-ил, 2-метоксипиридин-3-ил, 6-цианопиридин-3-ил, 5,6-дихлорпиридин-3-ил, 5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил, 4-хлор-6-трифторметилпиридин-3-ил, 5-фтор-6-трифторметилпиридин-2-ил, 4,6-бис-трифторметилпиридин-3-ил, 2-метил-6-трифторметилпиридин-3-ил, 2-хлор-6-трифторметилпиридин-3-ил, 6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил, 5-метокси-6-трифторметилпиридин-3-ил, 5-хлор-6-цианопиридин-3-ил, 3-метоксипиридин-2-ил, 6-метоксипиридин-2-ил, 6-цианопиридин-2-ил, 6-трифторметилпиридин-2-ил, 5-фторпиридин-2-ил, 5-трифторметилпиридин-2-ил, 3-метоксипиридин-2-ил, 3-хлорпиридин-2-ил, 3-хлорпиридин-4-ил, 3-фтор-2-трифторметилпиридин-4-ил, 3,5-дихлорпиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, 5-трифторметилпиримидин-2-ил, 2-трифторметилпиримидин-5-ил, 2-метоксипиримидин-5-ил, пиразин-2-ил, 5-метоксипиразин-2-ил и пиридазин-3-ил.

Группа Het2 может быть 4-членной, 5-членной, 6-членной, 7-членной, 8-членной, 9-членной или 10-членной. В одном из вариантов осуществления изобретения Het2 представляет собой 5-9-членный моноциклический или бициклический гетероцикл, в другом варианте осуществления он представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл или 6-10-членный бициклический гетероцикл, в другом варианте осуществления он представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл, в другом варианте осуществления он представляет собой 4-6-членный моноциклический гетероцикл, в другом варианте осуществления он представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероцикл, в другом варианте осуществления он представляет собой 5-членный моноциклический гетероцикл, в другом варианте осуществления он представляет собой 6-членный моноциклический гетероцикл, в другом варианте осуществления он представляет собой 9-10-членный бициклический гетероцикл. В одном из вариантов осуществления Het2 содержит 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 1 или 2, в другом варианте осуществления 1 гетероатом в цикле. В одном из вариантов осуществления гетероатомы цикла в Het2 выбраны из ряда, состоящего из азота и кислорода, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из азота и серы, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из кислорода и серы, и в другом варианте осуществления они представляют собой атомы азота. В одном из вариантов осуществления Het2 содержит 1, 2, 3 или 4 атома азота в цикле, или 1 атом кислорода в цикле, или 1 атом серы в цикле, или 1 или 2 атома азота в цикле и 1 атом кислорода в цикле, или 1 атом серы в цикле. Примеры гетероциклических групп, из любой одной или нескольких из которых в одном из вариантов осуществления выбрана Het2, представляют собой пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиразин-2-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, [1,2,4]триазол-3-ил, [1,2,4]триазол-5-ил, [1,2,4]оксадиазол-3-ил, [1,2,4]оксадиазол-5-ил, [1,2,4]тиадиазол-3-ил, [1,2,4]тиадиазол-5-ил, тетразол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, оксетан-2-ил, оксетан-3-ил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил, тетрагидропиран-4-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперазин-2-ил, тиазолидин-2-ил, тиазолидин-4-ил, тиазолидин-5-ил, морфолин-2-ил, морфолин-3-ил, тиоморфолин-2-ил, тиоморфолин-3-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил, индол-7-ил, хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7-ил, хинолин-8-ил, изохинолин-1-ил, изохинолин-3-ил, изохинолин-4-ил, изохинолин-5-ил, изохинолин-6-ил, изохинолин-7-ил, изохинолин-8-ил, хиноксалин-2-ил, хиноксалин-5-ил, хиноксалин-6-ил и конденсированные циклопентапиридинильные, пиразинильные и пиримидинильные группы и конденсированные циклогексапиридинильные, пиразинильные и пиримидинильные группы, которые все являются незамещенными или замещенными одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из галогена, (C1-C4)-алкила, NC-, HO- и (C1-C4)-алкил-O-. В одном из вариантов осуществления заместители на замещенной группе Het2 выбраны из ряда, состоящего из галогена, (C1-C4)-алкила, HO- и (C1-C4)-алкил-O-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из галогена, (C1-C4)-алкила, NC- и (C1-C4)-алкил-O-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из галогена, (C1-C4)-алкила и (C1-C4)-алкил-O-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из галогена и (C1-C4)-алкила, где все алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими представляющими фтор заместителями. В одном из вариантов осуществления заместители на атоме азота цикла в замещенной группе Het2 представляют собой (C1-C4)-алкил. В одном из вариантов осуществления количество заместителей, которые присутствуют на замещенной группе Het2, составляет 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления оно составляет 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления оно составляет 1 или 2, в другом варианте осуществления оно составляет 1.

В одном из вариантов осуществления группа Het2, представляющая R31, представляет собой 4-6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, который содержит один гетероатом в цикле, который представляет собой атом кислорода или представляет собой (C5-C6)-циклоалкил, который конденсирован с пиридиновым, пиразиновым или пиримидиновым кольцом, который связан атомом углерода цикла, где (C5-C6)-циклоалкил является незамещенным или замещенным одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, (C1-C4)-алкила и (C1-C4)-алкил-O-, и все конденсированные пиридиновые, пиразиновые и пиримидиновые кольца являются незамещенными или замещены одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из галогена, (C1-C4)-алкила, NC-, HO- и (C1-C4)-алкил-O-. Примеры гетероциклических групп, из любой одной или нескольких из которых в другом варианте осуществления выбрана группа Het2, представляющая группу R31, представляют собой пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиразин-2-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, [1,2,4]триазол-3-ил, [1,2,4]триазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, оксетан-2-ил, оксетан-3-ил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил, тетрагидропиран-4-ил, конденсированные циклопентапиридинильную, пиримидинильную и пиразинильную группы, и конденсированные циклогексапиридинильную, пиримидинильную и пиразинильную группы, включая 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалинил и 5,6,7,8-тетрагидрохиназолинил, которые все являются незамещенными или замещенными, как указано. В другом варианте осуществления группа Het2, представляющая группу R31, выбрана из ряда, состоящего из изоксазол-4-ила, 3,5-диметилизоксазол-4-ила, тиазол-2-ила, 4,5-диметилтиазол-2-ила, пиридин-2-ила, 5-фторпиридин-2-ила, пиридин-3-ила и 5-фторпиридин-3-ила.

В одном из вариантов осуществления группа Het2, представляющая R34, представляет собой 5-6-членный моноциклический насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий в качестве гетероатомов в цикле 1, 2, 3 или 4 атома азота, или 1 атом кислорода или атом серы, или 1 или 2 атома азота и 1 атом кислорода, или атом серы, который связан атомом углерода цикла и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из галогена, (C1-C4)-алкила, NC-, HO- и (C1-C4)-алкил-O-. Примеры гетероциклических групп, из любой одной или нескольких из которых в другом варианте осуществления выбрана группа Het2, представляющая группу R34, представляют собой тиазол-2-ил, 5-трифторметилтиазол-2-ил, 4,5-диметилтиазол-2-ил, тиофен-2-ил, 5-хлортиофен-2-ил, 5-бромтиофен-2-ил, 5-трифторметилтиофен-2-ил, 5-цианотиофен-2-ил, оксазол-2-ил, оксазол-5-ил, бензоксазол-2-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-5-ил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, 2H-[1,2,4]триазол-3-ил, 1-метил-1H-тетразол-5-ил, 1-этил-1H-тетразол-5-ил, 2-метил-2H-тетразол-5-ил, 2-этил-2H-тетразол-5-ил, пиридин-2-ил, 6-метилпиридин-3-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 6-трифторметилпиридин-3-ил, 5-трифторметилпиридин-3-ил, 6-хлорпиридин-3-ил, 6-бромпиридин-3-ил, 6-метилсульфанилпиридин-3-ил, 5-фторпиридин-3-ил, 5-фторпиридин-2-ил, 5-хлорпиридин-3-ил, 2-трифторметилпиридин-3-ил, 2-метоксипиридин-3-ил, 6-цианопиридин-3-ил, 5,6-дихлорпиридин-3-ил, 5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил, 4-хлор-6-трифторметилпиридин-3-ил, 5-фтор-6-трифторметилпиридин-2-ил, 4,6-бис-трифторметилпиридин-3-ил, 2-метил-6-трифторметилпиридин-3-ил, 2-хлор-6-трифторметилпиридин-3-ил, 6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил, 5-метокси-6-трифторметилпиридин-3-ил, 5-хлор-6-цианопиридин-3-ил, 3-метоксипиридин-2-ил, 6-метоксипиридин-2-ил, 6-цианопиридин-2-ил, 6-трифторметилпиридин-2-ил, 5-фторпиридин-2-ил, 5-трифторметилпиридин-2-ил, 3-метоксипиридин-2-ил, 3-хлорпиридин-2-ил, 3-хлорпиридин-4-ил, 3-фтор-2-трифторметилпиридин-4-ил, 3,5-дихлорпиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, 5-трифторметилпиримидин-2-ил, 2-трифторметилпиримидин-5-ил, 2-метоксипиримидин-5-ил, пиразин-2-ил, 5-метоксипиразин-2-ил, пиридазин-3-ил, 6-гидроксипиридин-2-ил (6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил) и 1H-индол-6-ил.

Группа Het3 может быть 4-членной, 5-членной, 6-членной или 7-членной.

В одном из вариантов осуществления изобретения Het3 представляет собой 5-7-членный гетероцикл, в другом варианте осуществления в другом варианте осуществления он представляет собой 4-6-членный гетероцикл, в другом варианте осуществления 5-6-членный гетероцикл, в другом варианте осуществления 5-членный гетероцикл, в другом варианте осуществления 6-членный гетероцикл. В одном из вариантов осуществления Het3 представляет собой насыщенный или ароматический гетероцикл, в другом варианте осуществления он представляет собой насыщенный гетероцикл, в другом варианте осуществления он представляет собой ароматический гетероцикл. В одном из вариантов осуществления Het3 содержит 1 или 2 идентичных или различных гетероатома в цикле, в другом варианте осуществления 1 гетероатом в цикле. В одном из вариантов осуществления гетероатомы цикла в Het3 выбраны из ряда, состоящего из азота и кислорода, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из азота и серы, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из кислорода и серы, и в другом варианте осуществления они представляют собой атомы азота. В одном из вариантов осуществления Het3 содержит 1, 2 или 3 атома азота в цикле, или 1 атом серы в цикле, или 1 атом кислорода в цикле, или 1 атом азота в цикле и 1 атом серы в цикле или 1 атом кислорода в цикле. Het3 может быть связана посредством любого подходящего атома углерода цикла или атома азота цикла. В одном из вариантов осуществления Het3 связан посредством атома углерода цикла, в другом варианте осуществления Het3 связан посредством атома азота цикла. Примеры гетероциклических групп, из любой одной или нескольких из которых в одном из вариантов осуществления изобретения выбрана Het3, представляют собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пирролил, фуранил, тиофенил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил, которые все являются незамещенными или замещенными, как указано. Примеры более конкретных гетероциклических групп, из любой одной или нескольких из которых в другом варианте осуществления выбрана Het3, представляют собой пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиразин-2-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил, тетрагидропиран-4-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперазин-2-ил, морфолин-2-ил, морфолин-3-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-2-ил, тиоморфолин-3-ил и тиоморфолин-4-ил и частично ненасыщенные и насыщенные формы пиридин-1-ила, пиримидин-1-ила, пиразин-1-ила, изоксазол-2-ила, оксазол-3-ила, изотиазол-2-ила и тиазол-3-ила, включая пиперидин-1-ил и пиперазин-1-ил, которые все являются незамещенными или замещенными, как указано. В одном из вариантов осуществления количество заместителей на замещенной группе Het3 составляет 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления оно составляет 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления оно составляет 1 или 2, в другом варианте осуществления оно составляет 1. В одном из вариантов осуществления заместители на группе Het3 выбраны из ряда, состоящего из галогена, (C1-C4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, NC-, HO- и (C1-C4)-алкил-O, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из галогена, (C1-C4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, NC-, (C1-C4)-алкил-O- и (C1-C4)-алкил-S(O)p-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из галогена, (C1-C4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, NC- и (C1-C4)-алкил-O-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из галогена, (C1-C4)-алкила, NC- и (C1-C4)-алкил-O-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из галогена, (C1-C4)-алкила и (C1-C4)-алкил-O-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из галогена и (C1-C4)-алкила, где все алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими представляющими фтор заместителями. В одном из вариантов осуществления заместители на атоме азота цикла в замещенной группе Het3 выбраны из ряда, состоящего из (C1-C4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила и (C1-C4)-алкил-S(O)p-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C1-C4)-алкила и (C3-C7)-циклоалкила, и в другом варианте осуществления они представляют собой (C1-C4)-алкил.

Фенильные группы в соединениях формулы I, в отношении которых не указано других заместителей, такие как фенильные группы, представляющие группу R21, которые являются незамещенными или замещены одним или несколькими идентичными или различными заместителями R24, или фенильные группы, представляющие группу R34, которые являются незамещенными или замещены одним или несколькими идентичными или различными заместителями R35, являются незамещенными или замещены одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из галогена, (C1-C4)-алкила, NC-, HO- и (C1-C4)-алкил-O-, в одном из вариантов осуществления из ряда, состоящего из галогена, (C1-C4)-алкила, NC- и (C1-C4)-алкил-O-, в другом варианте осуществления (C1-C4)-алкила и (C1-C4)-алкил-O-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из галогена и (C1-C4)-алкила, где все алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими представляющими фтор заместителями, и где все фенильные группы независимы друг от друга.

Примерами групп, из любой одной или нескольких из которых в одном из вариантов осуществления изобретения независимо друг от друга выбраны фенильные группы, присутствующие в соединениях формулы, включая фенильную группу, представляющую R21, и фенильную группу, представляющую R34, представляют собой фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2-хлор-4-цианофенил, 2-хлор-5-цианофенил, 3-хлор-4-цианофенил, 3-хлор-5-цианофенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-хлор-5-фторфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2-хлор-4-трифторметилфенил, 2-хлор-5-трифторметилфенил, 2-хлор-6-трифторметилфенил, 3-хлор-4-трифторметилфенил, 3-хлор-5-трифторметилфенил, 4-хлор-3-трифторметилфенил, 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 3-циано-4-фторфенил, 4-циано-2-фторфенил, 3-циано-4-трифторметилфенил, 4-циано-2,6-дифторфенил, 4-циано-3,5-дифторфенил, 2-фтор-4-трифторметилфенил, 3-фтор-4-трифторметилфенил, 4-фтор-3-трифторметилфенил, 2,6-дифтор-4-трифторметилфенил, 2-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 4-дифторметилфенил, 1,1-дифторэтилфенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2,4-бис-трифторметилфенил, 3,5-бис-трифторметилфенил, индан-4-ил, индан-5-ил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 2-дифторметоксифенил, 2-трифторметоксифенил, 4-дифторметоксифенил, 4-трифторметоксифенил, 2,3-метилендиоксифенил (бензо[1,3]диоксол-4-ил), 3,4-метилендиоксифенил (бензо[1,3]диоксол-5-ил), 2,3-(дифторметилендиокси)фенил (2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-4-ил), 3,4-(дифторметилендиокси)фенил (2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил), 1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил, 2-пентафторсульфанилфенил, 3-пентафторсульфанилфенил, 4-пентафторсульфанилфенил, 2-метилсульфанилфенил, 3-метилсульфанилфенил, 4-метилсульфанилфенил, 2-этилсульфанилфенил, 3-этилсульфанилфенил, 4-этилсульфанилфенил, 2-трифторметилсульфанилфенил, 3-трифторметилсульфанилфенил, 4-трифторметилсульфанилфенил, 2-метансульфонилфенил, 3-метансульфонилфенил, 4-метансульфонилфенил, 2-этансульфонилфенил, 3-этансульфонилфенил, 4-этансульфонилфенил, 3-метансульфониламинофенил, 3-сульфамоилфенил, 3-диметилсульфамоилфенил, 3-карбоксифенил, 4-карбоксифенил, 3-метоксикарбонилфенил, 4-метоксикарбонилфенил, 3-этоксикарбонилфенил и 4-этоксикарбонилфенил.

В одном из вариантов осуществления изобретения группа R20-NH- представляет собой группу (R21)(R22)(R23)C-NH-, где R23 представляет собой водород и где образующаяся группа (R21)(R22)CH-NH- обладает стереоизомерной структурой, изображенной в приведенной ниже формуле, в которой линия, пересекаемая пунктирной линией, означает связь, посредством которой группа (R21)(R22)CH-NH- связана с группой C(O), изображенной в формуле I.

В другом варианте осуществления изобретения группа R20-NH- представляет собой группу (R21)(R22)(R23)C-NH-, где R23 представляет собой водород, и где образующаяся группа (R21)(R22)CH-NH- обладает стереоизомерной структурой, изображенной в приведенной ниже формуле, в которой линия, пересекаемая пунктирной линией, означает связь, посредством которой группа (R21)(R22)CH-NH- связана с группой C(O), изображенной в формуле I.

В одном из вариантов осуществления изобретения группы R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота образуют насыщенный гетероцикл, который несет заместитель R36 на атоме углерода цикла, расположенным рядом с атомом азота цикла, посредством которого связан гетероцикл, и один или два дополнительных заместителя R36 в любом из положений кольца, где дополнительные заместители могут присутствовать или отсутствовать, где образующиеся группы в отношении атома углерода цикла, расположенного рядом с указанным атомом азота цикла, обладают стереоизомерной структурой, изображенной в приведенных ниже формулах, в которых линия, пересекаемая пунктирной линией, означает связь, посредством которой гетероциклическая группа, представляющая группу (R30)(R31)N-, связана с группой C(O), изображенной в формуле I.

В другом варианте осуществления группы R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота образуют пирролидиновое кольцо, которое несет заместитель R36 на атоме углерода цикла в положении 2, и один дополнительный заместитель R36 в любом другом положении кольца, где дополнительный заместитель может присутствовать или отсутствовать, где образующиеся группы в отношении атома углерода цикла в положении 2 обладают стереоизомерной структурой, изображенной в приведенных ниже формулах, в которых линия, пересекаемая пунктирной линией, означает связь, посредством которой пирролидинильная группа, представляющая группу (R30)(R31)N-, связана с группой C(O), изображенной в формуле I.

Объектом изобретения являются все соединения формулы I, где любой один или несколько структурных элементов, таких как группы, остатки, заместители и количества, определены так, как в любом из указанных вариантов осуществления или в определениях элементов, или имеют одно или несколько конкретных значений, которые указаны в настоящем документе в качестве примеров элементов, где все комбинации одного или нескольких определений соединений или элементов и/или указанных вариантов осуществления и/или конкретных значений элементов являются объектом настоящего изобретения. Также в отношении всех таких соединений формулы I объектом настоящего изобретения являются все их стереоизомерные формы и смеси стереоизомерных форм в любом отношении, и их фармацевтически приемлемые соли. Примеры таких комбинаций одного или нескольких определений соединений или элементов и/или конкретных вариантов осуществления и/или конкретных значений элементов уже приведены выше.

Другим примером таких соединений по изобретению, которые в отношении любых структурных элементов определены как в одном или нескольких указанных вариантах осуществления изобретения или определениях таких элементов или имеют значения, указанные в качестве примеров элементов, являются соединения формулы I в любых из их стереоизомерных форм и смесей стереоизомерных форм в любом отношении, и их фармацевтически приемлемые соли, где значение n представляет собой 1, а значение m выбрано из ряда, состоящего из 0 и 1. Другим примером таких соединений являются соединения формулы I в любых из их стереоизомерных форм и смесей стереоизомерных форм в любом отношении и их фармацевтически приемлемые соли, где значение n представляет собой 1, а значение m представляет собой 1. Другим примером таких соединений являются соединения формулы I в любых из их стереоизомерных форм и смесей стереоизомерных форм в любом отношении и их фармацевтически приемлемые соли, где

n представляет собой 1;

m выбран из ряда, состоящего из 0 и 1, если X представляет собой серу или (R10)(R11)C, и m представляет собой 1, если X представляет собой кислород;

R3 выбрана из ряда, состоящего из водорода, фтора, хлора, брома и (C1-C4)-алкила;

R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 независимо друг от друга выбраны из ряда, состоящего из водорода и (C1-C4)-алкила, при условии, что по меньшей мере шесть из этих групп представляют собой водород.

Другим примером таких соединений являются соединения формулы I в любых из их стереоизомерных форм и смесей стереоизомерных форм в любом отношении и их фармацевтически приемлемые соли, где

n представляет собой 1;

m представляет собой 1;

X выбран из ряда, состоящего из кислорода, серы и (R10)(R11)C;

одна из групп R1 и R2 представляет собой группу R20-NH-, а другая из групп R1 и R2 представляет собой группу (R30)(R31)N-;

R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 представляют собой водород;

R20 представляет собой (R21)(R22)(R23)C-;

R21 выбрана из ряда, состоящего из фенила и Het1, которые все являются незамещенными или замещенными одним, двумя или тремя идентичными или различными заместителями R24;

R22 выбрана из ряда, состоящего из водорода, (C1-C4)-алкила и циклопропила;

R23 представляет собой водород;

R24 выбрана из ряда, состоящего из фтора, хлора, брома, (C1-C4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкил-, HO-, (C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-S(O)p-, F5S-, NC- и (C1-C4)-алкил-O-C(O)-;

R30 выбрана из ряда, состоящего из водорода, (C1-C4)-алкила, циклопропил-(C1-C2)-алкил-, HO-(C1-C2)-алкил- и (C1-C2)-алкил-O-(C1-C2)-алкил-;

R31 выбрана из ряда, состоящего из (C3-C6)-циклоалкила, (C5-C6)-циклоалкила, который конденсирован с бензольным кольцом, фенила, Het2 и (R32)(R33)(R34)C-, где (C3-C6)-циклоалкил и (C5-C6)-циклоалкил являются незамещенными или замещены одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, (C1-C4)-алкила, HO- и (C1-C4)-алкил-O-, и конденсированное бензольное кольцо является незамещенным или замещенным одним или двумя идентичными или различными заместителями R35;

или группы R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота образуют 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, который в дополнение к атому азота, несущему R30 и R31, содержит 0 или 1 дополнительный гетероатом в цикле, выбранный из ряда, состоящего из азота, кислорода и серы, и который является незамещенным или замещенным одним или двумя идентичными или различными заместителями R36;

R32 выбрана из ряда, состоящего из водорода и (C1-C4)-алкила;

R33 выбрана из ряда, состоящего из водорода, (C1-C4)-алкила, циклопропила и R37-(C1-C2)-алкил-;

R34 выбрана из ряда, состоящего из водорода, (C1-C6)-алкила, (C3-C6)-циклоалкила, R38-(C3-C6)-циклоалкил-, (C1-C4)-алкил-O-C(O)-, (R39)(R40)N-C(O)-, фенила и Het2, где (C1-C6)-алкил является незамещенным или замещенным одним или двумя идентичными или различными заместителями R41, и фенил является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями R35;

R35 выбрана из ряда, состоящего из фтора, хлора, брома, (C1-C4)-алкила, HO-(C1-C4)-алкил-, (C1-C4)-алкил-O-(C1-C4)-алкил-, (C1-C4)-алкил-O-C(O)-(C1-C4)-алкил-, NC-, HO-, (C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-S(O)p-, (C1-C4)-алкил-S(O)2-NH-, R42-O-C(O)-, (R43)(R44)N-C(O)- и (R45)(R46)N-S(O)2-;

R36 выбрана из ряда, состоящего из фтора, (C1-C4)-алкила, этенила, этинила, (C3-C6)-циклоалкила, фенила, Het3, (C1-C4)-алкил-O-, (C3-C6)-циклоалкил-O-, (C3-C6)-циклоалкил-(C1-C2)-алкил-O-, фенил-O-, (C1-C2)-алкил-S(O)p-, NC- и R47-O-C(O)-, где (C1-C4)-алкил является незамещенным или замещенным одним или двумя идентичными или различными заместителями R48;

R37 выбрана из ряда, состоящего из циклопропила и (C1-C2)-алкил-O-;

R38 выбрана из ряда, состоящего из фенила, HO- и (C1-C2)-алкил-O-;

R39, R40, R42, R47, R49, R50 и R51 независимо друг от друга выбраны из ряда, состоящего из водорода и (C1-C4)-алкила;

R41 выбрана из ряда, состоящего из (C3-C6)-циклоалкила, фенила, Het1, HO-, (C1-C4)-алкил-O- и (C1-C4)-алкил-S-;

R43, R44, R45 и R46 независимо друг от друга выбраны из ряда, состоящего из водорода, (C1-C4)-алкила, HO-(C1-C4)-алкил- и (C1-C4)-алкил-O-(C1-C4)-алкил-;

R48 выбрана из ряда, состоящего из (C3-C6)-циклоалкила, фенила, Het3, HO-, (C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-C(O)-O-, (C1-C4)-алкил-S(O)p-, (C1-C4)-алкил-C(O)-(R49)N-, (R50)(R51)N-C(O)- и (C1-C4)-алкил-O-C(O)-;

p выбран из ряда, состоящего из 0 и 2, где все значения p не зависят друг от друга;

Het1 представляет собой 5- или 6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, содержащий один гетероатом в цикле, выбранный из ряда, состоящего из азота, кислорода и серы, или один атом азота в цикле и один дополнительный гетероатом в цикле, выбранный из ряда, состоящего из азота, кислорода и серы, который связан атомом углерода цикла и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из галогена, (C1-C4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, NC-, HO-, (C1-C4)-алкил-O- и (C1-C4)-алкил-S(O)p-, если не указано иначе;

Het2 представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий в качестве гетероатомов в цикле 1, 2, 3 или 4 атома азота, или 1 атом кислорода или атом серы, или 1 или 2 атома азота и 1 атом кислорода или атом серы, который связан атомом углерода цикла и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из галогена, (C1-C4)-алкила, NC-, HO- и (C1-C4)-алкил-O-;

Het3 представляет собой 5- или 6-членный моноциклический насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий в качестве гетероатомов в цикле 1, 2 или 3 атома азота, или 1 атом серы или атом кислорода, или один атом азота и один атом кислорода или атом серы, который является незамещенным или замещенным одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из галогена, (C1-C4)-алкила и (C1-C4)-алкил-O-;

где все фенильные группы являются незамещенными или замещены одним, двумя или тремя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, хлора, (C1-C4)-алкила и (C1-C2)-алкил-O-, если не указано иначе;

где все циклоалкильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут присутствовать на циклоалкильной группе, могут быть замещенными одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора и (C1-C4)-алкила, если не указано иначе;

где все алкильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут присутствовать на алкильной группе, могут быть замещены одним или несколькими представляющими фтор заместителями.

Другим примером таких соединений являются соединения формулы I в любых из их стереоизомерных форм и смесей стереоизомерных форм в любом отношении и их фармацевтически приемлемые соли, где

n представляет собой 1;

m представляет собой 1;

X выбран из ряда, состоящего из кислорода, серы и (R10)(R11)C;

одна из групп R1 и R2 представляет собой группу R20-NH-, а другая из групп R1 и R2 представляет собой группу (R30)(R31)N-;

R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 представляют собой водород;

R20 представляет собой (R21)(R22)(R23)C-;

R21 выбрана из ряда, состоящего из фенила и Het1, которые все являются незамещенными или замещенными одним, двумя или тремя идентичными или различными заместителями R24;

R22 выбрана из ряда, состоящего из водорода, (C1-C4)-алкила и циклопропила;

R23 представляет собой водород;

R24 выбрана из ряда, состоящего из фтора, хлора, брома, (C1-C4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкил-, (C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-S-, F5S- и NC-;

R30 выбрана из ряда, состоящего из водорода и (C1-C4)-алкила;

R31 выбрана из ряда, состоящего из (C3-C6)-циклоалкила, (C5-C6)-циклоалкила, который конденсирован с бензольным кольцом, Het2 и (R32)(R33)(R34)C-, где Het2, которая связана атомом углерода цикла, представляет собой 4-6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, который содержит один гетероатом в цикле, который представляет собой атом кислорода, или представляет собой (C5-C6)-циклоалкил, который конденсирован с пиридиновым, пиразиновым или пиримидиновым кольцом, и где (C3-C6)-циклоалкил и все (C5-C6)-циклоалкилы являются незамещенными или замещены одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, (C1-C4)-алкила и (C1-C4)-алкил-O-, и где все конденсированные бензольное, пиридиновое, пиразиновое и пиримидиновое кольца являются незамещенными или замещены одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из галогена, (C1-C4)-алкила, NC-, HO- и (C1-C4)-алкил-O-;

или группы R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота образуют 5-6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, который в дополнение к атому азота, несущему R30 и R31, содержит 0 или 1 дополнительный гетероатом в цикле, выбранный из ряда, состоящего из азота, кислорода и серы, и который является незамещенным или замещенным одним или двумя идентичными или различными заместителями R36;

R32 выбрана из ряда, состоящего из водорода и (C1-C4)-алкила;

R33 выбрана из ряда, состоящего из водорода, (C1-C4)-алкила и циклопропила;

R34 выбрана из ряда, состоящего из (C1-C6)-алкила, (C3-C6)-циклоалкила, (C1-C4)-алкил-O-C(O)-, (R39)(R40)N-C(O)-, фенила и Het2, где (C1-C6)-алкил является незамещенным или замещенным одним или двумя идентичными или различными заместителями R41, и где фенил является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями R35, и где Het2, которая связана атомом углерода цикла, представляет собой 5-6-членный моноциклический, насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий в качестве гетероатомов в цикле 1, 2, 3 или 4 атома азота, или 1 атом кислорода или атом серы, или 1 или 2 атома азота и 1 атом кислорода или атом серы, и является незамещенной или замещенной одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из галогена, (C1-C4)-алкила, NC-, HO- и (C1-C4)-алкил-O-;

R35 выбрана из ряда, состоящего из фтора, хлора, брома, (C1-C4)-алкила, HO-(C1-C4)-алкил-, (C1-C4)-алкил-O-(C1-C4)-алкил-, (C1-C4)-алкил-O-C(O)-(C1-C4)-алкил-, NC-, HO-, (C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-S(O)p-, (C1-C4)-алкил-S(O)2-NH-, R42-O-C(O)-, (R43)(R44)N-C(O)- и (R45)(R46)N-S(O)2-;

R36 выбрана из ряда, состоящего из фтора, (C1-C4)-алкила, этенила, этинила, (C3-C6)-циклоалкила, фенила, Het3, (C1-C4)-алкил-O-, (C3-C6)-циклоалкил-O-, (C3-C6)-циклоалкил-(C1-C2)-алкил-O-, фенил-O-, (C1-C2)-алкил-S(O)p-, NC- и R47-O-C(O)-, где (C1-C4)-алкил является незамещенным или замещенным одним или двумя идентичными или различными заместителями R48;

R39, R40, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R49, R50 и R51 независимо друг от друга выбраны из ряда, состоящего из водорода и (C1-C4)-алкила;

R41 выбрана из ряда, состоящего из (C3-C6)-циклоалкила, фенила и Het1;

R48 выбрана из ряда, состоящего из (C3-C6)-циклоалкила, фенила, Het3, HO-, (C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-C(O)-O-, (C1-C4)-алкил-S(O)p-, (C1-C4)-алкил-C(O)-(R49)N-, (R50)(R51)N-C(O)- и (C1-C4)-алкил-O-C(O)-;

p выбран из ряда, состоящего из 0 и 2, где все значения p не зависят друг от друга;

Het1 представляет собой 5- или 6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, содержащий один гетероатом в цикле, выбранный из ряда, состоящего из азота, кислорода и серы, или один атом азота в цикле и один дополнительный гетероатом в цикле, выбранный из ряда, состоящего из азота, кислорода и серы, который связан атомом углерода цикла и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из галогена, (C1-C4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, NC-, HO-, (C1-C4)-алкил-O- и (C1-C4)-алкил-S(O)p-, если не указано иначе;

Het3 представляет собой 5- или 6-членный моноциклический насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий в качестве гетероатомов в цикле 1, 2 или 3 атома азота, или 1 атом серы или атом кислорода, или 1 атом азота и 1 атом кислорода или атом серы, который является незамещенным или замещенным одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, хлора, NC-, (C1-C2)-алкила и (C1-C2)-алкил-O-;

где все фенильные группы являются незамещенными или замещены одним, двумя или тремя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, хлора, (C1-C2)-алкила и (C1-C2)-алкил-O-, если не указано иначе;

где все циклоалкильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут присутствовать на циклоалкильной группе, могут быть замещенными одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора и (C1-C4)-алкила, если не указано иначе;

где все алкильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут присутствовать на алкильной группе, могут быть замещены одним или несколькими представляющими фтор заместителями.

Другим примером таких соединений являются соединения формулы I в любых из их стереоизомерных форм и смесей стереоизомерных форм в любом отношении и их фармацевтически приемлемые соли, где

n представляет собой 1;

m представляет собой 1;

X выбран из ряда, состоящего из кислорода и (R10)(R11)C;

одна из групп R1 и R2 представляет собой группу R20-NH-, а другая из групп R1 и R2 представляет собой группу (R30)(R31)N-;

R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 представляют собой водород;

R20 представляет собой (R21)(R22)(R23)C-;

R21 выбрана из ряда, состоящего из фенила и Het1, где Het1 выбран из ряда, состоящего из пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, пиразолила, имидазолила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила, пирролила, фуранила и тиофенила, которые все связаны посредством атома углерода цикла, и где фенил и Het1 все являются незамещенными или замещенными одним, двумя или тремя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, хлора, циано, (C1-C4)-алкила и (C1-C4)-алкил-O-, где алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими представляющими фтор заместителями;

R22 представляет собой водород, (C1-C4)-алкил или циклопропил;

R23 представляет собой водород;

R30 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил;

R31 представляет собой (R32)(R33)(R34)C-;

или группы R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота образуют пирролидиновое кольцо, которое является незамещенным или замещенным одним или двумя идентичными или различными заместителями R36, где один из заместителей R36 выбран из ряда, состоящего из фтора, циано, (C1-C4)-алкила, циклопропила, (C1-C4)-алкил-O-, фенила, Het3 и (C1-C4)-алкил-O-C(O)-, а второй из заместителей R36, если присутствует, выбран из ряда, состоящего из фтора и (C1-C4)-алкила, и где (C1-C4)-алкильные группы, представляющие R36, независимо друг от друга являются незамещенными или замещены одним или двумя идентичными или различными заместителями R48, и где алкильные группы независимо друг от друга могут быть замещены одним или несколькими представляющими фтор заместителями, и где фенил является незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, хлора, (C1-C2)-алкила, (C1-C2)-алкил-O- и трифторметила, и где Het3 выбрана из ряда, состоящего из пиридинила, пиримидинила, пиразинила, оксазолила, изоксазолила, тиофенила и тиазолила, которые все являются незамещенными или замещенными одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, хлора, циано, (C1-C2)-алкила, (C1-C2)-алкил-O- и трифторметила;

R32 представляет собой водород;

R33 выбрана из ряда, состоящего из водорода, (C1-C4)-алкила и циклопропила;

R34 выбрана из ряда, состоящего из (C1-C4)-алкил-O-C(O)-, циклопропила, фенила и Het2, где Het2 выбрана из ряда, состоящего из пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, пиразолила, имидазолила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила, пирролила, фуранила и тиофенила, которые все связаны посредством атома углерода цикла, и где представляющие собой фенил и группы Het2 являются незамещенными или замещены одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, хлора, циано, (C1-C4)-алкил- и (C1-C4)-алкил-O-, где алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими представляющими фтор заместителями;

R48 выбрана из ряда, состоящего из циклопропила, (C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-C(O)-O- и (C1-C4)-алкил-O-C(O)-.

Другим примером таких соединений являются соединения формулы I в любых из их стереоизомерных форм и смесей стереоизомерных форм в любом отношении и их фармацевтически приемлемые соли, где

n представляет собой 1;

m представляет собой 1;

X представляет собой кислород;

одна из групп R1 и R2 представляет собой группу R20-NH-, а другая из групп R1 и R2 представляет собой группу (R30)(R31)N-;

R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 представляют собой водород;

R20 представляет собой (R21)(R22)(R23)C-;

R21 выбрана из ряда, состоящего из фенила и Het1, где Het1 выбрана из ряда, состоящего из пиридинила, пиримидинила, тиазолила и тиофенила, которые все связаны посредством атома углерода цикла, и где Het1 является незамещенной или замещенной одним или двумя идентичными или различными заместителями, где один из заместителей выбран из ряда, состоящего из фтора, хлора, циано, метила, трифторметила и метокси, а второй заместитель выбран из ряда, состоящего из фтора, хлора, метила и трифторметила, и где фенил является незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя идентичными или различными заместителями, где один из заместителей выбран из ряда, состоящего из фтора, хлора, циано, метила, трифторметила и метокси, а второй и третий заместители выбраны из ряда, состоящего из фтора, хлора, метила и трифторметила;

R22 выбрана из ряда, состоящего из метила, этила, н-пропила, изопропила и циклопропила;

R23 представляет собой водород;

группы R30 и R31, вместе с несущим их атомом азота образуют пирролидиновое кольцо, которое является незамещенным или замещенным в положении кольца 2 одним из заместителей R36, выбранным из, состоящего из метила, этила, изопропила, циклопропила, (C1-C4)-алкил-O-C(O)-, (C1-C4)-алкил-O-C(O)-CH2- и трифторметила; или

или R30 представляет собой водород; и

R31 представляет собой (R32)(R33)(R34)C-; и

R34 выбрана из ряда, состоящего из фенила и Het2, где Het2 выбрана из ряда, состоящего из пиридинила, пиримидинила, пиразинила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила и тиофенила, которые связаны посредством атома углерода цикла, и где фенил и Het2 являются незамещенными или замещены одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, хлора, циано, метила, трифторметила и метокси; или

R30 выбрана из ряда, состоящего из водорода, метила и этила; и

R31 представляет собой (R32)(R33)(R34)C-; и

R34 представляет собой (C1-C4)-алкил-O-C(O)-.

R32 представляет собой водород;

R33 выбрана из ряда, состоящего из водорода, метила, этила, н-пропила и изопропила.

Другим примером таких соединений являются соединения формулы I в любых из их стереоизомерных форм и смесей стереоизомерных форм в любом отношении и их фармацевтически приемлемые соли, где

n представляет собой 1;

m представляет собой 1;

X представляет собой кислород;

одна из групп R1 и R2 представляет собой группу R20-NH-, а другая из групп R1 и R2 представляет собой группу (R30)(R31)N-;

R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 представляют собой водород;

R20 представляет собой (R21)(R22)(R23)C-;

R21 выбрана из ряда, состоящего из фенила и Het1, где Het1 выбрана из ряда, состоящего из пиридинила, пиримидинила, тиазолила и тиофенила, которые все связаны посредством атома углерода цикла, и где Het1 замещена одним или двумя идентичными или различными заместителями, где один из заместителей выбран из ряда, состоящего из фтора, хлора, циано, трифторметила и метокси, а второй заместитель выбран из ряда, состоящего из фтора, хлора, метила и трифторметила, и где фенил является незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя идентичными или различными заместителями, где один из заместителей выбран из ряда, состоящего из фтора, хлора, циано, трифторметила и метокси, а второй заместитель выбран из ряда, состоящего из фтора, хлора, метила и трифторметила, и третий заместитель представляет собой фтор;

R22 выбрана из ряда, состоящего из метила, этила, н-пропила и изопропила;

R23 представляет собой водород;

группы R30 и R31, вместе с несущим их атомом азота образуют пирролидиновое кольцо, которое является незамещенным или замещенным в положении кольца 2 одним из заместителей R36, выбранным из, состоящего из метила, этила, изопропила, циклопропила и трифторметила.

Другим примером таких соединений являются соединения формулы I в любых из их стереоизомерных форм и смесей стереоизомерных форм в любом отношении и их фармацевтически приемлемые соли, где

n представляет собой 1;

m представляет собой 1;

X представляет собой кислород;

одна из групп R1 и R2 представляет собой группу R20-NH-, а другая из групп R1 и R2 представляет собой группу (R30)(R31)N-;

R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 представляют собой водород;

R20 представляет собой (R21)(R22)(R23)C-;

R21 выбрана из ряда, состоящего из фенила и Het1, где Het1 выбрана из ряда, состоящего из пиридинила, пиримидинила, тиазолила и тиофенила, которые связаны посредством атома углерода цикла, и где Het1 замещена одним или двумя идентичными или различными заместителями, где один из заместителей выбран из ряда, состоящего из фтора, хлора, циано, трифторметила и метокси, а второй заместитель выбран из ряда, состоящего из фтора, хлора, метила и трифторметила, и где фенил является незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя идентичными или различными заместителями, где один из заместителей выбран из ряда, состоящего из фтора, хлора, циано, трифторметила и метокси, а второй заместитель выбран из ряда, состоящего из фтора, хлора, метила и трифторметила, и третий заместитель представляет собой фтор;

R22 выбрана из ряда, состоящего из метила, этила, н-пропила и изопропила;

R23 представляет собой водород;

R30 представляет собой водород;

R31 представляет собой (R32)(R33)(R34)C-;

R32 представляет собой водород;

R33 выбрана из ряда, состоящего из водорода, метила, этила, н-пропила и изопропила;

R34 выбрана из ряда, состоящего из фенила и Het2, где Het2 выбрана из ряда, состоящего из пиридинила, пиримидинила, пиразинила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила и тиофенила, которые связаны посредством атома углерода цикла, и где фенил и Het2 являются незамещенными или замещены одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, хлора, циано, метила, трифторметила и метокси.

Другим примером таких соединений являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, где R2 представляет собой группу (R30)(R31)N-, R1 представляет собой группу R20-NH-, R20 представляет собой группу (R21)(R22)(R23)C-NH-, R23 представляет собой водород, и образующаяся группа (R21)(R22)CH-NH- обладает стереоизомерной структурой, изображенной в формуле Ic.

R3-R9, R21, R22, R30, R31, X, m и n в соединениях формулы Ic, как правило или в любом варианте осуществления, определены, как в соединениях формулы I. Кроме стереоизомерной структуры по атому углерода, несущему группы R21 и R22, соединения формулы Ic могут находиться в любых из их стереоизомерных форм и в качестве смесей стереоизомерных форм в любом отношении.

Другим примером таких соединений являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, где R2 представляет собой группу (R30)(R31)N-, R1 представляет собой группу R20-NH-, R20 представляет собой группу (R21)(R22)(R23)C-NH-, R23 представляет собой водород, и образующаяся группа (R21)(R22)CH-NH- обладает стереоизомерной структурой, изображенной в формуле Id.

R3-R9, R21, R22, R30, R31, X, m и n в соединениях формулы Id, как правило или в любом варианте осуществления, определены, как в соединениях формулы I. Кроме стереоизомерной структуры по атому углерода, несущему группы R21 и R22, соединения формулы Id могут находиться в любых из их стереоизомерных форм и в качестве смесей стереоизомерных форм в любом отношении.

Другим примером таких соединений являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, где R1 представляет собой группу (R30)(R31)N-, R2 представляет собой группу R20-NH-, R20 представляет собой группу (R21)(R22)(R23)C-NH-, R23 представляет собой водород, и образующаяся группа (R21)(R22)CH-NH- обладает стереоизомерной структурой, изображенной в формуле Ie.

R3-R9, R21, R22, R30, R31, X, m и n в соединениях формулы Ie, как правило или в любом варианте осуществления, определены, как в соединениях формулы I. Кроме стереоизомерной структуры по атому углерода, несущему группы R21 и R22, соединения формулы Ie могут находиться в любых из их стереоизомерных форм и в качестве смесей стереоизомерных форм в любом отношении.

Другим примером таких соединений являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, где R1 представляет собой группу (R30)(R31)N-, R2 представляет собой группу R20-NH-, R20 представляет собой группу (R21)(R22)(R23)C-NH-, R23 представляет собой водород, и образующаяся группа (R21)(R22)CH-NH- обладает стереоизомерной структурой, изображенной в формуле If.

R3-R9, R21, R22, R30, R31, X, m и n в соединениях формулы If, как правило или в любом варианте осуществления, определены, как в соединениях формулы I. Кроме стереоизомерной структуры по атому углерода, несущему группы R21 и R22, соединения формулы If могут находиться в любых из их стереоизомерных форм и в качестве смесей стереоизомерных форм в любом отношении.

Другим примером таких соединений являются соединения формулы Ig и их фармацевтически приемлемые соли, т.е. соединения формулы I, где R2 представляет собой группу (R30)(R31)N-, R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота образуют пирролидиновое кольцо, которое несет заместитель R36 в положении кольца 2, R1 представляет собой группу R20-NH-, R20 представляет собой группу (R21)(R22)(R23)C-NH-, R23 представляет собой водород, и замещенное пирролидиновое кольцо и группа (R21)(R22)CH-NH- обладают стереоизомерной структурой, изображенной в формуле Ig,

,

где

R21 выбрана из ряда, состоящего из фенила и Het1, где Het1 выбрана из ряда, состоящего из пиридинила, пиримидинила, тиазолила и тиофенила, которые связаны посредством атома углерода цикла, и Het1 замещена одним или двумя идентичными или различными заместителями, где один из заместителей выбран из ряда, состоящего из фтора, хлора, циано, трифторметила и метокси, а второй заместитель выбран из ряда, состоящего из фтора, хлора, метила и трифторметила, и фенил является незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя идентичными или различными заместителями, где один из заместителей выбран из ряда, состоящего из фтора, хлора, циано, трифторметила и метокси, а второй заместитель выбран из ряда, состоящего из фтора, хлора, метила и трифторметила, а третий заместитель представляет собой фтор;

R22 выбрана из ряда, состоящего из метила, этила, н-пропила и изопропила;

R36 выбрана из ряда, состоящего из метила, этила, изопропила, циклопропила и трифторметила.

Также объектом изобретения является соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли, которые выбраны из любых из конкретных соединений формулы I, которые описаны в настоящем документе, или представляют собой любое из указанных соединений формулы I, которые описаны в настоящем документе, где соединение формулы I представляет собой объект изобретения в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом отношении, независимо от конфигурации в конкретном соединении, описываемом в настоящем документе, и если конкретная конфигурация находится на одном или нескольких атомах углерода в конкретном соединении, которое описано в настоящем документе, один из вариантов осуществления изобретения относится к этому соединению с конкретной описанной конфигурацией или конфигурациями. Например, объектом изобретения является соединение формулы I, которое выбрано из ряда, состоящего из:

((R)-1-фенилпропил)амида 6-(пирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,

[(R)-1-(2-хлорфенил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,

((R)-1-фенилпропил)амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,

[(R)-1-(2,4-дифторфенил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,

[(R)-1-(6-цианопиридин-3-ил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,

[(R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,

[(R)-1-(4-циано-2,6-дифторфенил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,

[(R)-1-(4-цианофенил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,

[(R)-1-(4-трифторметилфенил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,

[(R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амида 6-((S)-2-этилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,

[(R)-1-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,

[(R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)бутил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,

[(R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амида 6-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,

[(R)-1-(3-хлор-4-цианофенил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,

[(R)-1-(5-трифторметилтиазол-2-ил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,

[(R)-1-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,

[(R)-1-(2-хлор-6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,

[(R)-1-(5-трифторметилтиофен-2-ил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,

[(R)-1-(3-хлор-4-трифторметилфенил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,

[(R)-1-(5-фтор-6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,

[(R)-1-(3,4-дихлорфенил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,

[(R)-1-(2,6-дифтор-4-трифторметилфенил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,

[(R)-1-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,

[(R)-1-(3-хлор-4-фторфенил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,

[(R)-1-(3-хлор-4-метоксифенил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,

[(R)-1-(5-хлор-6-цианопиридин-3-ил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,

[(R)-1-(2-фтор-4-трифторметилфенил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,

((R)-1-фенилпропил)амида 6-((S)-2-этилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,

[(R)-1-(6-цианопиридин-3-ил)пропил]амида 3-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоновой кислоты,

[(R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амида 3-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоновой кислоты,

[(R)-2-метил-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,

[(R)-1-(4-хлорфенил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,

[(R)-1-(4-фтор-3-трифторметилфенил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,

[(R)-1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,

[(R)-1-(2-хлор-5-фторфенил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,

[(R)-1-(2,6-дифторфенил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,

[(R)-1-(2,4-дифторфенил)пропил]амида 6-(пирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты и

[(R)-1-(2-хлор-4-фторфенил)пропил]амида 6-(пирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты;

или соединение формулы I, которое выбрано из ряда, состоящего из

бис-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,

бис-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,

8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 6-{[(R)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,

6-[(пиразин-2-илметил)амида] 8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,

8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 6-{[(S)-1-(2-метоксипиримидин-5-ил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,

8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 6-{[(R)-1-(6-цианопиридин-3-ил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,

8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 6-{[(R)-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,

6-[(1-пиразин-2-илэтил)амида] 8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,

8-[(1-пиримидин-2-илэтил)амида] 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)-2-метилпропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,

8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 6-[(1-изоксазол-3-илэтил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,

6-[((S)-1-пиразин-2-илпропил)амида] 8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,

6-[((S)-1-пиразин-2-илэтил)амида] 8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,

8-[((R)-1-пиразин-2-илэтил)амида] 6-{[(R)-1-(2,4-дифторфенил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,

6-[(1-пиримидин-2-илэтил)амида] 8-{[(R)-1-(2-хлор-4-фторфенил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,

6-[(1-пиримидин-2-илэтил)амида] 8-{[(R)-1-(2-хлорфенил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,

8-[((S)-1-пиримидин-2-илэтил)амида] 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)-2-метилпропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,

8-[((S)-1-пиримидин-2-илэтил)амида] 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,

8-[((S)-1-пиразин-2-илэтил)амида] 6-{[(R)-1-(2,4-дифторфенил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,

8-[((R)-1-пиримидин-2-илэтил)амида] 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,

8-[((R)-1-пиримидин-2-илпропил)амида] 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,

6-{[(R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амида} 8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,

8-{[(R)-1-(5-трифторметилпиримидин-2-ил)пропил]амида} 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,

8-{[(R)-1-(4-трифторметилфенил)пропил]амида} 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,

8-{[(R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амида} 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,

8-{[(R)-1-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пропил]амида} 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,

6-{[(R)-1-(4-трифторметилфенил)пропил]амида} 8-[((R)-1-пиримидин-2-илпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,

8-{[(R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амида} 6-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,

8-[((S)-1-пиримидин-2-илпропил)амида] 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,

8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 6-дициклопропилметиламида 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,

1-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3-[((S)-1-фенилпропил)амида] 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1,3-дикарбоновой кислоты,

8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 6-{[(R)-1-(6-метоксипиридин-2-ил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,

8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,

1-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3-[((S)-1-циклопропилэтил)амида] 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1,3-дикарбоновой кислоты,

6-[((R)-1-фенилпропил)амида] 8-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]тиазин-6,8-дикарбоновой кислоты,

8-{[(R)-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропил]амида} 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,

8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 6-(S)-индан-1-иламида 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,

1-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3-[((R)-циклопропилфенилметил)амида] 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1,3-дикарбоновой кислоты,

8-[((R)-1-фенилэтил)амида] 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,

бис-[((R)-1-фенилпропил)амида] 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1,3-дикарбоновой кислоты,

1-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3-{[(S)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1,3-дикарбоновой кислоты,

8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 6-{[(S)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,

1-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3-[((R)-1-циклопропилэтил)амида] 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1,3-дикарбоновой кислоты,

1-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3-[(4-фторбензил)метиламида] 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1,3-дикарбоновой кислоты,

6-циклопропилметиламида 8-{[(R)-1-(2-хлорфенил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты и

1-[(тиазол-2-илметил)амида] 3-[((R)-1-фенилпропил)амида] 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1,3-дикарбоновой кислоты;

или соединение формулы I, которое выбрано из ряда, состоящего из

сложного этилового эфира {[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]амино}уксусной кислоты,

сложного изопропилового эфира (R)-1-[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты,

сложного этилового эфира ((R)-1-{6-[(R)-1-(4-фторфенил)этилкарбамоил]-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбонил}пирролидин-2-ил)уксусной кислоты,

сложного этилового эфира (R)-1-[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты,

сложного изопропилового эфира (S)-2-{[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]амино}пропионовой кислоты,

сложного изопропилового эфира {метил-[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]амино}уксусной кислоты,

сложного этилового эфира {метил-[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]амино}уксусной кислоты,

сложного этилового эфира (S)-2-{метил-[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]амино}пропионовой кислоты,

сложного изопропилового эфира (S)-2-{метил-[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]амино}пропионовой кислоты,

сложного этилового эфира {(R)-1-[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]пирролидин-2-ил}уксусной кислоты,

сложного изопропилового эфира {(R)-1-[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]пирролидин-2-ил}уксусной кислоты и

сложного метилового эфира (R)-1-{6-[(R)-1-(4-фторфенил)-2-метилпропилкарбамоил]-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбонил}пирролидин-2-карбоновой кислоты;

или которое представляет собой любое из этих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, где соединение формулы I представляет собой объект изобретения в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом отношении, за исключением случаев, когда конкретная конфигурация или стереоизомерная форма указана в отношении любого из атомов углерода или структурного элемента в соответствующем соединении.

Другим объектом настоящего изобретение являются способы получения соединений формулы I, которые описаны ниже и которыми получают соединения формулы I и промежуточные соединения, образующиеся в ходе их синтеза. Например, один такой способ начинают с получения сложных конденсированных эфиров пирролкарбоновых кислот формулы V из гетероциклических аминокислот формулы II способом синтеза, сходным со способом, как описано в Pizzorno M.T. et al., J. Org. Chem. 1977, 42, 909-910. Как представлено на схеме 1, в этом способе сначала формилируют соединение формулы II с получением соединения формулы III, например, добавляя к раствору аминокислоты в муравьиной кислоте ангидрид уксусной кислоты, например, при температурах приблизительно от 0°C до приблизительно 25°C с последующей обработкой водой. Полученное соединение формулы III обрабатывают избытком ангидрида уксусной кислоты и сложного эфира пропиоловой кислоты формулы IV, необязательно в присутствии диметилформамида, например, при температурах приблизительно от 80°C до приблизительно 120°C, с получением смеси изомерных сложных конденсированных эфиров пирролкарбоновых кислот формул V и VI, в которых желаемое соединение формулы V, как правило, является основным изомером и из которой соединение формулы V можно выделять стандартными способами, например, посредством хроматографии.

Схема 1

R4-R9, X, m и n в соединениях формул II, III, V и VI определены, как в соединениях формулы I. Группа R3 в соединениях формул IV, V и VI представляет собой водород или (C1-C4)-алкил, в частности водород, группа R70 в соединениях формул IV, V и V может представлять собой (C1-C4)-алкил, например, (C1-C3)-алкил, такой как этил. Способ по схеме 1 особенно подходит для получения соединений формулы V, в которой X представляет собой кислород, серу или C(R10)(R11), и n и m представляют собой 1, и соединения, в которых X представляет собой серу, и один из n и m представляет собой 0, а другой представляет собой 1. Гетероциклические аминокислоты формулы II, используемые в качестве исходных соединений, являются коммерчески доступными или описаны в литературе, или их можно синтезировать различными способами, описанными в литературе. Например, соединения формулы II, в которой X представляет собой кислород, и n и m представляют собой 1, можно получать способом, описанным в Meinzer A. et al., Helv. Chim. Acta 2004, 87, 90-105, посредством реакции 2-бензиламино-3-гидроксиалкановой кислоты с 2-хлоралканоилхлоридом с получением после этерификации соответствующего сложного эфира 4-бензил-5-оксо-морфолин-3-карбоновой кислоты, в котором лактамную группу можно восстанавливать до группы циклического амина, например, посредством гидрида бора или комплексного гидридного восстановителя, например, комплекса гидрида бора и диметилсульфида, затем отщепляют бензильную защитную группу посредством каталитического гидрирования, например, над палладием на угле, и сложноэфирную группу омыляют, например, гидроксидом щелочного металла, такого как гидроксид калия, с получением соответствующей морфолин-3-карбоновой кислоты. Соединения формулы II, в которой X представляет собой серу, и n и m представляют собой 1, можно получать способами, описанными в WO 82/03860, например, посредством реакции производного 2-амино-3-меркаптоалкановой кислоты с 2-галогеналканоном и восстановления циклического иминного промежуточного соединения водородом в присутствии катализатора, такого как палладий или комплексного гидрид. Способы получения соединений формулы II, в которой X представляет собой (R10)(R11)C, и n и m представляют собой 1, описаны, например, в Shuman R.T. et al., J. Org. Chem. 1990, 55, 738-741; Takahata H. et al., Amino Acids 2003, 24, 267-272; Maison W. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999, 3515-3525 или EP 0447704.

Затем можно проводить реакцию сложных конденсированных эфиров пирролкарбоновых кислот формулы V с 2,2,2-трихлорацетилхлоридом в инертном растворителе, таком как хлорированный углеводород, такой как дихлорметан при температурах приблизительно от 10°C до приблизительно 30°C с получением соединений формулы VII (схема 2).

Схема 2

R3-R9, R70, X, m и n в соединениях формулы VII определены, как в соединениях формулы V. Для производных трихлорацетила реакции далее можно проводить различными способами. В одном из них, который представлен на схеме 3 и который на первом этапе можно проводит способом, описанным в Wood K. et al., Tetrahedron 2011, 67, 4093-4102, трихлорацетильную группу непосредственно преобразуют в карбоксамидную группу посредством реакции соединения формулы VII с амином формулы (R30)(R31)NH или с амином формулы R20-NH2 в

Схема 3

инертном растворителе, таком как простой эфир, такой как тетрагидрофуран или диоксан, при температурах приблизительно от 20°C до приблизительно 80°C, например, при температуре кипения тетрагидрофурана с обратным холодильником, с получением соединений формул VIIIa и VIIIb, соответственно. Затем сложноэфирную группу R70-O-C(O)- в соединениях формул VIIIa и VIIIb стандартными способами можно гидролизовать до карбоксильной группы, например, посредством обработки гидроксидом щелочного металла, таким как гидроксид натрия или гидроксид калия, в инертном растворителе, таком как вода или смесь воды и органического растворителя, например, смесь воды и спирта, такого как метанол или этанол, при температурах приблизительно от 50°C до приблизительно 100°C с получением соединений формул IXa и IXb, соответственно.

R3-R9, R70, X, m и n в соединениях формул VIIIa, VIIIb, IXa и IXb определены, как в соединениях формулы V. R20, R30 и R31 в соединениях формул VIIIa, VIIIb, IXa и IXb и используемые амины формул (R30)(R31)NH и R20-NH2 определены, как в соединениях формулы I, и, кроме того, функциональные группы могут присутствовать в защищенной форме или в форме группы-предшественника, которые затем преобразуют в конечные группы.

В другом способе дальнейшего проведения реакций соединений формулы VII, который представлен на схеме 4, трихлорацетильную группу сначала преобразуют в карбоксильную группу, где это преобразование, как правило, описано в литературе, например, в Hewlett N.M. et al., Organic Letters 2011, 13, 4550-4553, без помех для сложноэфирной группы R70-O-C(O)-. Например, посредством обработки гидроксидом щелочного металла, таким как гидроксид натрия или гидроксид калия, в инертном растворителе, таком как смесь воды и органического растворителя, например, смесь воды и простого эфира, такого как тетрагидрофуран, при температурах приблизительно от 20°C до приблизительно 30°C, можно проводить хемоселективный гидролиз с получением карбоновых кислот формулы X, в которых R3-R9, R70, X, m и n определены, как в соединениях формулы V.

Схема 4

Карбоновые кислоты формулы X можно преобразовывать в карбоксамиды формул VIIIa и VIIIb посредством реакции с амином формулы (R30)(R31)NH или с амином формулы R20-NH2 множеством способов получения амидов из карбоновых кислот, например, посредством различных средств связывания пептидов, которые хорошо известны в данной области, таких как N,Nʹ-карбонилдиазолы, карбодиимиды или связывающие средства на основе урония, в инертном растворителе, например, углеводороде, таком как толуол, хлорированном углеводороде, таком как дихлорметан, простом эфире, таком как тетрагидрофуран, диоксан или 1,2-диметоксиэтан, или амиде, таком как диметилформамид или N-метилпирролидин-2-он, необязательно в присутствии вспомогательного средства, такого как 1-гидроксибензотриазол, и/или основания, такого как третичный амин. В предпочтительном способе получения карбоксамидов соединение формулы X обрабатывают карбодиимидом, таким как гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDAC, EDC, EDCI) и 1-гидроксибензотриазолом, а затем амином формулы (R30)(R31)NH или R20-NH2 в амиде, таком как диметилформамид, в качестве растворителя при температурах приблизительно от 20°C до приблизительно 60°C. Затем сложноэфирную группу R70-O-C(O)- в соединениях формул VIIIa и VIIIb можно гидролизовать стандартными способами, например, посредством обработки гидроксидом щелочного металла, таким как гидроксид натрия или гидроксид калия, как уже указано выше, с получением карбоновых кислот формул IXa и IXb. Приведенные выше определения в отношении соединений формул VIIIa, VIIIb, IXa и IXb и аминов формул (R30)(R31)NH и R20-NH2, используемых в способах по схеме 3, подобным образом применимы к этим соединениям, используемым в способах по схеме 4.

Для преобразования в конечные соединения формулы I карбоновые кислоты формул IXa и IXb, которые получали любым из способов, описанных выше, затем подвергают реакции с аминами формул (R30)(R31)NH и R20-NH2 с получением соединений формул Ia и Ib, соответственно (схема 5). Приведенные выше определения в отношении преобразования карбоксильной группы в соединениях формулы X в карбоксамидную группу подобным образом применимы к преобразованию карбоксильной группы в соединениях формул IXa и IXb в карбоксамидную группу. Таким образом, например, карбоксильную группу можно активировать посредством одного из различных связывающих пептиды средств, хорошо известных в данной области, таких как N,N'-карбонилдиазол, карбодиимид или связывающее средство на основе урония, необязательно в присутствии вспомогательного средства, такого как 1-гидроксибензотриазол и/или основания, такого как третичный амин, а затем обрабатывать амином формулы (R30)(R31)NH или R20-NH2. В этой реакции, подобно реакциям с карбоновыми кислотами формулы X и другим реакциям, амины

Схема 5

формул (R30)(R31)NH и R20-NH2 также можно использовать в форме их солей, например, в виде гидрохлорида или гидробромида, и в таком случае добавляют подходящее вспомогательное основание для высвобождения свободного амина, например, третичного амина, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или N-метилморфолин. Как правило, это применимо к способам, используемым при получении соединений формулы I, где исходные соединения и промежуточные соединения также можно использовать в форме их солей, и промежуточные соединения, а также соединения формулы I также можно выделять в форме их солей. Предпочтительно, карбоксильную группу в соединениях формул IXa и IXb активируют карбодиимидом, таким как гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и 1-гидроксибензотриазол, а затем обрабатывают амином формулы (R30)(R31)NH или R20-NH2 в амиде, таком как диметилформамид, в качестве растворителя при температурах приблизительно от 20°C до приблизительно 60°C. Приведенные выше определения в отношении соединений формул IXa и IXb и аминов формул (R30)(R31)NH и R20-NH2, применяемых в способах по схеме 3, подобным образом применимы к этим соединениям, применяемым в способах по схеме 5. В соединениях формул Ia и Ib, которые исходно получают в реакции соединений формул IXa и IXb с аминами формул (R30)(R31)NH и R20-NH2, любые функциональные группы могут присутствовать в защищенной форме или в форме группы-предшественника, которые затем преобразуют в желаемые конечные группы с получением необходимых соединений формул Ia или Ib.

В другом подходе к синтезу для получения соединений формулы I, который представлен на схеме 6, соединения формулы V, в которой R3-R9, R70, X, m и n определены так, как выше, сначала преобразуют в карбоновые кислоты формулы XI. Подобно описанному выше гидролиз сложноэфирной группы карбоновой кислоты R70-O-C(O)- можно проводить, например, посредством обработки гидроксидом щелочного металла, таким как гидроксид натрия или гидроксид калия, в инертном растворителе, таком как вода или смесь воды и органического растворителя, например, смесь воды и спирта, такого как метанол или этанол, при температурах приблизительно от 50°C до приблизительно 80°C. Для последующей реакции соединения формулы XI с аминами формул R20-NH2 и (R30)(R31)NH или их солями с получением соединений формул XIIa и XIIb, соответственно, подобным образом можно использовать способы, описанные выше. Таким образом, например, соединение формулы XI можно активировать активатором, таким как карбодиимид, такой как гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и 1-гидроксибензотриазол, а затем обрабатывать амином в инертном растворителе, таком как амид, такой как диметилформамид, при температурах приблизительно от 20°C до приблизительно 60°C, необязательно в присутствии вспомогательного основания, такого как третичный амин, такой как триэтиламин. Реакция полученных соединений формул XIIa и XIIb с трихлорацетилхлоридом, например, в хлорированном углеводороде, таком как дихлорметан, при температурах приблизительно от 10°C до приблизительно 50°C, приводит к получению соединений формул XIIIa и XIIIb.

Схема 6

Соединения формул XIIIa и XIIIb можно преобразовывать в бисамиды формул Ia и Ib посредством их реакции непосредственно с аминами формул (R30)(R31)NH или R20-NH2, соответственно, как описано выше в отношении реакции соединений формулы VII с этими аминами, например, в простом эфире, таком как тетрагидрофуран, в качестве растворителя, при температурах приблизительно от 20°C до приблизительно 80°C, или посредством начального преобразования трихлорацетильной группы в карбоксильную группу, например, посредством реакции с гидроксидом щелочного металла, такого как гидроксид натрия или гидроксид калия, в инертном растворителе, таком как смесь воды и органического растворителя, например, смесь воды и простого эфира, такого как тетрагидрофуран, при температурах приблизительно от 40°C до приблизительно 80°C, с получением соединений формул XIVa и XIVb, а затем активации соединения формул XIVa или XIVb и его обработки амином формул (R30)R31)NH или R20-NH2, соответственно, например, посредством карбодиимидного способа, описанного выше, например, посредством гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и 1-гидроксибензотриазола в растворителе, таком как диметилформамид, при температурах приблизительно от 20°C до приблизительно 60°C. R3-R9, X, n и m в соединениях формул XI, XIIa, XIIb, XIIIa, XIIIb, XIVa и XIVb определены, как в соединениях формулы V. R20, R30 и R31 в соединениях формул XIIa, XIIb, XIIIa, XIIIb, XIVa и XIVb, исходно получаемых соединениях формул Ia и Ib и используемых аминах формул (R30)(R31)NH и R20-NH2 в реакциях, приведенных на схеме 6, определены, как в соединениях формулы I, и кроме того, функциональные группы могут присутствовать в защищенной форме или в форме группы-предшественника, которые затем преобразуют в конечные группы.

В дополнительном подходе к синтезу для получения соединений формулы I, которые представлены на схеме 7, карбоксамиды формул XIIa и XIIb сначала бромируют N-бромсукцинимидом в инертном растворителе, таком как хлорированный углеводород, такой как дихлорметан, при температурах приблизительно от -80°C до приблизительно 30°C с получением бромированных соединений формул XVa и XVb, которые затем подвергают катализируемому металлами переходу аминокарбонилирования с получением соединений формул Ia и Ib, соответственно.

Схема 7

R3-R9, X, n и m в соединениях формул XVa и XVb определены, как в соединениях формулы V. R20, R30 и R31 в соединениях формул XVa и XVb, исходно полученных соединений формул Ia и Ib и используемых аминах формул (R30)(R31)NH и R20-NH2 в реакциях, приведенных на схеме 7, определены, как в соединениях формулы I, и, кроме того, функциональные группы могут присутствовать в защищенной форме или в форме группы-предшественника, которые затем преобразуют в конечные группы. Аминокарбонилирование предпочтительно можно проводить с металкарбонилом в качестве источника монооксида углерода, например, молибденгексакарбонилом Mo(CO)6, и амином формул R20-NH2 или (R30)(R31)NH в присутствии палладиевого катализатора, такого как транс-ди-(μ-ацетато)бис[2-(ди-о-толилфосфино)бензил]дипалладий(II) и основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) в растворителе, таком как простой эфир, такой как тетрагидрофуран или диоксан, при температурах приблизительно от 100°C до приблизительно 150°C под давлением и при микроволновом излучении аналогично способу, описанному в Wannberg J. et al., J. Org. Chem. 2003, 68, 5750-5753.

Альтернативный синтез соединений формулы I, в которой значение n представляет собой 0, а группа X представляет собой кислород или серу, в частности кислород, т.е. соединений формулы Ih, который представлен на схеме 8, начинается со сложных диэфиров 5-галогенпиррол-2,4-дикарбоновой кислоты формулы XVI,

Схема 8

которые можно получать из соответствующих сложных диэфиров пиррол-2,4-дикарбоновых кислот, которые являются незамещенными в положении кольца 5, посредством галогенирования с использованием N-хлорсукцинимида или N-бромсукцинимида, как описано в US 2004/0209886. Соединение формулы XVI алкилируют по атому азота цикла соединением формулы XVII в стандартных для такого алкилирования условиях, например, в присутствии основания, такого как карбонат щелочного металла, такой как карбонат цезия, в инертном растворителе, таком как кетон, такой как ацетон или метилэтилкетон, при температурах приблизительно от 50°C до приблизительно 80°C с получением соединений формулы XVIII. Группа Y2 в соединениях формулы XVII представляет собой нуклеофильно замещаемую уходящую группу, например, галоген, такой как бром, или сульфонилоксигруппу, такую как метансульфонилокси. В соединениях формул XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI и Ih, группы R4-R7 определены, как в соединениях формулы I, группа R3 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил, группа X представляет собой кислород или серу, в частности кислород, значение m представляет собой 1 или 2, группа Y1 представляет собой хлор или бром, и группа R73 представляет собой подходящую защитную группу, например, трет-бутил или триалкилсиланильную группу, такую как триметилсиланил, триизопропилсиланил или трет-бутилдиметилсиланил. Группы R71 и R72 в соединениях формул XVI и XVIII могут представлять собой алкильные группы, такие как (C1-C4)-алкил, например, такой как этил, и могут быть идентичными или различными. В частности, для синтеза соединений формулы Ih, в которой две группы R1 и R2 являются идентичными, группы R71 и R72 могут быть идентичными, и сложноэфирные группы R71-O-C(O)- и R72-O-C(O)- в соединении формулы XVIII одновременно гидролизуют, например, посредством обработки гидроксидом щелочного металла, таким как гидроксид натрия или гидроксид калия, в инертном растворителе, таком как вода или смесь воды и органического растворителя, например, смесь воды и спирта, такого как этанол или изопропанол, при температурах приблизительно от 20°C до приблизительно 30°C в случае сложных этиловых эфиров с получением соединений формулы XIX, в которой группы R74 и R75 представляют собой водород, т.е. группы R74-O-C(O)- и R75-O-C(O)- представляют собой карбоксильные группы. В подходящих условиях сложноэфирные группы в соединениях формулы XVIII, в которых R71 и R72 являются идентичными или различными, можно гидролизовать последовательно или выборочно, с получением соединения формулы XIX, в котором одна из групп R74 и R75 представляет собой водород, т.е. одну из сложноэфирных групп в соединении формулы XVIII преобразуют в карбоксильную группу, а другая определена, как соответствующая группа в соединении формулы XVIII, т.е. другая из сложноэфирных групп является защищенной. Карбоксильную группу или группы в соединениях формулы XIX подвергают реакции с амином формулы R1-H и/или амином формулы R2-H с получением бискарбоксамидов формулы XX. В соединениях формул XX и XXI, используемых аминах формул R1-H и R2-H и в исходно получаемых соединениях формулы Ih группы R1 и R2 определены, как в соединениях формулы I, т.е. одна из групп R1 и R2 представляет собой группу R20-NH-, а другая представляет собой группу (R30)(R31)N-, и, кроме того, функциональные группы могут присутствовать в защищенной форме или в форме группы-предшественника, которые затем преобразуют в конечные группы, где группы R1 и R2 могут быть идентичными или различными, и в одном из вариантов осуществления изобретения являются идентичными. Для преобразования в карбоксамиды карбоксильную группу или группы в соединениях формулы XIX можно активировать как описано выше для получения других амидов, например, способом получения карбоксамидов посредством обработки гидрохлоридом 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и N-гидрокситриазолом, таким как 1-гидроксибензотриазол или 1-гидрокси-7-азабензотриазол, в растворителе, таком как диметилформамид, при температурах приблизительно от 20°C до приблизительно 30°C. В случае, когда в соединении формулы XIX присутствует одна карбоксильная и одна сложноэфирная группа, после преобразования карбоксильной группы в карбоксамидную группу сложноэфирную группу можно гидролизовать и полученную карбоксильную группу подобным образом подвергать реакции с амином, который может отличаться от амина, используемого при получении первого амида, с получением соединений формулы XX, в которых обе группы R1-C(O)- и R2-C(O)- представляют собой амидные группы. В случае получения после реакции или реакций амидирования смеси соединений, отдельные соединения можно разделять посредством хроматографии. Снятие защиты группы R73-X- в соединении формулы XX, например, посредством обработки кислотой, такой как соляная кислота, при температурах приблизительно от 20°C до приблизительно 30°C, в случае триалкилсиланильной защитной группы, приводит к получению соединения формулы XXI, которое при последующей реакции замыкания цикла, например, посредством обработки основанием, таким как карбонат щелочного металла, такой как карбонат цезия, в инертном растворителе, таком как амид, такой как диметилформамид, при температурах приблизительно от 100°C до приблизительно 150°C при микроволновом излучении, позволяет получить соединение формулы Ih.

Амины формул R20-NH2 и (R30)(R31)NH, которые используют в качестве исходных соединений при синтезе соединений формулы I, являются коммерчески доступными или описаны в литературе, или их можно синтезировать различными способами синтеза таких соединений, описанными в литературе. В качестве примера, ниже описаны некоторые способы, которыми можно получать такие амины. Например, хиральные амины формул XXIVa и XXIVa, которые могут представлять собой амины формулы R20-NH2, в которой R20 представляет собой (R21)(R22)(R23)C-, а R23 представляет собой водород, или амины формулы (R30)(R31)NH, в которой R30 представляет собой водород, R31 представляет собой (R32)(R33)(R34)C-, а R32 представляет собой водород, например, можно получать аналогично синтезу Элмана с помощью энантиомерно чистого (R)- или (S)-трет-бутилсульфинамида формулы (CH3)3C-S(O)-NH2 (см. Ellman J.A. et al., Acc. Chem. Res. 2002, 35, 984-995; Morton D. et al., Tetrahedron 2006, 62, 8869-8905), как приведено на схемах 9 и 10. Группы R80 и R81 в соединениях

Схема 9

формул XXII, XXIII, XXIVa и XXIVb и формул R80-C(O)-H и R81-MgY3 определены, как R21 и R22 или как R33 и R34, где R21, R22, R33 и R34 определены, как в соединениях формулы I и, кроме того, функциональные группы могут присутствовать в защищенной форме или в форме группы-предшественника, которые затем преобразуют в конечные группы.

Например, начиная с альдегида формулы R80-C(O)-H, в частности ароматического альдегида, в котором R80 представляет собой незамещенную или замещенную фенильную группу или ароматическую гетероциклическую группу, посредством реакции с энантиомерно чистым (R)- или (S)-трет-бутилсульфинамидом в присутствии катализатора, такого как кислое соединение, такое как гидросульфат калия в инертном растворителе, таком как углеводород, такой как толуол, при температурах приблизительно от 20°C до приблизительно 80°C, можно получать энантиомерно чистые N-трет-бутилсульфинилимины формулы XXII, которые можно подвергать реакции с реактивами Гриньяра формулы R81-MgY3, в которой Y3 представляет собой галоген, например, хлор или бром, и в частности R81 представляет собой алифатическую или алициклическую группу, например, алкильную, циклоалкильную группы или группу циклоалкилалкил-, в инертном растворителе, таком как простой эфир, та