10.02.2014
216.012.9e66

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АКТИВИРОВАННЫХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть

Правообладатели

№ охранного документа
0002506258
Дата охранного документа
10.02.2014
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к способу получения активированного сложного эфира формулы (I): где R означает C-C алкил, линейный или разветвленный, 6-членный гетероарил с одним атомом азота в качестве гетероатома; Alk означает C-C алкил, линейный или разветвленный, заключающийся во взаимодействии соли дициклогексиламина P и дисукцинимидилкарбоната (ДСК) (DSC) в растворителе, который представляет собой кетон, и в котором соль дициклогексиламина и N-гидроксисукцинимида Р выпадает в осадок. Способ обеспечивает получение целевого продукта с хорошим выходом и хорошей степенью чистоты. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Настоящее изобретение относится к получению активированных сложных эфиров формулы (I):

в которой R обозначает (С16) алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил и Alk обозначает (С16)алкиленовую группу. Эти активированные сложные эфиры могут быть использованы при получении конъюгатов, то есть антител, к которым посредством ковалентной связи присоединены биологически активные химические соединения, такие, как цитотоксичные соединения. Более детально о химии конъюгатов можно найти, например, в Birch and Lennox, Monoclonal Antibodies: principles and Applications, Chap. 4, Wiley-Liss, New York, N.Y. (1995).

Известный уровень техники

В WO 2004/016801 описаны активированные сложные эфиры, содержащие нитросукцинимидное звено. Синтезы этих соединений, изображенных на фиг. 1-6, основаны на реакциях, отличных от реакции, рассматриваемой в настоящем изобретении.

В J. Med. Chem. 2006, 49(14), 4392-4408 описан синтез активированных сложных эфиров, в частности, N-сукцинимидил-[4-метил-4-(метилдитио)]пентаноата по схеме 6 при помощи реакций, отличных от реакции, рассматриваемой в настоящем изобретении.

В Langmuir, 2000, 16(1), 81-86 описано получение по схеме 1 сукцинимидил-3-(2-пиридилдитио)бутирата (СПДБ) (SPDB) сочетанием соответствующей кислоты с N-гидроксисукцинимидом.

В американских патентах US 6407263, US 5872261, US 5892057 и US 5942628 описаны активированные сложные эфиры и способ их получения.

В Can. J. Chem. 1982, 60, 976 описан синтез соли дициклогексиламина и N-гидроксисукцинимида (Р2) реакцией между дициклогексиламином и N-гидроксисукцинимидом в ацетоне. Это соединение имеет № CAS 82911-72-6.

В Can. J. Chem. 1986, 64(11), 2097-2102; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1985, 4, 765-8; Bull. Soc. Chem. Jpn., 1986, 59(8), 2505-8; Coll. Czech. Chem. Comm., 1985, 50(12), 2925-2936 описан синтез сложных эфиров сукцинимида, исходя из солей дициклогексиламина, но без применения дисукцинимидилкарбоната.

В Tetrahedron Letters 1979, 49, 4745-4746 описаны ДСК и его участие в синтезе (см. схему 2).

В Biochem. J., 1978, 173, 723-737 описан синтез активированных сложных эфиров в присутствии N-гидроксисукцинимида и дициклогексилкарбодиимида.

В JACS 2003, 125(30), 8994-8995 вскрыты недоработки технологического плана.

Краткое описание изобретения

Изобретение относится к способу получения активированного сложного эфира формулы (I):

в которой R обозначает (С16) алкил, линейный или разветвленный, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил и Alk обозначает (С16)алкиленовую группу, линейную или разветвленную, заключающуюся во введении в реакцию соли дициклогексиламина Р1

и дисукцинимидилкарбоната (ДСК) (DSC) в растворителе, в котором соль дициклогексиламина и N-гидроксисукцинимида Р2

выпадает в осадок.

Изобретение относится также к продуктам формулы Р1:

в частности, к продуктам формул:

Описание изобретения

Определения

• алкильная группа: насыщенная алифатическая углеводородная группа, линейная или разветвленная, получаемая отщеплением атома водорода от алкана; можно, в частности, назвать следующие группы: метильная, этильная, пропильная, бутильная, пентильная, гексильная, 2-метилбутильная, 2-метилпентильная, 1-метилпентильная;

• алкиленовая группа: двухвалентная группа, получаемая отщеплением двух атомов водорода от алкана; можно, в частности, назвать следующие группы: метиленовая (-СН2-), этиленовая (-СН2СН2-), н-пропиленовая (-СН2СН2СН2-), бутиленовая (-СН2СН2СН2СН2-);

• циклоалкильная группа: циклическая алкильная группа, содержащая от 3 до 10 атомов углерода, вовлеченных в циклическую структуру; можно назвать, в частности, следующие группы: циклопропильная, циклопентильная, циклогексильная;

• арильная группа: ароматическая группа, содержащая от 6 до 10 атомов углерода; можно назвать, в частности, следующие группы: фенильная, нафтильная, инденильная, флуоренильная;

• гетероарильная группа: ароматическая группа, содержащая от 5 до 10 звеньев, имеющая в своем составе в качестве атомов, образующих цикл, один или несколько гетероатомов, выбранных среди O, S или N;

• гетероциклоалкильная группа: циклоалкильная группа, такая, как определенная перед этим, содержащая, кроме того, в качестве атома(ов), образующего(их) цикл, один или несколько гетероатомов, выбранных среди O, S или N.

Синтез основан на реакции между солью дициклогексиламина Р1 и дисукцинимидилкарбонатом (ДСК) в растворителе, в котором соль дициклогексиламина и N-гидроксисукцинимида Р2 выпадает в осадок (Схема I).

Схема 1

где R обозначает группу:

• (С16)алкильную: например, метильную, этильную, пропильную, бутильную или пентильную, возможно, разветвленную;

• (С37)циклоалкильную: например, циклопропильную;

• арильную: например, фенильную;

• гетероарильную: например, 2-пиридинильную группу ();

• гетероциклоалкильную: например, пиперидинильную группу.

Alk обозначает (С16)алкиленовую группу, например, пропиленовую, бутиленовую или пентиленовую, возможно, разветвленную; в частности, представляющую собой группу (СН2)n, где n обозначает целое число, изменяющееся в диапазоне от 1 до 6.

Роль дициклогексиламина заключается в том, чтобы осуществить реакцию и сделать нерастворимым полученный N-гидроксилсукцинимид. Использование данной реакции дает следующие преимущества:

• легкость осуществления: взаимодействие происходит без нагревания медленно и контролируемо выделяется СО2;

• так как соединение Р1 находится в форме карбоксилата, нет необходимости добавлять дополнительное основание для того, чтобы активировать реакцию;

• соединение Р2, которое выделяют из реакционной смеси, очень слабо растворимо в используемом растворителе и оно выпадает в осадок; следовательно, большая часть Р2 может быть легко выделена простым механическим разделением, например, фильтрованием;

• реакция позволяет легко получить активированный сложный эфир с хорошим выходом и хорошей степени чистоты.

Р2 получают нейтрализацией соответствующей кислоты дициклогексиламином. ДСК является коммерческим продуктом.

Предпочтительно, растворитель представляет собой кетон, который представляет меньше токсикологических проблем, чем растворители, обычно используемые для реакций этого типа (дихлорметан или диметилформамид). Кетон может представлять собой, например, ацетон или метилизобутилкетон (МИБК) (MIBK). МИБК является предпочтительным, так как, являясь плохо смешиваемым с водой (1,55% масс./масс. при 20°С), он дает возможность промывать водный продукт, облегчая таким образом выделение остаточного Р2. Равным образом, он позволяет удалять остаточную воду азеотропной отгонкой. Наконец, МИБК является хорошим растворителем активированного сложного эфира, но не соединений Р2, Р1 и ДСК, что дает возможность осуществления медленной и контролируемой реакции между Р1 и ДСК: таким образом, реагенты могут быть первоначально полностью безопасно смешаны (без быстрого протекания реакции с неконтролируемым выделением СО2).

Реакцию проводят при комнатной температуре (около 20°С). В некоторых растворителях Р2 может самопроизвольно выпадать в осадок. Чтобы способствовать осаждению Р2, можно после введения в реакцию Р1 и ДСК охладить реакционную смесь (например, до температуры, близкой к 0°С).

Эта реакция позволяет, в частности, синтезировать следующие активированные сложные эфиры: N-сукцинимидил-3-(2-пиридилдитио)пропионат (СПДП) (SPDP), N-сукцинимидил-3-(2-пиридилдитио)бутират (СПДБ) (SPDB) или N-сукцинимидил-[4-метил-4-(метилилдитио)]пентанонат, исходя из солей соответствующих кислот, а именно, соответственно:

ПРИМЕРЫ

Пример 1: синтез N-сукцинимидил-[4-метил-4-(метилилдитио)]пентаноната

Реакция следующая:

Суспензию дициклогексиламиновой соли 4-метил-4-(метилилдитио)пентановой кислоты (23 г) и ДСК (18,2 г, 1,1 экв.) в 161 мл МИБК перемешивали при приблизительно 20°С в течение 5 ч. Затем суспензию охлаждали приблизительно до 0°С, перемешивали 1 ч при этой температуре, потом фильтровали.

Твердое вещество промывали 2×23 мл МИБК. Органические фазы объединяли, промывали 2×58 мл водного раствора 6н HCl, затем 92 мл деминерализованной воды. Тогда органическую фазу концентрировали досуха в вакууме. Полученное твердое вещество растворяли в 230 мл дихлорметана (ДХМ) (DCM) и полученный раствор обрабатывали 46 г диоксида кремния, перемешивали 10 мин, затем диоксид кремния отфильтровывали и промывали 2×69 мл ДХМ. Эту операцию повторяли второй раз. Тогда органическую фазу концентрировали приблизительно до ½ объема, затем, приблизительно при 20°С, добавляли 391 мл н-гептана приблизительно за 30 мин. Полученную белую суспензию перемешивали при этой температуре, приблизительно, в течение 1 ч, охлаждали, приблизительно, до -10°С в течение, приблизительно, 1 ч, затем перемешивали при этой температуре, приблизительно, в течение 1 ч. Тогда твердое вещество фильтровали, промывали 2×23 мл н-гептана. Охлажденного до -10°С, затем сушили в вакууме при 40°С в течение 15 ч. 4-N-Гидроксисукцинимидил-[4-метил-4-(метилдитио)]пентаноат выделяли с выходом 70,6%. Его степень чистоты, определенная методом ВЭЖХ (HPLC), составляла 99,65% (исключая растворители).

Пример 2: синтез N-сукцинимидил-3-(2-пиридилдитио)бутирата (СПДБ) (SPDB)

Реакция следующая:

Соль дициклогексиламина (40 г, 1 экв.) и ДСК (28,7 г, 1,1 экв.) суспендировали в 280 мл МИБК. Смесь перемешивали в течение 4 ч при 20±3°С. Суспензию охлаждали до 0±3°С, выдерживали 30 мин при этой температуре, фильтровали и полученное твердое вещество промывали ледяным МИБК (120 мл). Маточные растворы промывали водой (3х176 мл) и выпаривали досуха при пониженном давлении в роторном испарителе при температуре бани 50°С до получения количества МИБК ≤2,5%. Неочищенный СПДБ получали в форме желтого масла.

Затем СПДБ (32,5 г) растворяли в этаноле (455 л) при 35±2°С. Полученный раствор охлаждали до 18±2°С: чистый СПДБ начинал кристаллизоваться. В течение 10 мин добавляли 90 мл н-гептана, кристаллизация интенсифицировалась. Смесь охлаждали до 0±3°С и в течение 20 мин добавляли 820 мл н-гептана. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0±3°С. Чистый СПДБ выделяли фильтрованием, промывали 2×90 мл ледяным н-гептаном и сушили в сушильном шкафу (30°С, 50 мбар). Выход: 84,8%, степень чистоты, определенная методом ВЭЖХ: 98,7%.


СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АКТИВИРОВАННЫХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АКТИВИРОВАННЫХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АКТИВИРОВАННЫХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АКТИВИРОВАННЫХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АКТИВИРОВАННЫХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АКТИВИРОВАННЫХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ
Источник поступления информации: Роспатент

Показаны записи 1-10 из 86.
27.09.2013
№216.012.6e2a

Новая комбинация активных ингредиентов, содержащая нестероидное противовоспалительное лекарственное средство и производное колхикозида

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к композиции для смягчения и/или лечения заболеваний костно-мышечной системы и суставов, заболеваний околосуставной ткани и болезненного мышечного спазма. Фармацевтическая композиция для смягчения и/или лечения заболеваний...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002493853
Дата охранного документа: 27.09.2013
20.06.2014
№216.012.d2f7

Замещенные тетрагидропиранспиропирролидинон и тетрагидропиранспиропиперидинон, фармацевтическая композиция на их основе и применение в лечебных целях

Изобретение описывает группу замещенных N-фенилбипирролидинкарбоксамидов формулы (I). где m равно 1 или 2; n равно 1 или 2; p равно 1 или 2; R - водород, (С-С)-алкил, CF, (С-С)-алкокси-(С-С)-алкил; и R - водород, галоген, (С-С)-алкил или CF; или их соль, или энантиомер, или диастереомер....
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002519778
Дата охранного документа: 20.06.2014
27.06.2014
№216.012.d91b

Лечение дерматологических аллергических состояний

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ лечения дерматологического аллергического состояния, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002521357
Дата охранного документа: 27.06.2014
27.07.2014
№216.012.e293

Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина

Изобретение относится к способу получения [4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазоло-2-ил]-[2-циклопропил-1-(3-фтор-4-метилфенил)-этил]-амина формулы (I) (вариантам) и новым промежуточным соединениям способа получения. Способ получения соединения формулы (I) осуществляют путем...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002523793
Дата охранного документа: 27.07.2014
10.10.2014
№216.012.fda1

Производные 1н-пиразоло[4,3-c]изохинолинов, способ их получения и применение в терапии

Изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой Rозначает фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена; R означает: атом водорода или галогена или цианогруппу; группу -C(=O)Y, в которой Y означает атом водорода или группу -NH или -OR; группу...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002530775
Дата охранного документа: 10.10.2014
10.01.2015
№216.013.1913

Новые фумаратные соли антагониста гистаминового рецептора н3

Изобретение относится к области органической химии, а именно к фуморатным солям 2-(циклогексилметил)--{2-[(2)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида, к фармацевтическим композициям на их основе, способу их получения и способам их применения. Технический...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002537847
Дата охранного документа: 10.01.2015
10.01.2015
№216.013.1ba6

Способ получения соединения, применимого в качестве ингибитора tafia

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения соединения формулы (I), который включает взаимодействие соединения формулы (IV) с диэфиром щавелевой кислоты формулы (V). Также изобретение относится к промежуточным соединениям и способам их получения. Технический...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002538506
Дата охранного документа: 10.01.2015
20.01.2015
№216.013.1fc5

Циклические (аза) индолизинкарбоксамиды, их получение и их примнение в качестве фармацевтических средств

Изобретение относится к новым циклическим индолизинкарбоксамидам и азаиндолизинкарбоксамидам формул Ia и Ib, приведенных ниже, где значения R, R, R, R, R, R, Y, n, p и q указанны в пункте 1 формулы. Соединения проявляют ренин-ингибирующую активность, что позволяет использовать их в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002539574
Дата охранного документа: 20.01.2015
20.02.2015
№216.013.2af6

Отамиксабан для лечения инфаркта миокарда без подъема сегмента st у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушенной функцией почек

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к кардиологии, и касается лечения инфаркта миокарда без подъема сегмента ST. Для этого вводят метиловый эфир (2R,3R)-2-(3-карбамимидоилбензил)-3-[4-(1-оксипиридинил)бензоиламино]масляной кислоты (отамиксабан) или его фармацевтически...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002542455
Дата охранного документа: 20.02.2015
27.02.2015
№216.013.2cf8

Замещенные производные 3-бензофуранил-индол-2-он-3-ацетамидопиперазинов, их получение и их применение в терапии

Изобретение относится к новым производным 3-бензофуранил-индол-2-он-3-ацетамидопиперазинов формулы (I), в которой:R1 означает атом водорода; R2, R3, R4, одинаковые или различные, находящиеся в любом доступном положении фенильного ядра, независимо означают атом водорода и атом галогена; R5 и R6,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002542980
Дата охранного документа: 27.02.2015
Показаны записи 1-10 из 57.
27.09.2013
№216.012.6e2a

Новая комбинация активных ингредиентов, содержащая нестероидное противовоспалительное лекарственное средство и производное колхикозида

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к композиции для смягчения и/или лечения заболеваний костно-мышечной системы и суставов, заболеваний околосуставной ткани и болезненного мышечного спазма. Фармацевтическая композиция для смягчения и/или лечения заболеваний...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002493853
Дата охранного документа: 27.09.2013
20.06.2014
№216.012.d2f7

Замещенные тетрагидропиранспиропирролидинон и тетрагидропиранспиропиперидинон, фармацевтическая композиция на их основе и применение в лечебных целях

Изобретение описывает группу замещенных N-фенилбипирролидинкарбоксамидов формулы (I). где m равно 1 или 2; n равно 1 или 2; p равно 1 или 2; R - водород, (С-С)-алкил, CF, (С-С)-алкокси-(С-С)-алкил; и R - водород, галоген, (С-С)-алкил или CF; или их соль, или энантиомер, или диастереомер....
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002519778
Дата охранного документа: 20.06.2014
27.06.2014
№216.012.d6ba

Способы и применения, включающие гемсвязывающий белок 1

Группа изобретений основана на выявлении механизмов модулирования активности eNOS и относится к способу скрининга на модулятор экспрессии эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), способу диагностирования сердечно-сосудистого заболевания у индивида, применению HEBP1 для идентификации лекарственного...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002520748
Дата охранного документа: 27.06.2014
27.06.2014
№216.012.d91b

Лечение дерматологических аллергических состояний

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ лечения дерматологического аллергического состояния, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002521357
Дата охранного документа: 27.06.2014
27.07.2014
№216.012.e293

Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина

Изобретение относится к способу получения [4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазоло-2-ил]-[2-циклопропил-1-(3-фтор-4-метилфенил)-этил]-амина формулы (I) (вариантам) и новым промежуточным соединениям способа получения. Способ получения соединения формулы (I) осуществляют путем...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002523793
Дата охранного документа: 27.07.2014
10.10.2014
№216.012.fda1

Производные 1н-пиразоло[4,3-c]изохинолинов, способ их получения и применение в терапии

Изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой Rозначает фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена; R означает: атом водорода или галогена или цианогруппу; группу -C(=O)Y, в которой Y означает атом водорода или группу -NH или -OR; группу...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002530775
Дата охранного документа: 10.10.2014
10.01.2015
№216.013.1913

Новые фумаратные соли антагониста гистаминового рецептора н3

Изобретение относится к области органической химии, а именно к фуморатным солям 2-(циклогексилметил)--{2-[(2)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида, к фармацевтическим композициям на их основе, способу их получения и способам их применения. Технический...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002537847
Дата охранного документа: 10.01.2015
10.01.2015
№216.013.1ba6

Способ получения соединения, применимого в качестве ингибитора tafia

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения соединения формулы (I), который включает взаимодействие соединения формулы (IV) с диэфиром щавелевой кислоты формулы (V). Также изобретение относится к промежуточным соединениям и способам их получения. Технический...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002538506
Дата охранного документа: 10.01.2015
20.01.2015
№216.013.1fc5

Циклические (аза) индолизинкарбоксамиды, их получение и их примнение в качестве фармацевтических средств

Изобретение относится к новым циклическим индолизинкарбоксамидам и азаиндолизинкарбоксамидам формул Ia и Ib, приведенных ниже, где значения R, R, R, R, R, R, Y, n, p и q указанны в пункте 1 формулы. Соединения проявляют ренин-ингибирующую активность, что позволяет использовать их в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002539574
Дата охранного документа: 20.01.2015
20.02.2015
№216.013.2af6

Отамиксабан для лечения инфаркта миокарда без подъема сегмента st у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушенной функцией почек

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к кардиологии, и касается лечения инфаркта миокарда без подъема сегмента ST. Для этого вводят метиловый эфир (2R,3R)-2-(3-карбамимидоилбензил)-3-[4-(1-оксипиридинил)бензоиламино]масляной кислоты (отамиксабан) или его фармацевтически...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002542455
Дата охранного документа: 20.02.2015

Похожие РИД в системе