СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ СТЕПЕНИ БРОНХИАЛЬНОЙ ОБСТРУКЦИИ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ И СОПУТСТВУЮЩИМ ОЖИРЕНИЕМ

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, и может быть использовано для индивидуального определения степени бронхиальной обструкции у больных бронхиальной астмой (БА) и сопутствующим ожирением.

Согласно статистике ВОЗ (2018) БА - одно из самых распространенных хронических заболеваний. БА страдают около 235 млн. человек по всему миру, что составляет 4,0-10,0% населения Земли. По данным других источников, также ссылающихся на оценки ВОЗ, на 2018 год в мире около 300 млн. человек страдает БА - от 1,0 до 18,0% населения в разных странах. При этом у детей дошкольного возраста заболевание встречается в 2 раза чаще, чем у взрослых. Реальное же число больных БА в России значительно превосходит официальные данные, БА в нашей стране страдает около 5,9 млн. человек вместо 1,3 млн., согласно отчетным данным. БА -инвалидизирующее и опасное заболевание, около 41,0% больных БА получают пенсию по инвалидности (http://www.who.int).

На современном этапе клиницисты осуществляют кластеризацию симптомов БА, ведущую к выделению так называемых «фенотипов бронхиальной астмы» - вариантов течения заболевания, которые объединены некоторыми демографическими, клиническими и/или патофизиологическими характеристиками (Бронхиальная астма. Клинические рекомендации. МОО Российское респираторное общество, ММО Педиатрическое респираторное общество, 2016). Специфика течения БА у пациентов с ожирением представляет особый интерес, поскольку растущая распространенность ожирения расценивается как «эпидемия». В России около 30,0% населения имеют избыточный вес, а 25,0% - страдают ожирением разной степени выраженности (http://www.who.int).

Сочетанному течению БА и ожирения учеными уделяется все больше и больше внимания. На сегодняшний день результатами многочисленных научных исследований подтверждается наличие определенной взаимосвязи между этими заболеваниями. Международные и российские согласительные документы подчеркивают, что ожирение - модифицируемый фактор, влияющий на развитие и проявления БА. В настоящее время выделяют отдельный фенотип «БА у больных с ожирением» (Global Strategy for Asthma Management and Prevention, GINA, updated 2018 // https://ginasthma.org; Бронхиальная астма. Клинические рекомендации. MOO Российское респираторное общество, ММО Педиатрическое респираторное общество, 2016).

Это определяет необходимость поиска новых эффективных профилактических мероприятий и определения предикторов прогрессирования, недостаточного контроля БА у больных с сопутствующим ожирением.

Известен «Способ диагностики бронхиальной обструкции» (патент РФ на изобретение №2368307; 16.06.2008 г.), предназначенный для неинвазивной диагностики бронхиальной обструкции. Проводят измерение окружности грудной клетки (Окр.гр.кл.) при спокойном дыхании. Измеряют следующие параметры звуков форсированного выдоха (ФВ) - общую продолжительность звука ФВ (Т_общ), время нарастания амплитуды (Т_нараст), частоту максимальной энергии звука ФВ (F_max), коэффициент (Q_выд) - отношение суммарной энергии низких (НЧ) и средних (СЧ) частот к энергии высоких частот (ВЧ), доли относительной энергии ВЧ, СЧ и НЧ в процентах. Кроме того, определяют индекс массы тела (ИМТ), пиковую скорость выдоха (ПСВ), индекс «курильщика» (ИК), наличие профессиональной вредности. По определенной формуле определяют степень бронхиальной обструкции. Если коэффициент обструкции находится в диапазоне от 100 до 86,456, то бронхиальной обструкции нет, если в диапазоне от 86,455 до 80,887 ставят диагноз легкая бронхиальная обструкция, если в диапазоне 80,886 до 43,684 - ставят диагноз бронхиальная обструкция средней степени тяжести, если в диапазоне от 43,683 до 0 - тяжелая бронхиальная обструкция. Способ позволяет повысить эффективность диагностики бронхиальной обструкции.

Недостатками способа являются: диагностика бронхиальной обструкции только у больных хронической обструктивной болезнью легких; способ не применим для больных БА; не учитывается наличие сопутствующей соматической патологии.

Известен «Способ диагностики синдрома бронхиальной обструкции», (патент РФ на изобретение №2245550; 29.04.2002), заключающийся в диагностике синдрома бронхиальной обструкции путем записи дыхательных шумов с помощью датчика, введенного в полость рта больного, и с последующей их обработкой на компьютере, отличающийся тем, что регистрируют дыхательные шумы форсированного выдоха, а для обработки сигнала дыхательных шумов на компьютере используют вейвлет-анализ и при выявлении на вейвлет-спектрограмме частых и неравномерных пиков в диапазоне низких частот до 300 Гц, а также в диапазоне высоких частот от 2000 до 18000 Гц определяют синдром бронхиальной обструкции.

Недостатками способа являются: для диагностики синдрома бронхиальной обструкции необходим специальный прибор - аудиофлуограф, а также программа ЭВМ для обработки зарегистрированных дыхательных шумов; способ разработан только для детей; способ не дает заключения о степени выраженности бронхиальной обструкции; не учитывается наличие сопутствующей соматической патологии.

Наиболее близким к предлагаемому техническому решению является «Способ диагностики степени тяжести бронхиальной астмы» (патент РФ на изобретение №2348352; 7.11.2006 г.), включающий оценку проходимости бронхиального дерева по данным пикфлоуметрической кривой, отличающийся тем, что в течение не менее одного месяца регулярной базисной терапии осуществляют мониторирование проходимости бронхиального дерева в сочетании с определением обратимости бронхиальной обструкции путем измерения пиковой скорости выдоха (ПСВ) до (первая кривая) и через 30 мин после употребления бронхолитика (вторая кривая), полученные показатели сравнивают со среднестатистическими нормативами здоровых и определяют величину прироста ПСВ в % - разница между ПСВ до и после употребления бронхолитика, отнесенная к исходному показателю ПСВ и выраженная в %, и затем через один месяц проводят оценку полученных пикфлоуметрических показателей, а степень тяжести устанавливают следующим образом: при нормальных исходных показателях ПСВ не менее 80% от среднестатистических показателей здоровых и отсутствии динамики этого показателя под влиянием бронхолитика ПСВ второй пикфлоуметрической кривой - увеличивается менее чем на 15% по отношению к ПСВ первой кривой диагностируют легкую степень тяжести бронхиальной астмы; при низких исходных показателях ПСВ первой кривой менее 80% от среднестатистических показателей здоровых и их увеличении на 15% и более по отношению к исходным значениям под влиянием бронхолитика с достижением нормальной бронхиальной проходимости - 80% и более по отношению к среднестатистическим показателям здоровых диагностируют среднюю степень тяжести; при стабильно регистрируемых низких показателях ПСВ первой пикфлоуметрической кривой менее 80% по отношению к среднестатистическим показателям здоровых и их увеличении после употребления бронхолитика менее чем на 15% по отношению к исходным значениям бронхиальной проходимости, не достигающей нормальных показателей - менее 80% от среднестатистических показателей здоровых диагностируют тяжелую степень заболевания. Эффективность способа заключается в назначении соответствующего степени тяжести заболевания наиболее эффективного лечения.

Недостатками способа являются: необходимость длительного, в течение не менее одного месяца на фоне регулярной базисной терапии, мониторирования проходимости бронхиального дерева по данным пикфлоуметрической кривой для оценки проходимости бронхиального дерева и определения степени тяжести БА; коррекция лечебно-профилактических мероприятий для больных БА возможна только не ранее через один месяц наблюдения; не учитывается наличие сопутствующей соматической патологии.

Взаимосвязь между БА и ожирением или избыточной массой тела рассматривается исследователями достаточно давно. Подчеркивается, что лечение БА на фоне ожирения существенно сложнее и менее эффективно, чем у пациентов с нормальной массой тела. Остается неясно до конца, за счет чего на фоне ожирения снижен эффект ингаляционных глюкокортикостероидов и бронходилататоров? (L.Boulet Asthma and obesity. ClinExp Allergy. Jan.2013; 43(1):8-21).

Механизм взаимосвязи между БА и ожирением до конца остается неясным, несмотря на то, что предложено большое количество вероятных патогенетических механизмов - механических, иммунологических, генетических, гормональных концепций (Игнатова Г.Л., Макарова Е.А. Бронхиальная астма и ожирение: клинико-патогенетические аспекты выделения нового фенотипа заболевания. Современные проблемы науки и образования. 2016; 4:40-48).

В настоящее время наибольший вес приобретает иммунологическая теория взаимосвязи БА и ожирения, где ключевая роль отводится провоспалительным (в частности, лептину) и противовоспалительным адипокинам. БА рассматривается уже как воспалительное заболевание не столько воздухоносных путей, но и жировой ткани (O. Sideleva, B. Suratt, K.Black et all. Obesity and asthma: an inflammatory disease of adipose tissue not the airway. Am J RespirCrit Care Med. 2012; 186(7):598-605).

При ожирении концентрация лептина в сыворотке крови значительно повышается. В легочной ткани обнаруживаются рецепторы к лептину. Показано, лептин обладает системным провоспалительным эффектом, который играет роль в патогенезе БА за счет стимулирования выработки фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), интерлейкина (ИЛ)-6 жировой тканью, а также выработки γ-интерферона (Interferon γ) (M. Suzukawa, R. Koketsu, S. Baba et all. Leptin enchances ICAM-1 expression, induces migration and cytokine synthesis, and prolongs survival of human airway epithelial cells. Am J Physiol - Lung Cell Mol Physiol.2015; 30(8):801-811).

Рецепторы к лептину имеют также нейроны вентромедиального ядра гипоталамуса. Лептин подавляет образование и выделение гипоталамусом нейропептида Y (Neuropeptide Y), который в свою очередь формирует чувство голода, повышает аппетит, снижает энергорасходы организма. Между гипоталамусом и жировой тканью существует своего рода отрицательная обратная связь: избыточное потребление пищи, сопровождающееся увеличением массы жировой ткани, приводит к усилению секреции лептина. Это (посредством торможения выработки нейропептида Y) ослабляет чувство голода. Однако у людей с ожирением или избыточной массой тела этот регуляторный механизм нарушен, например, из-за повышенной резистентности к лептину. Индуцированная ожирением резистентность к рецепторам лептина приводит к отмене ингибирования нейропептида Y и, в конечном счете, к потреблению избыточного количества пиши (Крючкова О.Н., Шахбазиди Д., Шахбазиди Г. Лептин - ключевое звено в патогенезе ожирения. Крымский терапевтический журнал. 2012; 1:33-36).

При ожирении пациенты потребляют гораздо больше пищи, чем лица с нормальной массой тела, однако, у них может отмечаться дефицит ряда нутриентов. Наиболее распространенным дефицитом, связанным с ожирением, является снижение уровня 25-ОН витамина D (Vitamin D), которое ассоциируется с повышенным риском инсулинорезистентности, сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и депрессии. Ожирение сопровождается снижением биодоступности витамина D, причем по мере увеличения массы тела у пациентов наблюдается снижение сывороточной концентрации 25-ОН витамина D (Дедов И.И., Мазурина Н.В., Огнева Н.А. и соавт. Нарушения метаболизма витамина D при ожирении Ожирение и метаболизм. 2011; 2:3-10).

Патогенез большинства заболеваний включает избыточную активацию свободно-радикальных процессов, нарушение функционирования систем антиоксидантной защиты, что неизбежно приводит к формированию в организме оксидативного стресса. При ожирении структурные элементы жировой ткани находятся в состоянии нарастающей гипертрофии и постоянного оксидативного стресса, вызванного токсическим воздействием промежуточных продуктов метаболизма жирных кислот. Оксидативный стресс является неотъемлемым элементом ожирения, способствуя развитию и отягощению сопутствующих патологий (Ярыгина Е.Г., Прокопьева В.Д., Бохан Н.А. Окислительный стресс и его коррекция карнозином. Успехи современного естествознания. 2015; 4:106-113).

Продукты метаболизма жирных кислот активируют и далее усиливают воспалительные процессы во всей жировой ткани организма. Дальнейшая генерализация воспаления с усилением синтеза провоспалительных цитокинов - ИЛ-1β, ИЛ-6, С-реактивного белка. Фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) также играет роль в отдельных звеньях патогенеза БА, усиливая воспалительные явления в стенке бронхов (Шварц В. Воспаление жировой ткани: враг или друг? Цитокины и воспаление. 2013; 12(1-2):13-21).

Таким образом, многочисленные патогенетические механизмы, играющие роль, как при ожирении, так и при БА, во многом совпадают и, следовательно, ожирение и БА имеют взаимное определенное влияние друг на друга (Минеев В.Н., Лалаева Т.М., Трофимов В.И. Бронхиальная астма и ожирение: Общие механизмы. Клиническая медицина. 2012; 4: 4-10).

БА и ожирение - заболевания, которые формируют в организме устойчивый воспалительный процесс, с одной стороны, локальный, сосредоточенный преимущественно в стенках бронхиального дерева, с другой стороны, распространенный, затрагивающий многие органы и системы.

Решаемой нами технической проблемой являлся персонализированный подход к больным с БА и сопутствующим ожирением с целью выявления факторов, влияющих на степень бронхиальной обструкции, поскольку ожирение и ассоциированные с ним изменения оксидантного, провоспалительного статуса рассматриваются как факторы, ответственные за утяжеление клинического течения БА и затруднение контроля заболевания.

Достигаемым техническим результатом является достоверное определение степени бронхиальной обструкции у больных БА и сопутствующим ожирением по объему форсированного выдоха (FEV₁), за счет одномоментного учета совокупности диагностически значимых для данного определения степени обструкции показателей.

Нами была разработана оригинальная формула расчета FEV₁ для определения степени бронхиальной обструкции у больных БА и сопутствующим ожирением.

Для расчета параметров модели было проведено клинико-лабораторное исследование данных 88 пациентов с БА и ожирением, из них 21 мужчин (24,0%) и 67 женщин (76,0%). Возраст пациентов варьировал от 22 до 80 лет, составляя в среднем 56,4±1,23 лет. Диагноз «бронхиальная астма» подтвержден клинически на основании данных анамнеза, физикального обследования и оценки функции легких по критериям GINA (2018). Длительность заболевания определялась анамнестически. Она колебалась от 7 до 26 лет. Основная часть пациентов имела продолжительность БА до 12 лет. Клинико-инструментальное и лабораторное обследование пациентов проводили на этапе включения в исследование.

Диагноз «ожирение центрального типа» устанавливался, если отношение объема талии к объему бедер превышал 0,8 для женщин или 0,95 для мужчин, а также по результату расчета индекса массы тела.

Всем больным проводили комплексное клиническое обследование с анализом жалоб, данных анамнеза и объективных методов исследования, а также лабораторные обследования, включающие определение в венозной крови уровня лептина (Leptin), нг/мл, уровня резистина (Resistin), нг/мл, уровня 25-ОН витамин D (Vitamin D), нг/мл, уровня γ-интерферона (Interferon γ), пг/мл, уровня интерлейкина-4 (IL-4), пг/мл, уровня нейропептида Y (Neuropeptide Y), нг/мл, степени общего окислительного повреждения биологических молекул (PerOx), мкмоль/л, уровня фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), пг/мл.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ STATGRAPHICS 5.1 Plus for Windows. Для анализа зависимостей использовали логистический регрессионный анализ. Адекватность модели считалась статистически достоверной при р<0,05.

Используя аппарат многофакторного регрессионного анализа, определяли факторы, влияющие на FEV₁ у больных БА и сопутствующим ожирением.

Таким образом, в качестве прогнозируемой переменной избирают объем форсированного выдоха (FEV₁) в %, используя количественные переменные - уровень лептина (Leptin), нг/мл, уровень резистина (Resistin), нг/мл, уровень 25-ОН витамин D (Vitamin D), нг/мл, уровень γ-интерферона (Interferon γ), пг/мл, уровень интерлейкина-4 (IL-4), пг/мл, уровень нейропептида Y (Neuropeptide Y), нг/мл, степень общего окислительного повреждения биологических молекул (PerOx), мкмоль/л, уровень фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), пг/мл, с использованием оригинального регрессионного уравнения получают модель определения степени бронхиальной обструкции у больных БА и сопутствующим ожирением по объему форсированного выдоха (FEV₁).

В табл. 1 приведены параметры модели, влияющие на FEV₁ у больных БА и сопутствующим ожирением.

Регрессионная модель имеет вид:

FEV₁=222,984-2,5686*IL-4-4,1343*Interferon γ+1,20847*Vitamin D+0,796351*Leptin+1,55671*Resistin-4,75488*Neuropeptide Y-0,0135346*PerOx-66,5565*TNF-α

где диагностическим показателями являются:

IL-4 - уровень интерлейкина-4, пг/мл,

Interferon γ - уровень γ-интерферона, пг/мл,

Vitamin D - уровень 25-ОН витамин D, нг/мл,

Leptin - уровень лептина, нг/мл

Resistin - уровень резистина, нг/мл,

Neuropeptide Y - уровень нейропептида Y, нг/мл,

PerOx - степень общего окислительного повреждения биологических молекул, мкмоль/л,

TNF-α - уровень фактора некроза опухоли альфа, пг/мл.

FEV₁ «от 80,0 до 100,0%» указывает на легкую степень бронхиальной обструкции,

FEV₁ «от 60,0 до 79,9%» указывает на бронхиальную обструкцию средней тяжести,

FEV₁ «меньше 59,9%» указывает на тяжелую степень бронхиальной обструкции.

Как следует из таблицы 2, модель является статистически значимой на 99,99% доверительном уровне.

Практическая реализуемость предлагаемого способа иллюстрируется примерами из клинической практики.

Пример 1.

Больной К., 45 лет, с диагнозом БА вне обострения и ожирением I степени, данные лабораторного обследования (венозная кровь): уровень лептина (Leptin) - 69,42 нг/мл, уровень резистина (Resistin) - 12,23 нг/мл, уровень 25-ОН витамин D (Vitamin D) - 14,29 нг/мл, уровень γ-интерферона (Interferon γ) - 9,693 пг/мл, уровень интерлейкина-4 (IL-4) - 0,895 пг/мл, уровень нейропептида Y (Neuropeptide Y) - 0,321 нг/мл, степень общего окислительного повреждения биологических молекул (PerOx) - 1345,65 мкмоль/л, уровень фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) - 2,554 пг/мл.

Степень бронхиальной обструкции, определяемая с использованием предлагаемого нами оригинального регрессионного уравнения составила:

FEV₁=222,984-2,5686*0,895-4,1343*9,693+1,20847*14,29+0,796351*69,42+1,55671*10,75-4,75488*0,321-0,0135346*1531,65-66,5565*2,554=82,47879967%

То есть, FEV₁ «от 80,0 до 100,0%», что указывает на легкую степень бронхиальной обструкции.

По данным спирометрии у больного значение FEV₁ составило 85,8% от должного. Таким образом, сделанный нами расчет подтвердился.

Пример 2.

Больная Д., 63 года лет, с диагнозом БА вне обострения и ожирением II степени, данные лабораторного обследования (венозная кровь): уровень лептина (Leptin) - 15,02 нг/мл, уровень резистина (Resistin) - 9,41 нг/мл, уровень 25-ОН витамин D (Vitamin D) - 21,77 нг/мл, уровень γ-интерферона (Interferon γ) - 12,99 пг/мл, уровень интерлейкина-4 (IL-4) - 10,07 пг/мл, уровень нейропептида Y (Neuropeptide Y) - 0,559 нг/мл, степень общего окислительного повреждения биологических молекул (PerOx) - 2739,81 мкмоль/л, уровень фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) - 1,369 пг/мл.

Степень бронхиальной обструкции, определяемая с использованием предлагаемого нами оригинального регрессионного уравнения составила:

FEV₁=222,984-2,5686*10,07-4,1343*12,99+1,20847*21,77+0,796351*15,02+1,55671*9,41-4,75488*0,559-0,0135346*2739,81-66,5565*1,369=65,473403%

То есть, FEV1 «от 60,0 до 79,9%» что указывает на бронхиальную обструкцию средней тяжести.

По данным спирометрии у больной значение FEV₁ составило 70,3% от должного. Таким образом, сделанный нами расчет подтвердился.

Пример 3.

Больная Н., 66 лет, с диагнозом БА вне обострения и ожирением II степени, данные лабораторного обследования (венозная кровь): уровень лептина (Leptin) - 16,97 нг/мл, уровень резистина (Resistin) - 7,25 нг/мл, уровень 25-ОН витамин D (Vitamin D) - 10,85 нг/мл, уровень γ-интерферона (Interferon γ) - 12,14 пг/мл, уровень интерлейкина-4 (IL-4) - 8,559 пг/мл, уровень нейропептида Y (Neuropeptide Y) - 0,331 нг/мл, степень общего окислительного повреждения биологических молекул (PerOx) - 320,19 мкмоль/л, уровень фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) - 2,09 пг/мл.

Степень бронхиальной обструкции, определяемая с использованием предлагаемого нами оригинального регрессионного уравнения составила:

FEV₁=222,984-2,5686*8,559-4,1343*12,14+1,20847*10,85+0,796351*16,97+1,55671*7,25-4,75488*0,331-0,0135346*320,19-66,5565*2,09=43,70246188%

То есть, FEV₁ «меньше 59,9%», что указывает на тяжелую степень бронхиальной обструкции.

По данным спирометрии у больного значение FEV₁ составило 45,1% от должного. Таким образом, сделанный нами расчет подтвердился.

Разработанный способ позволяет вычислить объем форсированного выдоха (FEV₁) у больных БА и сопутствующим ожирением и определить степень бронхиальной обструкции (100,0%<FEV₁≥80,0%) - легкая степень; 79,9%≤FEV₁≥60,0% - средняя степень тяжести; FEV₁≤59,9% - тяжелая степень).