СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ОБОСТРЕНИЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ В ТЕЧЕНИЕ БЛИЖАЙШЕГО ГОДА У ПАЦИЕНТОВ С СОПУТСТВУЮЩИМ ОЖИРЕНИЕМ

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, и может быть использовано для индивидуального прогнозирования обострений бронхиальной астмы (БА) у больных с ожирением в течение ближайшего года наблюдения.

Бронхиальная астма (БА) - хроническое заболевание органов дыхания, представляющее серьезную и все более нарастающую угрозу общественному здоровью (Чучалин А.Г. Респираторная медицина: руководство: в 3 т., 2-е изд., перераб. и доп. Литтерра. 2017; 1:640). Прогноз экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) до 2020 г. свидетельствует, что хронические заболевания легких станут не только одной из самых распространенных форм патологии человека, но и войдут в число лидирующих причин смертельных исходов (http://www.who.int). На терапию БА и ассоциированных с ней состояний затрачивается до 10,0-15,0% ресурсов общественного здравоохранения (Ильин А.В. Современные методы диагностики бронхиальной астмы (обзор литературы). Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2012; 43:116-123). Распространенность БА в разных странах от 4,0 до 20,0% населения, причем в экономически развитых странах за последние 30 лет число пациентов с БА выросло более чем 2 раза. Вместе с тем, в тех же регионах, где растет заболеваемость БА, наблюдается прогрессирующий рост числа лиц с избыточной массой тела разной степени выраженности (Н.Г. Астафьева, И.В. Гамова, Е.Н. Удовиченко, И.А. Перфилова Ожирение и бронхиальная астма. 2011; 4-5). Ожирение характеризуется экспертами ВОЗ как «пандемия XXI века». В России избыточный вес имеют около 30,0%, а 25,0% страдают ожирением разной степени выраженности (http://www.who.int).

Систематическое сочетание БА и ожирения все больше и больше привлекает внимание ученых. На сегодняшний день многочисленные научные данные подтверждают наличие определенной взаимосвязи между БА и ожирением.

Согласно международным и российским согласительным документам ожирение признано фактором, влияющим на развитие и проявления БА, что нашло выражение в выделении отдельного фенотипа «БА у больных с ожирением» (Global Strategy for Asthma Management and Prevention, GINA, revised 2017//www.ginasthma.com; Бронхиальная астма. Клинические рекомендации РРО, 2016).

Это определяет необходимость поиска новых эффективных профилактических мероприятий и определения предикторов прогрессирования БА у больных с сопутствующим ожирением.

Известен «Способ прогноза количества обострений у больных бронхиальной астмой» (патент РФ №2458347 от 26.07.2011 г.), заключающийся в том, что на градиенте плотности фиколл-верографин путем центрифугирования выделяют лимфоциты из цельной крови пациента, взятой из кубитальной вены в утренние часы натощак, в моменты обострения БА и после его купирования, взвесь лимфоцитов наносят на предметное стекло по типу «толстой капли», высушивают при комнатной температуре, в полученных образцах иммуноцитохимическим методом с использованием мышиных античеловеческих антител CD38, антимышиных FITC-меченных антител и люминесцентной микроскопии подсчитывают на 300 клеток в поле зрения CD38+ лимфоциты, при снижении их количества во втором образце относительно первого на 4 и более клеток прогнозируют отсутствие обострений БА в течение года, при повышении на 4 и более клеток - как минимум 2 обострения, отсутствие динамики изменения количества CD38+ лимфоцитов либо колебания в пределах 3 клеток предусматривает 1 обострение. Способ позволяет прогнозировать количество обострений БА.

Недостатками способа являются малая приспособленность для амбулаторно-поликлинического уровня оказания медицинской помощи ввиду трудоемкости выполнения и высокой стоимости лабораторных исследований, не учитывается наличие сопутствующей соматической патологии.

Известен «Способ прогнозирования обострения бронхиальной астмы и/или муковисцидоза при гриппе у детей» (патент РФ №2522276 от 1.04.2013 г.). Авторы в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа в первые и третьи сутки заболевания определяют уровни IL-4, IL-10 и IFN-γ, рассчитывают два прогностических коэффициента путем деления показателей IL-4 и IL-10 на величину IFN-γ, и при нарастании коэффициентов на третьи сутки IL-4/IFN-γ как минимум в 5-6 раз, a IL-10/IFN-γ как минимум в 4-5 раза, на фоне гриппа прогнозируют обострение БА и/или муковисцидоза. Способ позволяет прогнозировать количество обострений БА и/или муковисцидоза при гриппе у детей.

Недостатками способа является прогнозирование обострений БА только у детей, исследование биохимических показателей должно проводится на фоне ранней стадии гриппа, способ не применим для пациентов с БА без наслоения вирус-индуцированной бронхообструкции, не учитывается наличие сопутствующей патологии.

Известен «Способ прогнозирования нестабильного течения бронхиальной астмы» (патент РФ №2262891 от 17.03.2004 г.), заключающийся в определении радиоаэрозольным методом показателя скорости бронхиального мукоцилиарного клиренса радиофармпрепарата в % за 1 час, далее решении определенного дискриминантного уравнения, и при величине Д больше -15,51 прогнозируют нестабильное течение БА. Способ обеспечивает получения правильного прогноза в 89,5% случаев.

Недостатками способа является определение нестабильного течения БА на текущий момент времени и не возможность спрогнозировать количество обострений БА в течение ближайшего года.

Наиболее близким к предлагаемому техническому решению является «Способ прогнозирования неконтролируемого течения тяжелой бронхиальной астмы» (патент РФ №2470582 от 28.07.2011 г.), заключающийся в проведении спирометрии и определении пиковой скорости выдоха, объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁) и ОФВ₁ после теста с сальбутамолом, рассчитывая ΔОФВ₁, форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), показателя максимальной объемной скорости на уровне выдоха 25,0% от ФЖЕЛ (МОС₂₅), показателя максимальной объемной скорости на уровне выдоха 50,0% от ФЖЕЛ (МОС₅₀), показателя максимальной объемной скорости на уровне выдоха 75,0% от ФЖЕЛ (МОС₇₅), значения Asthma Control Test (АСТ-теста) и показателей концентрации газов в выдыхаемом воздухе (СО, NO, NO₂), и показатели вероятности отнесения индивида к группе с высоким (R1) и низким (R2) риском развития неконтролируемого течения тяжелой БА по определенным математическим формулам. При R1>R2 - прогнозируют высокий риск развития, при R1<R2 - низкий риск развития неконтролируемого течения данного заболевания. Способ позволяет прогнозировать вероятность развития неконтролируемого течения БА в ответ на базисную терапию и тем самым дает возможность разработать оптимальный план ведения каждого больного.

Недостатком способа является прогнозирование обострений только у пациентов с тяжелой БА, для пациентов с легкой, среднетяжелой БА способ не применим, не учитывается наличие сопутствующей патологии.

Наличие ожирения сочетается с более высокой частотой возникновения БА, а также с более высокой степенью тяжести ее течения (Н.В. Шартанова, Т.Н. Суровенко, Е.Ф. Глушкова Сочетание бронхиальной астмы и ожирения: современные представления о проблеме. Аллергология и иммунология.2014; 2-3: 40-49).

У пациентов с ожирением наблюдается меньшая эффективность базисной терапии с использованием ингаляционных глюкокортикостероидов, необходимость увеличения применения бронхолитических препаратов из групп β-агонистов, холинолитиков или их комбинации в качестве средств неотложной помощи, а использование данных препаратов с частотой более 2-х раз в сутки свидетельствует о недостаточном контроле БА и сопряжено с развитием ряда неблагоприятных побочных эффектов (А.Г. Чучалин, З.Р. Айсанов, А.С. Белевский и соавт. Российское респираторное общество: Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению бронхиальной астмы. 2016; 55).

Закономерность сочетанного течения БА и ожирения имеет в своей основе несколько различных причин.

Ограничение экскурсии грудной клетки при ожирении рассматривается как один из механизмов, усугубляющих течение БА (P. Baruwa, K.R. Sarmah Obesity and asthma. Lung India: Official Organ of Indian Chest Society. 2013; 30(1): 38-46).

На сегодняшний день жировая ткань рассматривается как метаболически высоко активная структура, участвующая не только в депонировании жиров и их своевременной мобилизации, но и в регуляции целого ряда обменных процессов. Еще в начале 90-х гг. прошлого века был выявлен в адипоцитах высокий уровень экспрессии ряда регуляторных факторов (цитокинов), принимающих участие в формировании и поддержании воспалительных процессов в организме (G.S. Hotamisligil, N.S. Shargill, В.М. Spiegelman Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance. Science. 1993; 259 (5091): 87-91). Эти данные способствовали пересмотру представлений об ожирении. Ожирение на современном этапе рассматривается как заболевание, одним из составных элементов которого является состояние хронического воспаления, охватывающего весь организм.

При ожирении структурные элементы жировой ткани находятся в состоянии нарастающей гипертрофии и постоянного оксидативного стресса, вызванного токсическим воздействием промежуточных продуктов метаболизма жирных кислот. Это приводит к активации внутриклеточных сигнальных систем в адипоцитах и экспрессии указанных выше факторов, осуществляющих хемотаксис макрофагов и способствующих их миграции в жировую ткань. Последние, в свою очередь, активируют и далее усиливают воспалительные процессы во всей жировой ткани организма. В дальнейшем происходит генерализация воспаления с повышением синтеза таких провоспалительных цитокинов, как интерлейкин (ИЛ)-1β и ИЛ-6, а также С-реактивного белка (В. Шварц. Воспаление жировой ткани: враг или друг? Цитокины и воспаление. 2013; 12 (1-2): 13-21). Фактор некроза опухолей-α (ФНО-α), уровень которого существенно повышен при ожирении, также играет роль в отдельных звеньях патогенеза БА, усиливая воспалительные явления в стенке бронхов. Таким образом, молекулярно-клеточные механизмы, участвующие в патогенезе, как ожирения, так и БА, во многом совпадают и, следовательно, существует большая вероятность того, что они могут иметь друг на друга определенное взаимное влияние (В.Н. Минеев, Т.М. Лалаева, В.И. Трофимов Бронхиальная астма и ожирение: Общие механизмы. Клиническая медицина. 2012; 4: 4-10).

При ожирении, помимо перечисленных выше цитокинов, непосредственно участвующих в инициации и регуляции воспалительных реакций, одну из ключевых ролей играет лептин, который включают в себя влияние на регуляторные внутриклеточные механизмы, например, свойство повышать уровень фактора роста сосудистого эндотелия и изменять функцию регуляторных клеток иммунной системы. Связь лептина с воспалением также подтверждается обнаружением его повышенных сывороточных концентраций при хронических воспалительных процессах, включая БА. Провоспалительные функции лептина приводят к тому, что постоянно нарастающий объем жировой ткани становится не просто метаболически активным элементом организма, но и постоянным источником факторов, поддерживающих системное воспаление, которое, в свою очередь, может утяжелить клиническое течение БА (Радченко Е.М., Слаба О.Р. Бронхиальная астма на фоне ожирения и лептин крови. В кн.: Материалы международной заочной научно-практической конференции: «Современная медицина: тенденции развития». 2013: 31-36).

Таким образом, БА и ожирение представляют собой заболевания, которые формируют в организме устойчивый воспалительный процесс. В первом случае более локальный, сосредоточенный преимущественно в стенках дыхательных путей, во втором случае - гораздо более распространенный, влияющий на многие органы и системы. Условиями поддержания такого воспаления и его дальнейшего усиления может являться вовлечение в этот процесс больших объемов биологических тканей, в первую очередь жировой, и участие в нем крупных сегментов иммунной системы, таких как врожденный и гуморальный иммунитет.

Решаемой нами технической проблемой являлась необходимость своевременного выявления пациентов, которым необходима коррекция системы лечебно-профилактических мероприятий, поскольку ожирение рассматривается как один из факторов, ответственных за утяжеление клинического течения БА и затруднение контроля заболевания.

Достигаемым техническим результатом является получение достоверного прогноза развития обострений БА у больных с ожирением, за счет одномоментного учета совокупности диагностически значимых для данного прогноза показателей.

Нами была разработана прогностическая модель частоты обострений БА у пациентов с ожирением в течение ближайшего года.

Для расчета параметров модели было проведено клинико-лабораторное исследование данных 60 пациентов с БА и ожирением, из них 15 мужчин (25,0%) и 45 женщин (75,0%). Возраст пациентов варьировал от 18 до 60 лет, составляя в среднем 49,87±0,73 лет. Диагноз «бронхиальная астма» подтвержден клинически на основании данных анамнеза, физикального обследования и оценки функции легких по критериям GINA (2017). Длительность заболевания определялась анамнестически. Она колебалась от 10 до 25 лет. Основная часть пациентов имела продолжительность БА до 15 лет. Пациентов наблюдали в течение 12 месяцев, клинико-инструментальное и лабораторное обследование проводили на этапе включения в исследование.

Диагноз «ожирение центрального типа» устанавливался, если отношение объема талии к объему бедер превышал 0,8 для женщин или 0,95 для мужчин, а также по результату расчета индекса массы тела (ИМТ).

Всем больным проводили комплексное клинико-инструментальное обследование с анализом жалоб, данных анамнеза и объективных методов исследования, а также лабораторные обследования, включающие определение уровня лептина венозной крови, уровня адипонектина венозной крови.

Индекс массы тела рассчитывали по формуле ИМТ = масса/рост, кг/м².

Уровень медикаментозного комплаенса оценивали с помощью оригинальной шкалы, разработанной В.О. Лукашевым (Лукашев В.О. Качество жизни, комплаенс и особенности терапии хронической обструктивной болезни легких у больных с частыми острыми респираторными инфекциями: дисс.…: канд. мед. наук. Воронеж. 2011: 142).

Шкала заполняется лечащим врачом на основании полученной им информации о больном, после ознакомления с анамнезом, клиническим состоянием, подробностями субъективного отношения к лекарственной терапии, данными наблюдения медперсонала за приемом лекарств при нахождении больного в стационаре и/или лиц близкого окружения при нахождении больного во внебольничных условиях. Шкала состоит из 12 вопросов. На каждый вопрос существует три варианта ответов количественного характера, ответ на каждый вопрос оценивается в баллах от «0» до «2» (табл. 1).

Для определения уровня комплаенса полученные баллы суммируются. Уровень комплаенса как низкий диагностируется при распределении баллов от 0 до 10, средний - от 11 до 19 и высокий - от 20 до 24 баллов.

Уровень ситуативной (реактивной) тревожности (СТ) оценивали с помощью шкалы тревоги Спилбергера (State-Trait Anxiety Inventory - STAI), адаптированной Ю.Л. Ханиным.

Уровень депрессии оценивали с помощью шкалы самооценки депрессии Цунга (Zung Self-Rating Depression Scale), адаптированной Т.И. Балашовой.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ STATGRAPHICS 5.1 Plus for Windows. Для анализа зависимостей использовали логистический регрессионный анализ. Адекватность модели считалась статистически достоверной при р<0,05.

Используя аппарат многофакторного регрессионного анализа, определяли факторы, влияющие на частоту обострений БА у пациентов с ожирением.

Таким образом, в качестве прогнозируемой переменной избирают индекс вероятности обострения БА в течение 1 года наблюдения (ЕхВЛ) в у.е., используя количественные переменные - уровень адипонектина венозной крови (мкг/мл), уровень медикаментозного комплаенса (баллы), уровень ситуативной (реактивной) тревожности (баллы), уровень лептина венозной крови (нг/мл), индекс массы тела (кг/м²), уровень депрессии (баллы), с использованием оригинального регрессионного уравнения получают модель прогнозирования обострений БА у пациентов с ожирением.

В таблице 2 приведены параметры модели, описывающей вероятность обострения ХОБЛ у пациентов с ожирением в течение 1 года наблюдения.

Регрессионная модель имеет вид:

ЕхВА=8,63042-0,0536544*АДИПОНЕКТИН-0,134532*КОМПЛАЕНС+0,0602315*СТ+0,00909584*ЛЕПТИН-0,0471218*ИМТ-0,0814472*ДЕПРЕССИЯ,

где диагностическим показателями являются:

АДИПОНЕКТИН - уровень адипонектина венозной крови (мкг/мл),

КОМПЛАЕНС - уровень медикаментозного комплаенса (баллы),

СТ - уровень ситуативной тревожности по шкале тревоги Спилбергера (баллы),

ЛЕПТИН - уровень лептина венозной крови (нг/мл),

ИМТ - индекс массы тела (кг/м²),

ДЕПРЕССИЯ - уровень депрессии по шкале самооценки депрессии Цунга (баллы).

ЕхВА «меньше 3», указывает на низкий риск развития обострений БА, с количеством обострений - 1 раз в год,

ЕхВА «3 и более» - высокий риск обострений, с количеством обострений в год 2 и более раз.

Как следует из таблицы 3, модель является статистически значимой на 99,99% доверительном уровне.

Пример 1

Больной К., 45 лет, с диагнозом БА вне обострения и ожирением I степени, данные комплексного клинико-инструментального и лабораторного обследования: уровень адипонектина венозной крови составил 9,85 мкг/мл, уровень медикаментозного комплаенса (согласно табл. 1) - 19 баллов, уровень ситуативной (реактивной) тревожности - 32 балла, уровень лептина венозной крови - 34,18 нг/мл, индекс массы тела - 32 кг/м², уровень депрессии - 51 балл.

Количество обострений БА, рассчитанное с помощью предлагаемой нами прогностической модели, в течение ближайшего года составило:

ЕхВА=8,63042-0,0536544*9,85-0,134532*19+0,0602315*32+0,00909584*34,18-0,0471218*32-0,0814472*51=2,1930978712

То есть, ЕхВА меньше 3 (низкий риск обострений).

Наблюдение больного в течение года, выявило 1 обострение БА. Таким образом, сделанный нами прогноз реализовался.

Пример 2

Больная Д., 56 лет, с диагнозом БА вне обострения и ожирением II степени, данные комплексного клинико-инструментального и лабораторного обследования: уровень адипонектина венозной крови составил 2,54 мкг/мл, уровень медикаментозного комплаенса (согласно табл 1) - 3 балла, уровень ситуативной (реактивной) тревожности - 47 баллов, уровень лептина венозной крови -70,13 нг/мл, индекс массы тела - 39,4 кг/м², уровень депрессии - 68 баллов.

Количество обострений БА, рассчитанное с помощью предлагаемой нами прогностической модели, в течение ближайшего года составило:

ЕхВА=8,63042-0,0536544*2,54-0,134532*3+0,0602315*47+0,00909584*70,13-0,0471218*39,4-0,0814472*68=4,1644737032

То есть, ЕхВА 3 и более (высокий риск обострений).

Наблюдение больного в течение года, выявило 3 обострения БА. Таким образом, сделанный нами прогноз реализовался.

Разработанный способ прогнозирования обострений БА позволяет прогнозировать частоту обострений заболевания (высокий риск, низкий риск) у пациентов с ожирением в течение ближайшего года наблюдения.