СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ОБОСТРЕНИЙ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ У ПАЦИЕНТОВ С ОЖИРЕНИЕМ

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, и может быть использовано для индивидуального прогнозирования обострений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у больных с ожирением в течение ближайшего года наблюдения.

На современном этапе во всем мире большое внимание уделяется вопросу профилактики и лечения одного из наиболее распространенных хронических заболеваний легких - ХОБЛ. Связано это, в первую очередь, с тенденцией к росту количества тяжелых форм заболевания, числа выхода на инвалидность и уровня смертности от ХОБЛ (А.Г. Чучалин, С.Н. Авдеев, З.Р. Айсанов и соавт. Российское респираторное общество: Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких. Пульмонология. 2014; 3:15-54). В основном документе по менеджменту ХОБЛ - «Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких» - Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD, пересмотр 2017), подчеркивается, для ХОБЛ характерна коморбидность. Сопутствующие заболевания влияют на утяжеление течения ХОБЛ, качество жизни (КЖ), характер прогрессирования и прогноз (http://www.goldcopd.org). Среди многочисленных сопутствующих заболеваний рассматривается ожирение, а наличие сложных патогенетических связей двух патологий ассоциировано с феноменом взаимоотягощения, который, в свою очередь, служить ограничительным фактором в достижении стабилизации ХОБЛ, снижая вероятность благоприятного прогноза трудоспособности и жизни (Ю.В. Самулеева, B.C. Задионченко, В.В. Ли и соавт. Ожирение и метаболические нарушения у больных хронической обструктивной болезнью легких: возможности фенотипирования. Пульмонология. 2014; 5: 32-38).

Это определяет необходимость поиска новых эффективных профилактических мероприятий и определения предикторов прогрессирования ХОБЛ у больных с сопутствующим ожирением.

В последние годы особенно активно развиваются исследования системных эффектов при ХОБЛ, когда у больных ХОБЛ уже появляются признаки заболевания сердечно-сосудистой системы и признаки метаболического синдрома, главным критерием которого является ожирение (С.Н. Авдеев. Клинические симптомы и качество жизни пациентов с хронической обструктивной болезнью легких: субъективно оцениваемые показатели или факторы, определяющие прогноз. Пульмонология. 2016; 2:231-237; S.K. Park, J.L. Larson. Metabolic syndrome and associated factors in people with chronic obstructive pulmonary disease. West J. Nurs. Res. 2014; 36(5): 620-642).

Ожирение - сложное метаболическое состояние, влияющее на многие физиологические системы. Жировую ткань часто рассматривают как источник провоспалительных медиаторов. Адипоциты вырабатывают большие концентрации адипоцитокинов, среди которых наиболее изучены лептин, адипонектин, которые усугубляют проградиентно протекающее системное воспаление и усугубляют интермиттирующую гипоксию (N. Hosogai, A. Fukuhara, К. Oshima et al. Adipose tissue hypoxia in obesity and its impact on adipocytokine dysregulation. Diabetes Apr. 2007; 56(4): 901-911). В то же время для ХОБЛ характерно хроническое системное воспаление, и у пациентов с ХОБЛ регистрируют повышенные уровни провоспалительных медиаторов (W.Q. Gan, S.F. Man, A. Senthilselvan, D.D. Sin. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis. Thorax. 2004; 59(7): 574-80).

Общая распространенность ожирения у пациентов с ХОБЛ составляет около 18,0%. Ожирение ассоциировано с 20,0-34,0% увеличением относительного риска смертности от всех причин у пациентов с ХОБЛ легкой и средней степени тяжести по сравнению с пациентами с ХОБЛ и нормальным весом при сопоставимой тяжести заболевания (B.D. James, A.V. Jones, R.E. Trethewey, R.A. Evans Obesity and metabolic syndrome in COPD: is exercise the answer? Chron Respir Dis. 2017. DOI: 0.1177/1479972317736294).

Ожирение рассматривается как основной фактор, ответственный за обструкцию дыхательных путей при ХОБЛ. Предложено несколько механизмов, связывающих ожирение и ограничение скорости воздушного потока: уменьшение объема грудной клетки и эластичности легочной ткани, дисфункция бронхов среднего и мелкого калибра, экспираторное ограничение скорости воздушного потока, снижение вентиляционной способности, усиленная работа дыхания (К.В. Lam, R.E. Jordan, C.Q. Jiang et al. Airflow obstruction and metabolic syndrome. The Guangzhou Biobank Cohort Study. Eur Respir J. 2010; 35: 317-323).

Наличие общих патогенетических факторов обуславливает у пациентов с ожирением более тяжелое течение ХОБЛ с частыми обострениями, госпитализациями, выраженными клиническими симптомами основного заболевания с низкими значениями ОФВ₁, требующее приема ингаляционных глюкокортикостероидов в высоких дозах (М.С. Бельснер, Г.Л. Игнатова, Е.В. Блинова и соавт. Функция внешнего дыхания у больных тяжелой хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с ожирением. Уральский медицинский журнал. 2014; 4(118): 85-87). У больных ХОБЛ с ожирением более высокий уровень лептина, низкий уровень адипонектина и выраженная инсулинорезистентность (Н.А. Сухатерина, И.С. Шпагин, О.Н. Герасименко. Новые маркеры нутритивного статуса при артериальной гипертензии и хронической обструктивной болезни легких. Journal of Siberian Medical Sciences. 2015; 6: 23-30).

Известен способ прогнозирования обострений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у больных с сопутствующим сахарным диабетом (СД) 2 типа в течение ближайшего года наблюдения, включающий измерение систолического артериального давления (САД), вычисление индекса массы тела (ИМТ), проведение теста с 6-минутной ходьбой (ТШХ) и теста оценки степени влияния ХОБЛ на качество жизни пациентов - COPD Assessment Test (CAT). Кроме того, определяют уровни: гликированного гемоглобина (HbA), холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ). На основании полученных данных вычисляют индекс вероятности обострения ХОБЛ с помощью оригинального регрессионного уравнения (RU 2625270, опубл. 12.07.17 - прототип).

Проведенные нами клинические наблюдения выявили влияние на риск возникновения обострения ХОБЛ у лиц с ожирением уровня тиреотропного гормона (ТТГ), лептина, адипонектина, мелатонина.

Так, например, известно, что мелатонин обладает рядом физиологический эффектов: гипногенным, ритморегулирующим, иммуномодулирующим, репродуктивным, антиоксидантным и митохондриально-протективным, плейотропным, метаболическим (А.Ю. Молчанов, М.Г. Ивановская, С.И. Рапопорт, Е.С. Молчанова. Определение мелатонина в биологических жидкостях. Клиническая и лабораторная диагностика. 2011; 6: 3-7). На фоне секреции мелатонина снижается концентрация глюкозы, повышается уровень инсулина в сыворотке крови, снижается уровень триглицеридов и липопротеинов низкой плотности, повышается уровень липопротеинов высокой плотности, а дефицит мелатонина сопровождается ожирением, инсулинорезистентностью, риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (P. Guaraldi, Е. Sancisi, С. La Morgia et al. Nocturnal melatonin regulation in post-traumatic vegetative state: a possible role for melatonin supplementation? Chronobiol. Int. 2014. 31(5) :741-745).

Решаемой нами технической проблемой являлось расширение арсенала средств прогнозирования обострений ХОБЛ у пациентов с ожирением, позволяющих своевременно выявлять пациентов, которым необходима коррекция системы лечебно-профилактических мероприятий, поскольку ожирение рассматривается как основной фактор, ответственный за обструкцию дыхательных путей при ХОБЛ.

Достигаемым техническим результатом является получение достоверного прогноза развития обострений ХОБЛ у пациентов с ожирением.

В результате проведенных исследований нами была разработана прогностическая модель частоты обострений ХОБЛ у пациентов с ожирением. Для расчета параметров модели было проведено клинико-лабораторное исследование данных 90 пациентов с ХОБЛ и ожирением, из них 38 женщин (42,2%) и 52 мужчины (57,8%). Возраст пациентов варьировал от 40 до 70 лет, составляя в среднем 59,14±0,78 лет. Диагноз «хроническая обструктивная болезнь легких» подтвержден клинически на основании жалоб на прогрессирующую одышку, усиливающуюся при физической нагрузке, хронический кашель с небольшим количеством вязкой мокроты, стеснение в груди, наличие распространенных сухих инспираторных или экспираторных хрипов при аускультации и данных анамнеза - воздействие факторов риска, в т.ч. курение табака, указания на отягощенную наследственность, частично обратимого характера бронхиальной обструкции по критериям GOLD (2017). Длительность заболевания определялась анамнестически по времени появления первых симптомов, характерных для ХОБЛ. Она колебалась от 5 до 20 лет. Основная часть пациентов имела продолжительность ХОБЛ до 15 лет. Пациентов наблюдали в течение 1 года, клинико-инструментальное и лабораторное обследование проводили на этапе включения в исследование.

Диагноз «ожирение центрального типа» устанавливался, если отношение объема талии к объему бедер превышал 0,8 для женщин или 0,95 для мужчин, а также по результату расчета индекса массы тела (ИМТ).

Всем больным проводили комплексное клинико-инструментальное обследование с анализом жалоб, данных анамнеза и объективных методов исследования, а также лабораторные обследования, включающие определение уровня адипонектина венозной крови, уровня лептина венозной крови, уровня мелатонина венозной крови, уровня тиреотропного гормона венозной крови.

Индекс массы тела рассчитывали по формуле: ИМТ=масса/рост².

Степень влияния ХОБЛ на качество жизни (КЖ) пациентов оценивалась с помощью теста оценки ХОБЛ - COPD Assessment Test (CAT) (Jones P.W., Harding G., Berry P. et al. Development and first validation of the COPD Assessment Test. Eur Respir J. 2009; 34: 648-654).

Толерантность к физической нагрузке оценивали с помощью теста 6-минутной ходьбы (ТШХ).

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ STATGRAPHICS 5.1 Plus for Windows. Для анализа зависимостей использовали логистический регрессионный анализ. Адекватность модели считалась статистически достоверной при р<0,05.

Используя аппарат многофакторного регрессионного анализа, определяли факторы, влияющие на частоту обострений ХОБЛ у пациентов с ожирением. В качестве прогностически значимых показателей была выявлена следующая совокупность показателей: уровень адипонектина венозной крови (мкг/мл), индекс массы тела (кг/см²), уровень лептина венозной крови (нг/мл), уровень мелатонина венозной крови (пг/мл), уровень тиреотропного гормона венозной крови (мкМЕ/мл), результат САТ-теста оценки КЖ больных ХОБЛ (баллы), результат теста с 6-минутной ходьбой (м). Кроме того, с использованием многофакторного регрессионного анализа была получена модель прогнозирования обострений ХОБЛ у пациентов с ожирением.

В табл. 1 приведены параметры модели, описывающей вероятность обострения ХОБЛ у пациентов с ожирением в течение 1 года наблюдения.

Регрессионная модель имеет вид:

ExCOPD=-0,644931-0,0242142⋅АДИПОНЕКТИН+0,139113⋅ИМТ+0,0115153⋅ЛЕПТИН-0,0307489⋅МЕЛАТОНИН-0,341487⋅ТТГ+0,0865162⋅САТ-0,00575381⋅ТШХ,

где

ExCOPD - индекс вероятности обострения ХОБЛ в течение 1 года наблюдения (у.е.),

АДИПОНЕКТИН - уровень адипонектина венозной крови (мкг/мл),

ИМТ - индекс массы тела (кг/см²),

ЛЕПТИН - уровень лептина венозной крови (нг/мл),

МЕЛАТОНИН - уровень мелатонина венозной крови (пг/мл),

ТТГ - уровень тиреотропного гормона венозной крови (мкМЕ/мл),

CAT - результат САТ-теста оценки качества жизни больных ХОБЛ (баллы),

ТШХ - результат теста с 6-минутной ходьбой (м).

ExCOPD меньше 5 указывает на низкий риск развития обострений, под которыми понимают количество обострений в год менее 2,

ExCOPD = 5 и более - высокий риск обострений количество обострений в год 2 и более раз.

Проведенные исследования продемонстрировали, что разработанная модель является статистически значимой на 99,99% доверительном уровне.

Пример 1

Больной Ж., 57 лет, с диагнозом ХОБЛ (GOLD 2) вне обострения и ожирением I степени, данные комплексного клинико-инструментального и лабораторного обследования: уровень адипонектина венозной крови составил 10,24 мкг/мл, индекс массы тела - 31 кг/см², уровень лептина венозной крови 36,38 нг/мл, уровень мелатонина венозной крови 8,55 пг/мл, уровень тиреотропного гормона венозной крови 4,48 мкМЕ/мл, результат теста оценки степени влияния ХОБЛ на КЖ пациентов (CAT) - 19 баллов, результат теста с 6-минутной ходьбой 325 м.

Количество обострений ХОБЛ, рассчитанное с помощью разработанной нами прогностической модели, в течение ближайшего года составило:

ExCOPD=-0,644931-0,0242142⋅10,24+0,139113⋅31+0,0115153⋅36,38-0,0307489⋅8,55-0,341487⋅4,48+0,0865162⋅19-0,00575381⋅325=1,953999901.

То есть ExCOPD<5 (низкий риск обострений).

Наблюдение больного в течение года выявило 1 обострение ХОБЛ. Таким образом, сделанный нами прогноз реализовался.

Пример 2.

Больная Б., 70 лет, с диагнозом ХОБЛ (GOLD 2) вне обострения и ожирением II степени, данные комплексного клинико-инструментального и лабораторного обследования: уровень адипонектина венозной крови составил 4,13 мкг/мл, индекс массы тела - 38 кг/см², уровень лептина венозной крови 58,01 нг/мл, уровень мелатонина венозной крови 3,36 пг/мл, уровень тиреотропного гормона венозной крови 1,25 мкМЕ/мл, результат теста оценки степени влияния ХОБЛ на КЖ пациентов (CAT) - 30 баллов, результат теста с 6-минутной ходьбой 300 м.

Количество обострений ХОБЛ, рассчитанное с помощью предлагаемой нами прогностической модели, в течение ближайшего года составило: ExCOPD=-0,644931-0,0242142⋅4,13+0,139113⋅38+0,0115153*58,01-0,0307489⋅3,36-0,341487⋅1,25+0,0865162⋅30-0,00575381⋅300=5,5484137.

То есть ExCOPD>5 (высокий риск обострений).

Наблюдение больной в течение года выявило 4 обострения ХОБЛ.

Таким образом, сделанный нами прогноз реализовался.

Разработанный способ прогнозирования обострений ХОБЛ позволяет прогнозировать частоту обострений заболевания (высокий риск, низкий риск) у пациентов с ожирением в течение ближайшего года наблюдения.