01.03.2019
219.016.ce1d

ПРИМЕНЕНИЕ 2-ГИДРОКСИ-3-МЕТИЛ-6-(1-МЕТИЛЭТЕНИЛ)ЦИКЛОГЕКС-3-ЕНОНА В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Предложено применение 2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)цикло-гекс-3-енона (соединение формулы 1) в качестве анальгезирующего средства. Средство обладает высокой активностью, низкой токсичностью, может быть использовано в медицине. Средство может быть получено из доступного природного соединения α-пинена. 2 табл.
Реферат Свернуть Развернуть

Изобретение относится к области медицины, а именно к новым лекарственным средствам, обладающим анальгезирующей активностью.

Аналогами предлагаемого средства по фармакологическому действию могут являться широко применяемые в медицине ненаркотические анальгетики, такие как ацетилсалициловая кислота, анальгин, диклофенак натрия [1]. Данные по активности на модели «уксусные корчи» (ED50), острой токсичности (LD50) и широте терапевтического действия (IS50=LD50/ED50) этих лекарственных средств представлены в [2] и отражены в таблице 1.

По статистическим данным применения в клинике ненаркотических анальгетиков к недостаткам ацетилсалициловой кислоты относят низкую активность и гастротоксичность; анальгина - возможное угнетение кроветворения, вплоть до полного агранулоцитоза, диклофенака натрия - желудочно-кишечные расстройства и гастротоксичность [3].

Таблица 1.
Токсичность и анальгетическое действие известных препаратов [2]
Препарат ED50, мг/кг LD50, мг/кг
Ацетилсалициловая кислота 155 1600
Анальгин 55 3300
Диклофенак натрия 5 370

Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в поиске нового эффективного низкотоксичного лекарственного средства, обладающего анальгезирующей активностью.

Поставленная задача решается путем применения в качестве анальгезирующего средства 2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-енона общей формулы 1, включая его пространственные изомеры, в том числе оптически активные формы.

Соединение 1 было впервые получено и описано в статье [4], данные о его фармакологической активности в литературе отсутствуют.

Соединение 1 может быть синтезировано в соответствии со схемой 1 из эпоксида вербенона 2 [4] в присутствии кислотного катализатора, предпочтительно монтмориллонитовой глины.

Схема 1.

Для получения соединения 1 в виде различных стереоизомеров, в том числе и в оптически активном виде, можно использовать в качестве исходных веществ различные пространственные изомеры соединения 2, в том числе и обладающие оптической активностью.

Эпоксид вербенона 2, в свою очередь, может быть синтезирован в соответствии со схемой 2, исходя из монотерпена α-пинена, широко распространенного в отечественном растительном сырье, с использованием доступных реагентов по ранее описанным методикам [4, 5].

Схема 2.

Острая токсичность соединения 1 определялась на белых беспородных мышах массой 20-22 г при однократном внутрижелудочном введении по методу Кербера. Показано, что соединение 1 является умеренно токсичным веществом: LD50 превышает 1000 мг/кг. Таким образом, соединение 1 значительно менее токсично, чем диклофенак натрия (LD50 370 мг/кг).

Анальгетическая активность соединения 1 изучалась в дозе 2.5 мг/кг на модели висцеральной боли «уксусные корчи» и в тесте «горячая пластинка», характеризующем термическое раздражение.

«Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин.

Обнаружено, что соединения (2R,6S)-1 и (2S,6R)-1 в дозе 2.5 мг/кг в значительной степени блокируют развитие болевого эффекта, вызванного введением уксусной кислоты, и проявляют высокую анальгетическую активность. Оба изомера обладают в этом тесте сравнимой активностью (таблица 2). Их эффективность приближается к эффективности диклофенака натрия, который, однако, использовался в значительно большей дозе.

В тесте «горячая пластинка» животных помещали на медную пластину, Т=54°C. Эффект оценивали по продолжительности нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации» в секундах.

Установлено, что соединение (2R,6S)-1 в дозе 2.5 мг/кг увеличивает время нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации» на 21%, проявляя тем самым анальгетический эффект. Соединение (2S,6R)-1, напротив, уменьшает время нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации» на 29%, проявляя незначительную гиперальгезию.

Таким образом, соединение общей формулы 1 сочетает высокую анальгетическую активность с низкой токсичностью и является перспективным для создания на его основе нового эффективного низкотоксичного анальгезирующего лекарственного средства.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Синтез (2S,6R)-2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-енона.

К суспензии 0.72 г глины К10 (Fluka), предварительно прокаленной в течение 3 ч при 100-110°C, в 5 мл CH2Cl2 прибавили при перемешивании смесь 5 мл CH2Cl2 и 300 мг (1.81 ммоль) эпоксида (+)-вербенона (+)-2. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Катализатор отфильтровали, промыли этилацетатом, растворитель отогнали. Остаток делили колоночной хроматографией на SiO2 (60-200 µ; Merck), элюент - раствор диэтилового эфира в гексане от 5 до 100%. Получили 50 мг (0.30 ммоль, 17%) соединения (2S,6R)-1 (ее 96% (ГЖХ-МС); (с 1.13, CHCl3)). Спектр ЯМР 1Н соединения (2S,6R)-1 совпал со спектром, опубликованным в литературе [4].

Пример 2. Синтез (2R,6S)-2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-енона.

К суспензии 0.72 г глины K10 (Fluka), предварительно прокаленной в течение 3 ч при 100-110°C, в 5 мл CH2Cl2 прибавили при перемешивании смесь 5 мл CH2Cl2 и 300 мг (1.81 ммоль) эпоксида (-)-вербенона (-)-2. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Катализатор отфильтровали, промыли этилацетатом, растворитель отогнали. Остаток делили колоночной хроматографией на SiO2 (60-200 µ; Merck), элюент - раствор диэтилового эфира в гексане от 5 до 100%. Получили 30 мг (0.18 ммоль, 10%) соединения (2R,6S)-1 (ее 94% (ГЖХ-МС); (с 0.52, CHCl3)). Спектр ЯМР 1H соединения (2R,6S)-1 совпал со спектром, опубликованным в литературе [4].

Пример 3. Исследование анальгетической активности соединений общей формулы 1 в тесте «уксусные корчи».

Эксперимент проводили на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. «Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Исследуемые агенты общей формулы 1 вводились однократно внутрижелудочно за час до воспроизведения модели в дозе 2.5 мг/кг. Контролем являлись животные с введением только уксусной кислоты. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин.

Результаты приведены в таблице 2.

Установлено, что соединения (2R,6S)-1 и (2S,6R)-1 в дозе 2.5 мг/кг в значительной степени блокируют развитие болевого эффекта, вызванного введением уксусной кислоты, и проявляют высокую анальгетическую активность. Оба изомера в этом тесте действуют однонаправленно с эффективностью, приближающейся к эффективности диклофенака натрия, который, однако, использовался в значительно большей дозе.

Таблица 2.
Анальгетическое действие агентов общей формулы 1.
Группа/агент (доза) Уксусные корчи (количество) Горячая пластинка (сек)
Контроль 10.0±0.8 12.3±1.4
(2R,6S)-1 (2.5 мг/кг) 3.8+1.5* (-72%) 14.9±1.5 (+21%)
Контроль 9.0±0.9 20.5+2.7
(2S,6R)-1 (2.5 мг/кг) 3.7±1.1* (-59%) 14.6+1.7 (-29%)
Контроль 8.4±0.84 20.4+2.2
Диклофенак натрия (10 мг/кг) 0.75+0.41* (-91%) 33.4+2.3* (+64%)
*P<0.05 относительно контроля

Пример 4. Исследование анальгетической активности соединений общей формулы 1 в тесте «горячая пластинка».

Опыты проводили на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. Животных помещали на медную пластину Т=54°C. Эффект оценивали по продолжительности нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации», в секундах.

Исследуемые агенты общей формулы 1 вводились однократно внутрижелудочно за час до воспроизведения модели в дозе 2.5 мг/кг. Контрольным животным вводили соответствующий растворитель.

Результаты представлены в таблице 2.

Установлено, что соединение (2R,6S)-1 в дозе 2.5 мг/кг увеличивает время нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации» на 21%, проявляя тем самым анальгетический эффект, тогда как соединение (2S,6R)-1, напротив, уменьшает время нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации» на 29%.

Источники информации

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.1. М.: Медицина. 1993.

2. Сюбаев Р.Д., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов. Хим.-фарм. журн. 1986. Т. 20. №1. С.33-39.

3. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис.2002. 3-90.

4. I.V.Il'ina, K.P.Volcho, D.V.Korchagina, V.A.Barkhash, N.F.Salakhutdinov. Synthesis of Optically Active, Cyclic α-Hydroxy Ketones and 1,2-Diketones from Verbenone Epoxide. Helv. Chim. Acta. 2006. Vol.89. N 3. P.507-514.

5. Волчо К.П., Рогоза Л.Н., Салахутдинов Н.Ф., Толстиков А.Г., Толстиков Г.А. Препаративная химия терпеноидов. Часть 1. Бициклические монотерпеноиды. Новосибирск: ГУ Издательство СО РАН, 2006, 280 с.

Применение 2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-енона общей формулы 1: в качестве анальгезирующего средства.
Источник поступления информации: Роспатент

Показаны записи 1-7 из 7.
01.03.2019
№219.016.ce30

Способ получения пакистанамина и берберина хлорида из berberis sibirica

Изобретение относится к фармацевтической и химической промышленности, в частности к способу получения пакистанамина и берберина хлорида. Предлагается способ получения пакистанамина и берберина хлорида путем экстракции корней барбариса сибирского (Berberis sibirica Pall) органическими...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002423992
Дата охранного документа: 20.07.2011
01.03.2019
№219.016.ce55

Способ получения 2,3-эпоксипинана из скипидара

Изобретение относится к области химии терпеновых соединений, а именно к получению 2,3-эпоксипинана формулы I Способ заключается в следующем: скипидар, содержащий 75.6% α-пинена, обрабатывают разбавленной перекисью водорода в ацетонитриле в условиях каталитического действия сульфата марганца...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002425040
Дата охранного документа: 27.07.2011
01.03.2019
№219.016.cfbe

Светочувствительный материал для получения изображения методом физического проявления

Изобретение относится к светочувствительным материалам, проявляемым методом химического осаждения металлов из растворов физических проявителей, которое может быть использовано для записи информации, формирования фотоселективных токопроводящих структур и в других областях техники. Предложенный...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002431170
Дата охранного документа: 10.10.2011
01.03.2019
№219.016.d01d

Фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре

Изобретение относится к новым фторированным производным 1,4-нафтохинона общей формулы (II), обладающим цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре. В формуле R=NHCHCOOH, NHCHCOOCH, NH(CH)COOH, NH(СН)СООН, NH(CH)COOH, OOC(CH)NH. Предлагаемые соединения...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002443678
Дата охранного документа: 27.02.2012
24.05.2019
№219.017.6064

3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диол в качестве анальгезирующего средства

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается анальгезирующего средства, представляющего собой 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диол. Средство обладает высокой активностью, низкой токсичностью и может быть получено из доступного природного соединения α-пинена. 3...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002409351
Дата охранного документа: 20.01.2011
09.06.2019
№219.017.7b5f

Способ получения биологически активной суммы кислот в комплексной экстракционной переработке древесной зелени пихты сибирской (abies sibirica)

Изобретение относится к сельскому хозяйству. Воздушно-сухую измельченную древесную зелень пихты экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром двукратно. Экстракт отделяют от хвои и обрабатывают 2%-ным раствором NaOH с последующим разделением органического и водного слоев. Водно-щелочной слой...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002372930
Дата охранного документа: 20.11.2009
09.06.2019
№219.017.7d64

Средство для коррекции цитостатической полихимиотерапии с противовоспалительной активностью

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству, которое является корректором цитостатической полихимиотерапии. Применение производного бетулоновой кислоты в качестве корректора цитостатической полихимиотерапии, повышающего ее противоопухолевое действие,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002425680
Дата охранного документа: 10.08.2011
Показаны записи 1-10 из 96.
20.02.2013
№216.012.25fb

Средство, обладающее антигипертензивной активностью

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается средства, представляющее собой 2-бензоил-1-гидрокси-4,5-диметилимидазол формулы 1, обладающего антигипертензивной активностью, низкой токсичностью и не уступающего по активности эталонным препаратам с антигипертензивной...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002475243
Дата охранного документа: 20.02.2013
10.03.2013
№216.012.2d4c

Получение квартернизованных производных усниновой кислоты и их биологические свойства

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается ингибиторов роста патогенных грамположительных микроорганизмов, представляющих собой (+) и (-)-энантиомеры производных усниновой кислоты, содержащих квартернизованный атом азота. Ингибиторы обладают высокой биологической...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002477127
Дата охранного документа: 10.03.2013
10.03.2013
№216.012.2de8

4,7-диметил-2-(2,4,5-триметоксифенил)-3,4,4a,5,8,8a-гексагидро-2h-4,8-эпоксихромен, обладающий анальгезирующей активностью

Изобретение относится к области фармацевтики, конкретно к новому 4,7-диметил-2-(2,4,5-триметоксифенил)-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2Н-4,8-эпоксихромену формулы 1, обладающему высокой анальгезирующей активностью, и может быть использовано в медицине. Соединение формулы 1 обладает низкой...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002477283
Дата охранного документа: 10.03.2013
10.04.2013
№216.012.3317

(1-гидрокси-4,5-диметил-1н-имидазол-2-ил)(фенил)метаноноксим, проявляющий антиаритмические свойства

Настоящее изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, конкретно к (1-гидрокси-4,5-диметил-1Н-имидазол-2-ил)(фенил)метаноноксиму формулы (1). Технический результат: получено новое соединение формулы (1), проявляющее антиаритмическую активность и обладающее низкой...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002478622
Дата охранного документа: 10.04.2013
10.06.2013
№216.012.46de

Аминотиазольные производные усниновой кислоты как новые противотуберкулезные агенты

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается ингибиторов роста Mycobacterium tuberculosis, представляющих собой (+) и (-)-энантиомеры производных усниновой кислоты, содержащих тиазольный цикл. Ингибиторы обладают высокой бактерицидной активностью. 2 табл., 4 пр.
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002483722
Дата охранного документа: 10.06.2013
20.06.2013
№216.012.4c2f

Способ получения стирола

Изобретение относится к способу получения стирола каталитическим превращением соответствующего ацетофенона в реакторе проточного типа. Способ характеризуется тем, что процесс осуществляют в сверхкритическом двухкомпонентном растворителе с использованием гетерогенного гранулированного...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002485085
Дата охранного документа: 20.06.2013
20.07.2013
№216.012.56ec

Способ получения 1-фенилэтанола и паразамещенных 1-фенилэтанола

Изобретение относится к способу получения 1-фенилэтанола или пара-замещенного 1-фенилэтанола, который применяют в качестве промежуточных соединений в различных областях органической химии. Способ заключается в каталитическом восстановлении замещенных ацетофенонов в реакторе проточного типа в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002487860
Дата охранного документа: 20.07.2013
20.07.2013
№216.012.5704

Средство, обладающее антиоксидантной, противовоспалительной, нейропротекторной, гиполипидемической, гипохолестеринемической, гипогликемической, гепатопротекторной, иммуносупрессорной активностями

Изобретение относится к области медицины. Описано эффективное низкотоксичное средство, представляющее собой метиловый эфир 2-циано-3,12-диоксо-18βН-олеан-1(2),11(9)-диен-30-овой кислоты формулы (I): обладающее антиоксидантной, противовоспалительной, нейропротекторной, гиполипидемической,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002487884
Дата охранного документа: 20.07.2013
10.12.2013
№216.012.88b1

Средство для ингибирования фермента поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека

Изобретение относится к средству для ингибирования фермента поли(АДФ-рибозо)полимеразы-1 человека, представляющее собой 6-ацетил-7,9-дигидрокси-8,9b-диметил-2-етилид-2,11-ен-1,9b,2,3-тетрагидро-11-N-карбоксифенилметиламино-1,3-диоксодибензофуран общей формулы (I): Данное средство оказывает...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002500675
Дата охранного документа: 10.12.2013
10.02.2014
№216.012.9db3

2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2н-хромен-4,8-диол в качестве анальгезирующего средства

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения 2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2Н-хромен-4,8-диола формулы 1 в качестве анальгезирующего средства. Средство обладает высокой активностью и низкой токсичностью. 4 табл., 6 пр.
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002506079
Дата охранного документа: 10.02.2014

Похожие РИД в системе