СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛЬВЕРИНА

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения альверина [3-фенил-N-(3-фенилпропил)-N-этилпропан-1-амина].

Альверин - широко известный релаксант гладкой мускулатуры, применяющийся в качестве спазмолитика при дискинезии желчных путей, пилороспазме, спастическом колите и дисменорее [ F., Rosenmund K.W., Kayser Е., Schwarzhaupt О., Sommer Н. Ber. 1939, 72, 2161; Ireson J.D., Leslie G.B., Hanahoe T.H.P., Osborne H. Pharmacol. Res. Commun. 1972, 4, 191; Hayase M., Hashitani H., Suzuki H., Kohri K., Brading A.F. Br. J. Pharm. 2007, 152, 1228].

Результаты изобретения могут быть использованы в органической химии, медицинской химии и фармацевтической промышленности.

Известны способы получения альверина алкилированием этиламина 3-фенилпропилгалогенидами [ F., Rosenmund K.W., Kayser Е., Schwarz-haupt О., Sommer Н. Ber. 1939, 72, 2161; Qinggang J., Lanzhou W., Yubin Z. Пат. CN 101838205 (2010)]. Способы характеризуются использованием относительно труднодоступных 3-фенилпропилгалогенидов и невысокой селективностью.

Известны более селективные способы получения альверина на основе Pd-катализируемого сочетания N-ацетилдиаллиламина с тетрафторборатом фенилдиазония (реакция Хека-Мацуда) с последующим гидрированием двойных связей [Prediger P., da Silva A.R., Correia C.R.D. Tetrahedron. 2014, 70, 3333], а также Ru-катализируемого алкилированиия этиламина 3-фенилпропан-1-олом [Shan S.P., Xiaoke X., Gnanaprakasam В., Dang T.T., Ramalingam В., Huynh H.V., Seayad A.M. RSC Adv. 2015, 5, 4434]. Способы характеризуются использованием дорогостоящих, труднодоступных и токсичных катализаторов на основе металлов платиновой группы.

В настоящее время основным препятствием для использования реакций кросс-сочетания в фармацевтической промышленности является даже не высокая стоимость и труднодоступность катализаторов (металлов платиновой группы) и лигандов, а затраты, связанные с трудоемкой и технологически сложной очисткой фармацевтических субстанций от следов этих токсичных металлов [New Trends in Cross-Coupling: Theory and Applications / Ed. by T. Colacot, Cambridge: Royal Society of Chemistry, 2015, 912 p.].

Задачей изобретения является создание более эффективного, практичного и безопасного способа получения альверина.

Указанная задача решается тем, что альверин (1) получают, согласно изобретению, Fe(асас)₃-катализируемым двойным кросс-сочетанием бис[(2E)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]этанамина (2), полученного аллилированием гидрохлорида этиламина промышленно доступным (Е)-1,3-дихлорпропеном (3), с фенилмагнийбромидом в тетрагидрофуране в атмосфере инертного газа с последующим гидрированием образующегося бис[(2E)-3-фенилпроп-2-ен-1-ил]этанамина (4) в присутствии каталитических количеств Pd/C.

Способ осуществляют следующим образом. К раствору бис[(2E)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]этанамина (2), ацетилацетоната железа (III) [Fe(acac)₃], тетраметилэтилендиамина (ТМЭДА) в безводном тетрагидрофуране (ТГФ) медленно добавляют при 0°C в атмосфере аргона 1 М раствор фенилмагнийбромида (PhMgBr) в ТГФ и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч при следующем мольном соотношении реагентов {бис-[(2E)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]этанамин} : {Fe(acac)₃} : {ТМЭДА} : {фенилмагнийбромид} = 1:0.02:0.1:3.6. Продукт реакции бис[(2E)-3-фенилпроп-2-ен-1-этатанамин (4) выделяют экстракцией этил ацетатом и очищают методом колоночной хроматографии. Дальнейшее гидрирование полученного бис-[(2E)-3-фенилпроп-2-ен-1-ил]этанамина (4) водородом (1 атм) в присутствии Pd/C в 0.1 М растворе NaOH в 95% этаноле приводит к целевому альверину.

Пример 1. Получение бис[(2E)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]этанамина (2). Суспензию 6.66 г (0.06 моль) (E)-1,3-дихлорпропена (3), 13.82 г (0.1 моль) K₂СО₃ и 2.53 г (0.031 моль) гидрохлорида этиламина в 75 мл абсолютного ацетонитрила медленно нагревали при перемешивании до кипения, затем кипятили с обратным холодильником до полной конверсии 3 (12-14 ч, контроль методом ГЖХ). После охлаждения раствор фильтровали, осадок промывали этилацетатом, объединенные органические фракции концентрировали. Продукт реакции выделяли вакуумной перегонкой, т. кип. 89°C (4-5 мм рт. ст.). Выход 4.24 г (73%). ИК спектр, ν, см^-1: 2971, 2935, 2811, 1635, 1456, 1360, 1285, 1132, 934, 801. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.03 т (3H, СН₃, J 7.2 Гц), 2.50 к (2Н, CH₃CH₂N, J 7.2 Гц), 3.09 д (4Н, СН₂СН=, J 6.8 Гц), 5.93 д.т (2Н, СН₂СН=, J_транс 13.2, 6.8 Гц), 6.12 д (2Н, ClCH=, J_транс 13.2 Гц). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 11.94 (СН₃), 46.80 (CH₃CH₂N), 52.74 (2С, СН₂СН=), 119.99 (2С, ClCH=), 130.41 (2С, СН₂СН=). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 193 (5) [М]⁺, 180 (20), 178 (32), 132 (17), 77 (33), 75 (100), 68 (49), 56 (10), 49 (9), 42 (13), 39 (29).

Пример 2. Получение бис[(2E)-3-фенилпроп-2-ен-1-ил]этанамина (4). К раствору 0.3 г (1.55 ммоль) амина 2, 10.6 мг (0.03 ммоль) Fe(acac)₃ и 18 мг (0.15 ммоль) ТМЭДА в 3 мл безводного ТГФ медленно добавили при 0°C в атмосфере аргона 5.6 мл 1 М раствора PhMgBr в ТГФ. Перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем приливали 2 мл дегазированной воды и обрабатывали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaCl, сушили MgSO₄ и концентрировали. Продукт реакции очищали методом колоночной хроматографии (SiO₂, гексан - этилацетат, 9:1→2:1). Выход 0.342 г (80%). ИК спектр, ν, см^-1: 3025, 2968, 2932, 2802, 1495, 1449, 1360, 966, 745, 692. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.12 т (3H, СН₃, J 7.0 Гц), 2.66 к (2Н, CH₃CH₂N, J 7.0 Гц), 3.33 д (4Н, CH₂CH=, J 6.6 Гц), 6.31 д.т (2Н, СН₂СН=, J_транс 16.0, 6.6 Гц), 6.54 д (2Н, PhCH=, J_транс 16.0 Гц), 7.21-7.39 м (10H, СН_аром.). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 11.70 (СН₃), 47.13 (CH₃CH₂N), 55.64 (2С, СН₂СН=), 126.25 (4С, СН_аром.), 126.91 (2С, СН₂СН=), 127.36 (2С, СН_аром.), 128.49 (4С, СН_аром.), 132.78 (2С, PhCH=), 137.00 (2С, С_аром.). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 277 (7) [М]⁺, 186 (13), 173 (9), 172 (14), 118 (12), 117 (100), 116 (10), 115 (44), 91 (30), 71 (30), 56 (26).

Пример 3. Получение альверина (1). Суспензию 0.1 г (0.36 ммоль) соединения 4 и 5 мг Pd/C в 1.8 мл 0.1 М раствора NaOH в 95%-ном этаноле перемешивали в атмосфере Н₂ (1 атм) до полной конверсии 4 (8 ч, контроль методом ГЖХ). Раствор отфильтровали, концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии (SiO₂, гексан - этилацетат, 9:1→2:1). Выход 79 мг (78%). ИК спектр, ν, см^-1: 3026, 2939, 2860, 2800, 1496, 1454, 1079, 1031, 746, 698. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 0.98 т (3H, СН₃, J 7.1 Гц), 1.75 квинтет (4Н, CH₂CH₂N, J 7.6 Гц), 2.45 т (4Н, PhCH₂, J 7.6 Гц), 2.52 к (2Н, CH₃CH₂N, J 7.1 Гц), 2.60 т (4Н, CH₂CH₂N, J 7.6 Гц), 7.14-7.28 м (10H, СН_аром.). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 11.52 (СН₃), 28.56 (2С, CH₂CH₂N), 33.71 (2С, PhCH₂), 47.37 (CH₃CH₂N), 52.83 (2С, CH₂CH₂N), 125.65 (2С, СН_аром.), 128.23 (4С, СН_аром.), 128.31 (4С, СН_аром.), 142.27 (2С, С_аром.). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 281 (4) [М]⁺, 177 (6), 176 (49), 91 (37), 73 (5), 72 (100), 65 (5), 58 (9), 44 (4), 42 (4), 41 (5).

Предлагаемый способ имеет следующие преимущества:

- доступность, низкая стоимость и низкая токсичность Fe-катализатора [Fe(acac)₃];

- использование дешевых, промышленно доступных реагентов [(E)-1,3-дихлорпропена (побочного продукта производства аллилхлорида), бромбензола и гидрохлорида этиламина].