СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (4E, 6Z)-ГЕКСАДЕКА-4,6-ДИЕН-1-ОЛА

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения (4Е,6Z)-гексадека-4,6-диен-1-ола и его ацетата.

(4E,6Z)-Гексадека-4,6-диен-1-ол (1) и его ацетат (2) идентифицированы как компоненты полового феромона моли Stathmopoda masinissa - опасного вредителя фруктов семейства Ebenaceae [Naka H., Vang L.V., Inomata S.-I., Ando T., Kimura T., Honda H., Tsuchida К., Sakurai H. // J. Chem. Ecol., 2003, v.29(11), p. 2447].

Результаты изобретения могут быть использованы в химии, малотоннажной химической промышленности и сельском хозяйстве.

Известен способ получения соединений 1 и 2 сочетанием по Виттигу тетрагидропиранилового эфира (2E)-6-гидроксигекс-2-еналя с n-децилтрифенилфосфонийбромидом с последующим разделением (4E,6Z)- и (4E,6E)-изомеров гексадека-4,6-диен-1-ола препаративной ВЭЖХ [Nishida Т., Vang L.V., Yamazawa H., Yoshida R., Naka H., Tsuchida K., Ando T., Biosci. Biotech. Biochem., 2003, v. 67, p. 822]. Существенными недостатками способа являются необходимость разделения изомеров препаративной ВЭЖХ и низкий общий выход целевых продуктов.

Выбранный нами за прототип способ получения (4E,6Z)-гексадека-4,6-диен-1-ола основан на стереоселективном получении метил(4E)-гексадец-4-ен-6-иноата ортоэфирной перегруппировкой Кляйзена тетрадец-1-ен-4-ин-3-ола, восстановлении его сложноэфирной группы литийалюминийгидридом и селективном восстановлении тройной связи образующегося енинового спирта дициклогексилбораном [Tomida I., Iwano H., Ono J., Hirai Y., Fuse T., Hatanaka A. // Biosci. Biotech. Biochem., 1994, v. 58, p. 1158]. Недостатком способа является невысокий выход метил(4E)-гексадец-4-ен-6-иноата (64%) на стадии ортоэфирной перегруппировки Кляйзена тетрадец-1-ен-4-ин-3-ола и низкий общий выход (4E,6Z)-гексадека-4,6-диен-1-ола (1.9%).

Задачей изобретения является создание более эффективного способа получения (4E,6Z)-гексадека-4,6-диен-1-ола с более высоким выходом.

Указанная задача решается тем, что в способе получения (4E,6Z)-гексадека-4,6-диен-1-ола (1), включающем стадию стереоселективного получения алкил(4E)-гексадец-4-ен-6-иноата, согласно изобретению, этил(4E)-гексадец-4-ен-6-иноат (3) получают стереоселективным Pd-катализируемым кросс-сочетанием этил(4E)-5-хлорпент-4-еноата (4) с ундец-1-ином в присутствии слабо связанного комплекса PdCl₂(n-PrCN)₂ и CuI в пиперидине при комнатной температуре, затем проводят селективное восстановление тройной связи этил(4E)-гексадец-4-ен-6-иноата (3) активированным Zn(Cu/Ag) и восстановление образующегося этил(4E,6Z)-гексадека-4,6-диеноата (8) литийалюминийгидридом.

Исходный этил(4E)-5-хлорпент-4-еноат (4) синтезирован алкилированием малонового эфира (5) промышленно доступным (Е)-1,3-дихлорпропеном (6) с последующим декарбалкоксилированием образующегося диэтил[(2E)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]пропандиоата (7) в условиях Крапчо.

а. К₂СO₃, 18-краун-6, CH₃CN; b. LiCl, Н₂O, NMP, 140-150°С; с. ундец-1-ин, PdCl₂(n-PrCN)₂, CuI, пиперидин; d. Zn(Cu/Ag), MeOH/H₂O; e. LiAlH₄/Et₂O; f. AcCl, Py.

Способ осуществляется следующим образом. К смеси этил(4E)-5-хлорпент-4-еноата (4), PdCl₂(n-PrCN)₂, CuI в пиперидине добавили ундец-1-ин и перемешивали 2 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона при следующем мольном соотношении реагентов [этил(4E)-5-хлорпент-4-еноат]: [ундец-1-ин]: [PdCl₂(n-PrCN)₂]:[CuI]:[пиперидин]=1:1.1:0.03:0.06:10. Затем реакционную смесь экстрагировали гексаном, гексановые вытяжки промывали насыщенным раствором NH₄Cl, сушили MgSO₄ и концентрировали. Продукт реакции очищали методом колоночной хроматографии.

Дальнейшее селективное восстановление тройной связи этил(4E)-гексадец-4-ен-6-иноата (3) активированным Zn(Cu/Ag) и восстановление образующегося этил(4E,6Z)-гексадека-4,6-диеноата (8) литийалюминийгидридом дает целевой (4E,6Z)-гексадека-4,6-диен-1-ол (1). Ацетилирование последнего с использованием АсСl приводит к ацетату (2).

В результате изобретения выход этил(4E)-гексадец-4-ен-6-иноата (3) составляет 92% (у прототипа 64%). Общий выход (4E,6Z)-гексадека-4,6-диен-1-ола (1) на исходный (Е)-1,3-Дихлорпропен (6) повышается до 36% (у прототипа 1.9%). Стереохимическая чистота (4E,6Z)-гексадека-4,6-диен-1-ола(1) более 99%.

Пример 1. Получение этил(4E)-5-хлорпент-4-еноата (4). Смесь 9.61 г (0.06 моль) малонового эфира (5), 5.55 г (0.05 моль) (E)-1,3-дихлорпропена (6), 0.15 г 18-краун-6, 6.91 г (0.05 моль) К₂СO₃ в 30 мл ацетонитрила перемешивали 4 ч при кипении до полной конверсии 6 (контроль-методом ГЖХ). Реакционную смесь фильтровали, осадок промывали этилацетатом и объединенные органические слои концентрировали. Получили 11.95 г сырого диэтил[(2E)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]пропандиоата (7), используемого далее без дополнительной очистки.

Смесь диоата 7, 1.8 г (0.1 моль) Н₂O, 6.35 г (0.15 моль) LiCl и 40 мл N-метилпирролидона перемешивали при 140-150°С до полной конверсии субстрата (3-4 ч, контроль-методом ГЖХ). Затем добавили 150 мл воды и 150 мл этилацетата, органический слой отделяли, водный слой обрабатывали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, сушили MgSO₄ и концентрировали при атмосферном давлении. Продукт реакции выделяли вакуумной перегонкой, т.кип. 61-62°С (5 мбар). Выход 5.24 г (53%) в 2 стадии, маслообразное вещество. ИК-спектр (ν, см^-1): 2982, 2932, 1732, 1634, 1445, 1373, 1300, 1240, 1192, 1161, 1036, 935. Спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃, δ, м. д., J/Гц): 1.26 (3Н, т, J=7, СН₃), 2.34-2.44 (4Н, м, СН₂), 4.11 (2Н, к, J=7.1, СН₂O), 5.86-5.95 (1Н, м, СН-4), 6.03 (1H, д, J_транс=13.3, СН-5). Спектр ЯМР ¹³С (75.47 МГц, CDCl₃, δ_C, м.д.): 14.04 (СН₃), 26.07 (С-3), 33.34 (С-2), 60.39 (СН₂O), 118.30 (С-5), 131.67 (С-4), 172.27 (С-1). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 127 (86), 117 (27), 99 (100), 91 (24), 90 (12), 89 (40), 88 (31), 75 (27), 53 (46), 43 (15).

Пример 2. Получение этил(4E)-гексадец-4-ен-6-иноата (3). К смеси 0.325 г (2 ммоль) этил(4E)-5-хлорпент-4-еноата (4), 18.8 мг (0.06 ммоль) PdCl₂(n-PrCN)₂, 22.8 мг (0.12 ммоль) CuI в 2 мл пиперидина добавили 0.334 г (2.2 ммоль) ундец-1-ина. Реакционную смесь перемешивали 2 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем добавляли 10 мл гексана и 10 мл воды, органический слой отделяли, водный слой обрабатывали гексаном (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NH₄Cl, сушили MgSO₄ и концентрировали. Продукт реакции очищали методом колоночной хроматографии (SiO₂, гексан - диэтиловый эфир, 9:1). Выход 0.515 г (92%), маслообразное вещество. ИК-спектр (ν, см^-1): 2927, 2855, 1738, 1465, 1445, 1373, 1258, 1158, 1037, 954. Спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃, δ, м. д., J/Гц): 0.88 (3Н, т, J=7, CH₃-16), 1.22-1.41 (15Н, м, СН ₃СН₂О, 6СН₂), 1.48-1.55 (2Н, м, СН₂-9), 2.27 (2Н, т, J=7, СН₂-8), 2.35-2.43 (4Н, м, СН₂-2, СН₂-3), 4.13 (2Н, к, J=7, СН₃СН ₂О), 5.51 (1Н, д, J_транс=15.8, СН-5), 5.97-6.07 (1Н, м, СН-4). Спектр ЯМР ¹³С (75.47 МГц, CDCl₃, δ_C, м.д.): 14.03 (С-16), 14.12 (CH₃CH₂O), 19.24 (С-8), 22.60 (С-15), 28.08 (СН₂), 28.71 (СН₂), 28.83 (СН₂), 29.07 (СН₂), 29.22 (СН₂), 29.40 (СН₂), 31.80 (С-14), 33.41 (С-2), 60.34 (CH₃ CH₂O), 78.65 (С-6), 89.55 (С-7), 111.21 (С-5), 140.36 (С-4), 172.56 (С-1). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 278 ([М]⁺, 7), 105 (45), 93 (75), 92 (77), 91 (100), 88 (79), 79 (84), 67 (52), 55 (45), 43 (52), 41 (64).

Пример 3. Получение этил(4E,6Z)-гексадека-4,6-диеноата (8). Суспензию 3 г Zn(Cu/Ag) и 0.278 г (1 ммоль) этил(4E)-гексадец-4-ен-6-иноата (3) в 10 мл смеси МеОН/Н₂O (1:1) интенсивно перемешивали 18 ч при 40°С до полной конверсии 3 (контроль-методом ГЖХ). Цинк отделяли фильтрованием и промывали этилацетатом (2×10 мл). Водно-метанольный раствор концентрировали примерно до 1/3 от начального объема, обрабатывали гексаном (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали водой, сушили MgSO₄ и концентрировали. Продукт реакции очищали методом колоночной хроматографии (SiO₂, гексан-диэтиловый эфир, 9:1). Выход 0.238 г (85%), маслообразное вещество. РЖ спектр (ν, см^-1): 2925, 2855, 1739, 1465, 1457, 1373, 1260, 1177, 1038, 983. Спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃, δ, м. д., J/Гц): 0.88 (3Н, т, J=7, CH₃-16), 1.22-1.41 (17Н, м, СН ₃СН₂O, 7СН₂), 2.15 (2Н, к, J=7, СН₂-8), 2.35-2.45 (4Н, м, СН₂-2, СН₂-3), 4.13 (2Н, к, J=7, СН₃СН ₂О), 5.34 (1Н, дт, J_цис=10.8, 7.4, СН-7), 5.64 (1Н, дт, J_транс=15.1, 7, СН-4), 5.93 (1Н, т, J_цис=10.8, СН-6), 6.35 (1Н, дд, J_транс=15.1, 10.8, СН-5). Спектр ЯМР ¹³С (75.47 МГц, CDCl₃, δ_C, м.д.): 14.06 (С-16), 14.18 (CH₃CH₂O), 22.63 (С-15), 27.66 (С-8), 28.11 (СН₂), 29.22 (СН₂), 29.28 (СН₂), 29.49 (СН₂), 29.54 (СН₂), 29.64 (СН₂), 31.86 (С-14), 34.04 (С-2), 60.28 (СН₃СН₂O), 126.70 (С-5), 128.11 (С-6), 131.16 (С-7 или С-4), 131.61 (С-4 или С-7), 172.98 (С-1). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 280 ([М]⁺, 30), 192 (33), 121 (29), 95 (29), 93 (44), 81 (60), 80 (91), 79 (100), 67 (42), 43 (34), 41 (46).

Пример 4. Получение (4E,6Z)-гексадека-4,6-диен-1-ола (1). К раствору 0.224 г (0.8 ммоль) этил(4E,6Z)-гексадека-4,6-диеноата (8) в 7 мл безводного диэтилового эфира при перемешивании и охлаждении (0°С) в атмосфере аргона добавили 1 мл 1 M раствора LiAlH₄ в диэтиловом эфире. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч до полной конверсии 8 (контроль-методом ГЖХ), охлаждали до 0°С и добавляли 5 мл 5% раствора НСl. Органический слой отделяли, водный слой обрабатывали гексаном (2×5 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaCl, сушили MgSO₄ и концентрировали. Продукт реакции очищали методом колоночной хроматографии (SiO₂, гексан-диэтиловый эфир, 9:1→2:1). Выход 0.164 г (86%), маслообразное вещество. ИК-спектр (ν, см^-1): 3326 ш, 2925, 2855, 1467, 1455, 1447, 1059, 982. Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц, CDCl₃, δ, м. д., J/Гц): 0.88 (3Н, т, J=7, CH₃-16), 1.21-1.41 (14Н, м, 7СН₂), 1.68 (2Н, кв, J=6.8, СН₂-2), 2.12-2.27 (4Н, м, СН₂-3, СН₂-8), 3.66 (2Н, т, J=6.4, СН₂-1), 5.33 (1Н, дт, I_цис=10.8, 7.4, СН-7), 5.65 (1Н, дт, I_транс=15.1, 7, СН-4), 5.94 (1Н, т, J_цис=10.8, СН-6), 6.35 (1Н, дд, J_транс=15.1, 10.8, СН-5). Спектр ЯМР ¹³С (75.47 МГц, CDCl₃, δ_C, м.д.): 14.06 (С-16), 22.63 (С-15), 27.69 (С-8), 29.13 (СН₂), 29.25 (2СН₂), 29.49 (СН₂), 29.55 (СН₂), 29.70 (СН₂), 31.86 (С-14), 32.28 (С-2), 62.38 (С-1), 126.28 (С-5), 128.29 (С-6), 130.65 (С-7 или С-4), 133.32 (С-4 или С-7). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 238 ([М]⁺, 12), 93 (33), 91 (23), 82 (23), 81 (32), 80 (31), 79 (100), 67 (46), 55 (30), 43 (29), 41 (50).

Пример 5. Получение (4E,6Z)-гексадека-4,6-диен-1-илацетата (2). К раствору 0.117 г (0.5 ммоль) (4E,6Z)-гексадека-4,6-диен-1-ола (1) и 47 мг (0.6 ммоль) пиридина в 3 мл безводного диэтилового эфира при перемешивании и охлаждении (0°С) добавили 50 мкл (0.7 ммоль) ацетилхлорида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 3 ч до полной конверсии 1 (контроль-методом ГЖХ). Затем добавляли 2 мл воды и 10 мл гексана, органический слой отделяли, последовательно промывали 5% раствором НСl и насыщенным раствором NаНСО₃, сушили MgSO₄ и концентрировали. Продукт реакции очищали методом колоночной хроматографии (SiO₂, гексан-диэтиловый эфир, 9:1). Выход 0.135 г (96%), маслообразное вещество. ИК-спектр (ν, см^-1): 2925, 2855, 1743, 1470, 1456, 1366, 1240, 1043, 982. Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц, CDCl₃, δ, м. д., J/Гц): 0.88 (3Н, т, J=7, CH₃-16), 1.21-1.41 (14Н, м, 7СН₂), 1.74 (2Н, кв, J=6.8, СН₂-2), 2.05 (3Н, с, СН₃СО), 2.10-2.21 (4Н, м, СН₂-3, СН₂-8), 4.08 (2Н, т, J=6.6, СН₂-1), 5.33 (1Н, дт, J_цис=10.8, 7.4, СН-7), 5.63 (1Н, дт, J_транс=15.1, 7, СН-4), 5.93 (1Н, т, J_цис=10.8, СН-6), 6.34 (1Н, дд, J_транс=15.1, 10.8, СН-5). Спектр ЯМР ¹³С (75.47 МГц, CDCl₃, δ_C, м.д.): 14.05 (С-16), 20.92 (CH₃CO), 22.62 (С-15), 27.69 (С-8), 28.29 (С-2), 29.15 (СН₂), 29.27 (2СН₂), 29.48 (СН₂), 29.54 (СН₂), 29.66 (СН₂), 31.85 (С-14), 63.94 (С-1), 126.49 (С-5), 128.20 (С-6), 130.84 (С-7 или С-4), 132.55 (С-4 или С-7), 170.98 (С=O). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 280 ([М]⁺, 5), 107 (23), 94 (38), 93 (84), 91 (24), 81 (27), 80 (95), 79 (100), 67 (33), 43 (61), 41 (29).

Преимуществом предлагаемого способа является более высокий выход (4Е, 6Z)-гексадека-4,6-диен-1-ола.