СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (13Z)-ЭЙКОЗ-13-ЕН-10-ОНА

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения (13Z)-эйкоз-13-ен-10-она.

(13Z)-Эйкоз-13-ен-10-он (1) в смеси с минорным компонентом (12Z)-нонадец-12-ен-9-оном в соотношении 20:1 идентифицирован как половой феромон персиковой плодожорки Carposina niponensis - опасного вредителя фруктов [Tamaki Y., Honma К., Kawasaki К. // Appl. Ent. Zool., 1977, V. 12, P. 60]. Гусеницы плодожорки поражают плоды груши, яблони, абрикоса, персика, сливы, айвы и многих других культурных и диких плодовых растений косточковых и семечковых пород.

Результаты изобретения могут быть использованы в химии, малотоннажной химической промышленности и сельском хозяйстве.

Основной задачей в синтезе (13Z)-эйкоз-13-ен-10-она является стереоселективное построение двойной углерод-углеродной связи (Z)-конфигурации в γ-положении к карбонильной группе.

Известны способы получения (13Z)-эйкоз-13-ен-10-она [Bestmann H.J., Schmidt М. // Tetrahedron Lett., 1985, V. 26, P. 6171; Lee E., Koh S.Y., Song B.D., Park Т.К. // Bull. Korean Chem. Soc, 1984, V. 5, P. 223], в которых двойная связь (Z)-конфигурации создавалась парциальным стереоселективным гидрированием соответствующих ацетиленовых предшественников. Способы базируются на труднодоступном сырье и характеризуются невысоким общим выходом целевого продукта.

Известны способы получения (13Z)-эйкоз-13-ен-10-она [Naoshima Y., Kawakubo М., Wakabayashi S., Hayashi S. // Agric. Biol. Chem., 1981, V. 45, P. 439; Hernandez J.E., Cisneros A., Fernandez S. // Synth. Commun., 1983, V. 13, P. 191], в которых двойная связь (Z)-конфигурации создавалась реакцией Виттига. Способы базируются на труднодоступном сырье и характеризуются невысокой стереоселективностью (~90% Z).

Известны способы получения (13Z)-эйкоз-13-ен-10-она на основе относительно труднодоступного (Z)-1-бром-2-нонена [Yamashita М., Matsumiya K., Murakami K., Suemitsu R. // Bull. Chem. Soc. Jpn., 1988, V. 61, P. 3368; Kang S.-K., Lee D.-H. // OPPI, 1990, V. 22, P. 122].

Наиболее близким к предлагаемому изобретению по типу металлокатализируемой реакции сочетания и взятому нами за прототип является способ получения (13Z)-эйкоз-13-ен-10-она, в котором двойная связь (Z)-конфигурации создавалась Pd-катализируемым кросс-сочетанием 2-[(3Z)-4-иодбут-3-ен-1-ил]-1,3-диоксолана с н-гексилцинкбромидом [Zhong-young W., Jisheng L., Deheng C. // Acta Chim. Sinica, 1989, V. 47, P. 818-820]. Недостатками способа являются недостаточно высокий выход на ключевой стадии кросс-сочетания (74%) и общий выход целевого продукта (21%), использование труднодоступного винилиодида и дорогостоящего Pd-катализатора [Pd(PPh₃)₄].

Задачей изобретения является создание более эффективного, практичного и стереоселективного способа получения (13Z)-эйкоз-13-ен-10-она.

Указанная задача решается тем, что в способе получения (13Z)-эйкоз-13-ен-10-она (1), согласно изобретению, двойную углерод-углеродную связь (Z)-конфигурации формируют в результате стереоселективного Fe(acac)₃-катализируемого кросс-сочетания этил(4Z)-5-хлорпент-4-еноата (2) с н-гексилмагнийбромидом в смеси тетрагидрофурана (ТГФ) и N-метил-пирролидона (NMP) с получением этил(4Z)-ундец-4-еноата (3), затем проводят щелочной гидролиз этил(4Z)-ундец-4-еноата (3) с получением (4Z)-ундец-4-еновой кислоты (4), трансформируют ее в хлорангидрид под действием SOCl₂ и осуществляют второе Fe(асас)₃-катализируемое кросс-сочетание хлорангидрида с н-нонилмагнийбромидом.

Исходный этил(4Z)-5-хлорпент-4-еноата (2) получают аллилированием малонового эфира (5) промышленно доступным (Z)-1,3-дихлорпропеном (6) в присутствии K₂CO₃ и каталитических количеств 18-краун-6 с последующим декарбалкоксилированием образующегося диэтил [(2Z)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]пропандиоата (4) под действием LiCl и воды в N-метилпирролидоне.

Способ осуществляется следующим образом. К раствору этил(4Z)-5-хлорпент-4-еноата (2) и ацетилацетоната железа (Fe(acac)₃) в смеси тетрагидрофурана и N-метилпирролидона в атмосфере аргона медленно приливали при 0°C 1 М раствор н-гексилмагнийбромида в ТГФ и перемешивали 30 минут при следующем мольном соотношении реагентов [этил(4Z)-5-хлорпент-4-еноат] : [н-гексилмагнийбромид] : [Fe(acac)₃] : [ТГФ] : [W-метилпирролидон] = 1: 1.05:0.02:12:8. Продукт выделяли экстракцией этилацетатом и очищали методом колоночной хроматографии.

Затем щелочной гидролиз этил(4Z)-ундец-4-еноата (3) в (4Z)-ундец-4-еновую кислоту (4), трансформация кислоты 4 в хлорангидрид под действием SOCl₂ и второе Fe-катализируемое кросс-сочетание хлорангидрида с н-нонилмагнийбромидом в присутствии Fe(acac)₃ приводит к целевому феромону (1) с общим выходом 33% и изомерной чистотой более 98%.

Пример 1. Получение этил(4Z)-5-хлорпент-4-еноата (2)

Смесь 1.92 г (0.012 моль) малонового эфира (5), 1.11 г (0.01 моль) (Z)-1,3-дихлорпропена (6), 0.05 г 18-краун-6, 1.38 г (0.01 моль) K₂СО₃ в 10 мл ацетонитрила перемешивали 6 ч при кипении до полной конверсии 6 (контроль методом ГЖХ). Реакционную смесь фильтровали, осадок промывали этилацетатом и объединенные органические слои концентрировали. Получили 2.42 г сырого диэтил[(2Z)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]пропандиоата (4), используемого далее без дополнительной очистки.

Смесь диоата 4, 0.36 г (0.02 моль) H₂O, 1.27 г (0.03 моль) LiCl в 12 мл N-метилпирролидона перемешивали при 140-150°C до полной конверсии субстрата (4-5 ч, контроль методом ГЖХ). Затем добавили 30 мл воды и 30 мл этилацетата, органический слой отделяли, водный слой обрабатывали этилацетатом (2×20 мл). Объединенные органические фазы промывали водой, сушили MgSO₄ и концентрировали при атмосферном давлении. Продукт реакции выделяли методом колоночной хроматографии (SiO₂, гексан - диэтиловый эфир, 9:1→8:2). Выход 0.91 г (56%) в 2 стадии, маслообразное вещество. ИК-спектр (ν, см^-1): 2984, 1730, 1373, 1333, 1304, 1258, 1211, 1184, 1161, 735. Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц, CDCl₃, δ, м. д., J/Гц): 1.26 (3Н, т, J=7, СН₃), 2.42 (2Н, т, J=7.3, СН₂-2), 2.52-2.57 (2Н, м, СН₂-3), 4.14 (2Н, к, J=7, СН₂O), 5.80 (1Н, к, J_цис=7, СН-4), 6.07 (1Н, д, J_цис=7, СН-5). Спектр ЯМР ¹³С (75 МГц, CDCl₃, δ_С, м.д.): 14.08 (СН₃), 22.42 (С-3), 32.77 (С-2), 60.42 (СН₂O), 119.27 (С-5), 129.60 (С-4), 172.59 (С-1). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 127 ([М-Cl]⁺, 70), 117 (28), 99 (92), 91 (25), 89 (47), 88 (33), 53 (100), 51 (25), 43 (32), 42 (22).

Пример 2. Получение этил(4Z)-ундец-4-еноата (3)

К раствору 0.325 г (2 ммоль) этил(4Z)-5-хлорпент-4-еноата (2), 14 мг (0.04 ммоль) Fe(acac)₃ в смеси 2 мл ТГФ и 1.6 мл NMP в атмосфере аргона при 0°C медленно прибавляли по каплям 1 М раствор н-гексилмагнийбромида в ТГФ (2.1 мл). Реакционную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре, обрабатывали 10 мл 5% раствора HCl и 10 мл этилацетата, органический слой отделяли, а водный экстрагировали этилацетатом (2×10 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором NaHCO₃, сушили MgSO₄ и концентрировали. Продукт выделяли методом колоночной хроматографии (SiO₂, гексан - этилацетат, 9:1). Выход 0.332 г (78%), маслообразное вещество. ИК-спектр (ν, см^-1): 2958, 2927, 2857, 1740, 1466, 1371, 1349, 1250, 1162, 1039. Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц, CDCl₃, δ, м. д., J/Гц): 0.88 (3Н, т, J=7, СН₃-11), 1.22-1.38 (11Н, м, СН₃СН₂O, 4СН₂), 2.04 (2Н, к, J=6.8, СН₂-6), 2.33-2.43 (4Н, м, СН₂-2, СН₂-3), 4.13 (2Н, к, J=7.1, CH₃CH₂О), 5.28-5.46 (2Н, м, СН-4, СН-5). Спектр ЯМР ¹³С (75 МГц, CDCl₃, δ_С, м.д.): 14.03 (С-11), 14.18 (СН₃СН₂O), 22.60 (С-10), 22.78 (С-3), 27.15 (С-6), 28.92 (СН₂), 29.55 (СН₂), 31.71 (С-9), 34.37 (С-2), 60.22 (СН₂O), 127.30 (С-4), 131.46 (С-5), 173.22 (С-1). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 212 ([М]⁺, 3), 124 (75), 96 (72), 88 (93), 84 (54), 81 (53), 69 (64), 67 (65), 55 (100), 43 (65), 41 (86).

Пример 3. Получение (4Z)-ундец-4-еновой кислоты (4)

Раствор 0.3 г (1.41 ммоль) эфира 3 и 0.252 г (4.5 ммоль) КОН в 5 мл 95% этилового спирта перемешивали при 70°C в течение 5 ч до полной конверсии субстрата (контроль методом ГЖХ). После охлаждения большую часть растворителя удаляли, остаток подкисляли 5% HCl и экстрагировали хлороформом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором NaHCO₃, сушили MgSO₄ и концентрировали. Выход 0.246 г (95%), маслообразное вещество. ИК-спектр (ν, см^-1): 2956, 2926, 2855, 1715, 1465, 1457, 1378, 1250, 1164, 723. Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц, CDCl₃, δ, м. д., J/Гц): 0.88 (3Н, т, J=7, СН₃-11), 1.21-1.42 (8Н, м, 4СН₂), 2.04 (2Н, к, J=6.9, СН₂-6), 2.34-2.43 (4Н, м, СН₂-2, СН₂-3), 5.29-5.48 (2Н, м, СН-4, СН-5). Спектр ЯМР ¹³С (75 МГц, CDC1₃, δ_С, м.д.): 14.03 (С-11), 22.48 (С-3), 22.60 (С-10), 27.18 (С-6), 28.92 (СН₂), 29.55 (СН₂), 31.73 (С-9), 34.19 (С-2), 126.88 (С-4), 131.88 (С-5), 179.81 (С-1). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 184 ([М]⁺, 1), 84 (36), 82 (40), 69 (61), 68 (44), 67 (48), 56 (36), 55 (93), 54 (38), 43 (83), 41 (100).

Пример 4. Получение (13Z)-эйкоз-13-ен-10-она (1)

К раствору 0.2 г (1.09 ммоль) кислоты 4 и 4 мкл N,N-диметилформамида (DMF) в 1 мл безводного толуола прибавляли 0.169 г (1.42 ммоль) тионилхлорида. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 4 ч до полной конверсии кислоты (контроль методом ГЖХ). Растворитель и избыток SOCl₂ удаляли под вакуумом.

К раствору полученного хлорангидрида кислоты 4, 11 мг (0.03 ммоль) Fe(acac)₃ в 2 мл безводного ТГФ в атмосфере аргона медленно прибавляли 1 М раствор н-нонилмагнийбромида в ТГФ (1.1 мл). Реакционную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре, приливали 5 мл 5% раствора HCl и 10 мл гексана, органический слой отделяли, а водный экстрагировали гексаном (2×5 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором NaHCO₃, сушили MgSO₄ и концентрировали. Продукт выделяли методом колоночной хроматографии (SiO₂, гексан - этилацетат, 9:1). Выход 0.254 г (79%) в 2 стадии, маслообразное вещество. ИК-спектр (ν, см^-1): 2956, 2927, 2856, 1716, 1466, 1458, 1368, 1261, 1163, 722. Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц, CDCl₃, δ, м. д., J/Гц): 0.88 (6Н, т, J=7, СН₃-1, СН₃-20), 1.19-1.41 (20Н, м, 10СН₂), 1.54-1.59 (2Н, м, СН₂-8), 2.00-2.07 (2Н, м, СН₂-15), 2.26-2.46 (6Н, м, СН₂-9, СН₂-11, СН₂-12), 5.25-5.43 (2Н, м, СН-13, СН-14). Спектр ЯМР ¹³С (75 МГц, CDCl₃, δ_С, м.д.): 14.02 (С-1, С-20), 21.66 (С-8), 22.59 (С-2, С-19), 23.79 (С-12), 27.15 (С-15), 28.94 (СН₂), 29.21 (2СН₂), 29.39 (2СН₂), 29.57 (СН₂), 31.73 (С-3 или С-18), 31.82 (С-3 или С-18), 42.61 (С-9 или С-11), 42.91 (С-9 или С-11), 127.75 (С-13), 131.17 (С-14), 210.86 (С-10). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 294 ([М]⁺, 5), 155 (75), 95 (42), 83 (48), 81 (44), 71 (72), 69 (49), 57 (65), 55 (79), 43 (100), 41 (71).

Преимуществами предлагаемого способа получения феромона являются более высокий выход на ключевой стадии кросс-сочетания (78%) и общий выход целевого продукта (33%), использование промышленно доступного (2)-изомера 1,3-дихлорпропена (побочного продукта производства аллилхлорида), малостадийность, а также низкая стоимость Fe-катализатора, применяемого в двух последовательных реакциях кросс-сочетания.