Способ лечения эндометриальной дисфункции

Изобретение относится к области медицины, а именно к лекарственной терапии и лучевой терапии, и может быть использовано в гинекологии для лечения пациентов с эндометриопатией и репродуктивными нарушениями, связанными с ней.

В числе прочих значимых причин в рассмотрении расстройств детородной функции в последние годы все большее внимания уделяется патологическим процессам в ткани эндометрия неопухолевой природы, в связи с чем термин «эндометриопатия» стал достаточно популярным. Наиболее признанной в настоящее время является точка зрения о том, что эндометриопатия подразумевает формирование несостоятельного, неполноценного в морфофункциональном отношении эндометрия, где могут присутствовать признаки остаточной воспалительной реакции, микроциркуляторных нарушений, эндотелиальной дисфункции и оксидативного стресса. Клинико-морфологическими признаками наличия эндометриопатии являются следующие:

- снижение секреторной активности эпителиоцитов;

- снижение экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону с потерей или резким снижением их чувствительности;

- алло- и аутоиммунные реакции;

- «тонкий эндометрий» (leptometrium, менее 7 мм в лютеиновой фазе, что зарегистрировано не менее чем в двух последовательных циклах).

Эндометриопатия может стать исходом дистрофических изменений в полости матки в результате инвазивных вмешательств, хронического воспалительного процесса эндометрия, яичниковой недостаточности, сосудистых нарушений в бассейне маточных артерий и реологических расстройств крови. При этом возникают множественные морфофункциональные нарушения, проявляющиеся изменением рецептивности и циклической трансформации ткани эндометрия. Дисбаланс между двумя разнонаправленными процессами - пролиферацией и апоптозом эндометриальных клеток - ведет к неполноценной регенерации ткани и фиброзированию. Формируется так называемый «тонкий эндометрий», толщина которого, по данным УЗИ в периовуляторную фазу менструального цикла, не превышает 7 мм (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8).

Вышеописанные изменения в дальнейшем становятся причиной расстройств менструальной функции, нарушения процессов имплантации эмбриона, следствием чего становится бесплодие, невынашивание беременности, неудачи методов ВРТ, отягощенное течение беременности и родов. Стертость клинической симптоматики, отсутствие четких диагностических критериев нередко приводят к запоздалому, длительному, дорогостоящему и малоэффективному лечению, что ухудшает прогноз восстановления менструальной и репродуктивной функций.

Известны следующие способы лечения эндометриальной дисфункции, в том числе и «тонкого эндометрия»: эмпирическая антимикробная химиотерапия для подавления патогенной микрофлоры, синтетические аналоги половых стероидов для стимуляции рецепторной чувствительности эндометрия, различные виды физиотерапии.

Данные литературы свидетельствуют о том, что эндометриопатия чаще всего является итогом аутоиммунного процесса в ткани эндометрия с возможными поствоспалительными изменениями; при этом частота выявления микрофлоры в полости матки незначительна. В связи с этим назначение антимикробной терапии в подавляющем большинстве случаев не обосновано.

Необходимость же адекватной подготовки эндометрия для полноценной имплантации эмбриона не вызывает сомнения, однако рутинное проведение гормональной терапии путем назначения эстрогенных препаратов может оказаться малоэффективным и даже усугубить воспаление, принимая во внимание их известные провоспалительные эффекты. Кроме того, в ходе патологического процесса нарушается восприимчивость эндометрия к экзогенному воздействию эстрогенов и гестагенов, в связи с чем у данной группы пациенток ожидаемого эффекта от проводимой терапии не наблюдается. Кроме того, системное применение гормонов может стать причиной прогрессирования эндокринопатии и развития гиперпластических процессов женской половой сферы.

За прототип предлагаемого изобретения выбран известный способ лечения эндометриальной дисфункции, включающий внутривенное введение гидролизата плаценты («Опыт применения гидролизата плаценты человека при лечении эндометриальной дисфункции». Кузнецова И.В., Успенская Ю.Б., Коваленко М.А. // Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева, т. 1, №1, 2014, с. 22-24, М., «Медицина»).

Известный способ осуществляют следующим образом. Пациенткам с недостаточностью пролиферативной функции эндометрия внутривенно капельно вводят 6 мл гидролизат плаценты человека (Лаеннек®) в 250 мл физиологического раствора 2 раза в неделю. Курс лечения 10 капельниц в течение 5 недель.

Препарат Лаеннек - новое уникальное лекарственное средство, которое способствует омоложению организма и восстановлению здоровья, является иммуномодулятором, гепатопротектором, способствует повышению иммунитета. Лаеннек - японский препарат - гидролизат плаценты человека, который содержит факторы роста: цитокины (интерлейкины 1, 6, 8, 10, 12), эритропоэтин, интерферон, аминокислоты (18), аминогликозиды (гиалуроновая кислота), витамины В1, В2, В6, С, Д, РР. При введении в кровь, в мышцы, под кожу, в волосистую часть головы или в точки акупунктуры жидкость, составленная из наиболее полезных и эффективных для человека компонентов, эффективно устраняет очаги патологии, восстанавливая иммунитет, мобилизуя для этого внутренние ресурсы, жизненные силы и психологическую стойкость человека. В препарате Лаеннек сохранена природная структура и биологическая активность компонентов плаценты - факторов роста (36), цитокинов, аминокислот, витаминов. Репаративная активность препарата определена наличием факторов роста гепатоцитов HGF, инсулиноподобного IGF, факторов роста фибробластов FGF, эпидермиоцитов EGF, нервов NGF, колоний CSF. Эффективность и гипоаллергенность препарата Лаеннек доказана 55-летней практикой использования в клиниках Японии при лечении более 80 заболеваний.

Авторы известного способа считают данную методику эффективной у женщин с бесплодием и невынашиванием, обусловленных «маточным» фактором. Максимальный прирост эндометрия с постепенным нарастанием клинического эффекта при проведении описанного способа лечения авторы отметили к 6-му месяцу лечения. Способ способствует восстановлению регенеративных способностей эндометрия, нормализации овариальной функции и улучшении исходов беременности у женщин с бесплодием и невынашиванием беременности.

Однако основным недостатком известного способа следует признать недостаточный либо существенно отсроченный клинический эффект, поскольку плацентарный препарат не обладает строгой селективностью в отношении эндометрия, и при попадании в системный кровоток концентрация его в маточном кровотоке незначительна. Созданные концентрации гидролизата плаценты непосредственно в полости матки являются недостаточными и не в состоянии обеспечить реализацию адекватного этиопатогенетического воздействия на эндометрий.

Задачей предлагаемого изобретения является создание способа лечения, который лишен недостатков прототипа.

Технический результат предлагаемого способа заключается в повышении эффективности лечения эндометриальной дисфункции за счет непосредственного воздействия на несостоятельный эндометрий с ликвидацией его поствоспалительных изменений, увеличения толщины и рецепторной чувствительности эндометрия, стимуляции ангиогенеза и снижения вероятности развития фиброза, что в совокупности становится залогом восстановления репродуктивной функции.

Технический результат достигается тем, что в известном способе лечения эндометриальной дисфункции, включающем внутривенное введение раствора гидролизата плаценты, осуществляют внутриматочную инстилляцию раствора гидролизата плаценты в дозе 112 мг/2 мл, через день, на курс 3-5 маточных процедур, между внутриматочными процедурами проводят внутривенное введение гидролизата плаценты по 4-6 мл после разведения на 200 мл 0,9% физиологического раствора хлорида натрия при курсе 7-10 введений, одновременно ежедневно проводят физиолечение с использованием инфракрасного лазера с длиной волны 0,59-0,89 мкм, мощностью в импульсе 5 Вт и частотой следования импульсов 50-1500 Гц ежедневно на низ живота экспозицией 3-5 минут на каждую зону проекции матки и придатков, курс 10 процедур.

Предлагаемый способ отвечает критериям изобретения «новизна» и «промышленная применимость», так как анализ научно-технической и патентной документации не выявил источников информации, порочащих новизну предлагаемого способа, равно как и технических решений с существенными признаками предлагаемого изобретения.

Технический результат предлагаемого способа заключается в повышении эффективности лечения эндометриопатии, чему, в частности, способствует всасывание и воздействие гидролизата плаценты непосредственно в полости матки. Сочетание медикаментозного воздействия плацентарной терапии и излучения инфракрасного лазера обеспечивает устранение поствоспалительных изменений в ткани эндометрия, оптимизацию факторов местного иммунитета, реализацию локального метаболического эффекта, стимуляцию пролиферативной активности эпителиальных клеток, а также уменьшение общей медикаментозной нагрузки на организм пациентки и продолжительности лечения. Лечение возможно проводить в условиях дневного стационара или амбулаторно. При одновременном использовании внутривенного и внутриматочного введения препарата на фоне применения излучения терапевтического лазера отмечается усиление лечебного эффекта на эндометрий как на биологическом, так и физико-химическом уровнях, что способствует воздействию на все уровни и звенья этиопатогенеза эндометриопатии. сокращение сроков лечения эндометриопатии за счет потенцирования и ускорения наступления клинического эффекта путем сочетания внутриматочной и инъекционной плацентарной и лазерной терапии. Противопоказания к использованию «Лаеннека»: индивидуальная непереносимость компонентов препарата, детский возраст, беременность, лактация.

Противопоказания к использованию терапевтического лазера: индивидуальная непереносимость лазерного излучения, миома матки, аденомиоз, онкозаболевания, декомпенсированные сосудистые заболевания, легочная и сердечная недостаточность, болезни системы крови, болезни нервной системы, системные заболевания кожи, лихорадка неясного генеза.

Предлагаемый способ осуществляют следующим образом. После предварительной обработки влагалища и шейки матки препаратами антисептиков (хлоргексидин, повидон-йод, октенидина дигидрохлорид и феноксиэтанол и т.п.) в первой фазе менструального цикла, на 5-7 день (по окончании менструации), после опорожнения мочевого пузыря пациентка располагается на гинекологическом кресле. В асептических условиях через тонкий гибкий катетер без расширения цервикального канала проводят внутриматочную инстилляцию раствором гидролизата плаценты (препарат «Лаеннек» №3-5) в дозе 112 мг/2 мл. После этого в задний свод влагалища вводят тампон для предупреждения вытекания препарата. Процедуры проводят через день, всего на курс 3-5 внутриматочных процедур. Между внутриматочными процедурами 2-3 раза в неделю гидролизат плаценты вводят внутривенно капельно медленно по 4-6 мл после разведения на 200 мл 0,9% физиологического раствора хлорида натрия, на курс 7-10 инъекций. Параллельно ежедневно пациентке проводят курс физиолечения инфракрасным лазером с длиной волны излучения 0,56-0,89 мкм, мощностью в импульсе 5 Вт и частотой следования импульсов 50-1500 Гц, ежедневно на низ живота экспозицией по 3-5 мин на каждую зону проекции матки и придатков, на курс 10 процедур. Таким образом, общая продолжительность лечения составляет 2,5 недели.

Примеры конкретного выполнения.

Пример 1

Больная А. 32 лет. Жалобы на отсутствие беременности в течение 2-х лет. В анамнезе 1 роды, 5 абортов. Гистеросальпингография - маточные трубы проходимы. Гормональный статус - без особенностей. Муж здоров. В процессе дообследования согласно данным гистероскопии и морфологического исследования соскоба эндометрия - хронический неспецифический эндометрит, гиподистрофический вариант, без обострения, иммуногистохимического исследования - снижение экспрессии рецепторов к эстрогенам и нарушение соотношения стероидных рецепторов. В менструальной крови отмечено незначительное повышение ИЛ-6 до 3800 пг/мл. Посев эндометрия стерилен. По данным УЗИ и допплерометрии во 2-й фазе менструального цикла М-эхо 6,5 мм, кровоток нарушен по спиральным артериям. Проведено лечение по предлагаемому способу - внутриматочные инстилляции раствором гидролизата плаценты (препарат «Лаеннек» №3-5) в дозе 112 мг/2 мл. Процедуры проводили через день, всего на курс 3 внутриматочных процедуры. Между внутриматочными процедурами гидролизат плаценты вводили внутривенно капельно медленно по 4-6 мл после разведения на 200 мл 0,9% физиологического раствора хлорида натрия, на курс 7 инъекций. Параллельно ежедневно пациентке проводили курс физиолечения инфракрасным лазером с длиной волны излучения 0,56-0,89 мкм, мощностью в импульсе 5 Вт и частотой следования импульсов 50-1500 Гц, ежедневно на низ живота экспозицией по 3-5 мин на каждую зону проекции матки и придатков, на курс 10 процедур. Далее назначен прием микронизированного прогестерона в течение 2-х месяцев во 2-й фазе цикла. После курса лечения содержание ИЛ-6 в менструальной крови в течение полутора месяцев снизилось до нормальных значений и составило 1000 пг/мл, по результату фемофлор-скрина и посева из цервикального канала и влагалища - нормоценоз. Эхографические признаки хронического эндометрита отсутствуют, кровоток на уровне спиральных артерий восстановлен частично, М-эхо 8,5 мм. Через 3 месяца по завершении лечения наступила беременность, которая прогрессирует без признаков угрозы прерывания.

Пример 2

Больная М. 36 лет. Жалобы на отсутствие беременности в браке в течение 7-ми лет, скудные менструации. В анамнезе 1 самопроизвольный выкидыш с выскабливанием полости матки. Проводилось комплексное обследование супружеской пары. ИППП рутинными методами не обнаружены; спермограмма супруга - норма. Репродуктивные гормоны - снижение АМГ до 0,67 нг/мл. По данным гистеросальпингографии маточные трубы проходимы, полость матки не деформирована. По результатам гистероскопии и морфологии - эндометрий тонкий, дисфункциональный, не соответствует дню менструального цикла, по ИГХ экспрессии стероидных рецепторов умеренные. Методом ПЦР в эндометрии обнаружена уреаплазма уреалитикум в диагностически значимом титре - пролечена антибиотиками, контроль выполнен. В цервикальной слизи отмечено повышение ИЛ-6 до 58 пг/мл. По данным УЗИ во 2-й фазе цикла М-эхо 6,4 мм. Спиральные артерии не лоцируются. Проведено лечение по предлагаемому способу. Процедуры проводили через день, всего на курс 4 внутриматочные процедуры. Между внутриматочными процедурами проводили внутривенное введение гидролизата плаценты капельно медленно по 6 мл после разведения на 200 мл 0,9% физиологического раствора хлорида натрия, на курс 8 инъекций. Параллельно ежедневно пациентке проводили курс физиолечения инфракрасным лазером с длиной волны излучения 0,56-0,89 мкм, мощностью в импульсе 5 Вт и частотой следования импульсов 50-1500 Гц, ежедневно на низ живота экспозицией по 3-5 мин на каждую зону проекции матки и придатков, на курс 10 процедур. Назначен прием прогестерона в течение 3-х месяцев. После курса лечения содержание ИЛ-6 в цервикальной слизи снизилось до нормы. Эхографические признаки хронического эндометрита отсутствуют, кровоток на уровне спиральных артерий восстановлен. М-эхо 8,6 мм. Менструации стали более обильными. Через 4,5 месяца по завершении лечения после ЭКО и ПЭ наступила и прогрессирует одноплодная беременность без признаков прерывания.

Пример 3

Больная Д. 28 лет. Предъявляет жалобы на невозможность выносить беременность. В анамнезе - преждевременные роды на сроке 28 и 32 недели беременности с последующими выскабливаниями полости матки. Затем антибактериальная терапия и прием КОК в течение 6 месяцев. Гистероскопически - без особенностей. В соскобе эндометрия картина гипопластичного эндометрия с явлениями склероза стромы. Проведено рутинное обследование. По тестам функциональной диагностики имеются овуляторные циклы. Супруг здоров. ИППП исключены, эндометрий стерилен. Уровень ИЛ-6 в менструальной крови в пределах нормы. По данным УЗИ и допплерометрии во 2-ю фазу менструального цикла - гиперэхогенные включения в базальном слое эндометрия, М-эхо 6,5 мм, спиральные артерии не лоцируются. Выявлено носительство генетических тромбофилий высокой степени риска. Проведено лечение по предлагаемому способу. Внутриматочное введение осуществляли через день, всего на курс 5 внутриматочных процедур. Между внутриматочными процедурами гидролизат плаценты вводили внутривенно капельно медленно по 6 мл после разведения на 200 мл 0,9% физиологического раствора хлорида натрия, на курс 10 инъекций. Параллельно ежедневно пациентке проводили курс физиолечения инфракрасным лазером с длиной волны излучения 0,56-0,89 мкм, мощностью в импульсе 5 Вт и частотой следования импульсов 50-1500 Гц, ежедневно на низ живота экспозицией по 3-5 мин на каждую зону проекции матки и придатков, на курс 10 процедур. После проведенной терапии по предложенной методике проведена прегравидарная подготовка прогестагенами во 2-й фазе цикла в течение 3-х месяцев М-эхо 8,5 мм, в спиральных артериях визуализируются единичные локусы кровотока. Беременность наступила и прогрессирует на фоне приема микронизированного прогестерона 200 мг вагинально и эноксапарина 0,4 мл подкожно ежедневно.

Предлагаемый способ обеспечивает повышение эффективности и сокращение сроков лечения эндометриальной дисфункции, что проявляется нормализацией менструальной функции, нивелированием остаточных явлений воспаления, адекватным приростом эндометрия, улучшением его эхоструктуры и параметров кровотока в бассейне маточных артерий. Наблюдается повышение рецептивности эндометрия согласно результатам иммуногистохимического исследования. При этом отсутствуют значительные побочные реакции и осложнения, за время лечения и до наступления беременности не наблюдается появления фиброзных сращений в полости матки. Данный метод эффективен, прост, доступен, хорошо переносится пациентами и может заменить длительные дорогостоящие и малоэффективные традиционные курсы лечения. Обеспечивает восстановление репродуктивной функции.

Источники литературы

1. Эндометриопатия, или синдром регенераторно-пластической недостаточности, представляет собой реализацию тканевого стресса, в основе которого лежит истощение регенераторного потенциала ткани эндометрия. Неразвивающаяся беременность. Методические рекомендации МАРС (Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины). / [Авт. - сост. В.Е. Радзинский и др.]. - М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2015. - 48 с. ПУНКТ 5.3.2.

Маринкин И.О., Кулешов В.М., Илизарова Н.А., Айдагулова С.В. Новая интерпретация снижения рецептивности эндометрия при привычном невынашивании беременности // StatusPraesens, 2013. №6(23). С. 74-80.

2. Мелкозерова О.А., Башмакова Н.В., Есарева А.В. Проблемы коммуникации эмбриона и эндометрия: маркеры нарушений и механизмы влияния // Российский вестник акушера-гинеколога. 2016; 16(5): 29-36.

3. Кузнецова И.В., Успенская Ю.Б., Коваленко М.А. // Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева, т.1, №1, 2014, с. 22-24, М., «Медицина».

4. Кузнецова И.В., Шевелева Т.В., Побединская О.С.и др. Применение гидролизата плаценты человека в терапии недостаточной пролиферации эндометрия // Гинекология. 2013. №3. С. 29-33.

5. Кузнецова И.В., Землина Н.С., Рашидов Т.Н., Коваленко М.А. Проблема тонкого эндометрия и возможные пути ее решения // Эффективная фармакотерапия. 2015. №5. С. 42-49.

6. Вартанян Э.В., Цатурова К.А., Девятова Е.А. Современные возможности неинвазивной диагностики эндометриопатии // Репродуктивные технологии сегодня и завтра. Материалы XXV Юбилейной международной конференции Российской Ассоциации Репродукции Человека 9-12 сентября 2015 г., Сочи. - С. 45-47.

7. Зуев В.М., Калинина Е.А., Александров М.Т., Пиманчева Ю.И. Несостоятельный эндометрий в программах ЭКО: патогенез, диагностика и реабилитация // Репродуктивные технологии сегодня и завтра. Материалы XXV Юбилейной международной конференции Российской Ассоциации Репродукции Человека 9-12 сентября 2015 г., г. Сочи. - С. 47-49.

Волкова Е.Ю., Силантьева Е.С., Корнеева И.Е. Роль физиотерапии в коррекции нарушений маточной гемодинамики у женщин с нарушением репродуктивной функции и «тонким» эндометрием // Здоровье девочки, девушки, женщины: материалы Всероссийской научно-практической конференции (Томск, 4-5 декабря 2012). - Томск: НИИАГиП СО РАМН, 2012. - С. 8-10.

8. Gleicher N., Kim A., Michaeli Т., Lee H.J., Shohat-Tal A., Lazzaroni E., Barad D.H. A pilot cohort study of granulocyte colony-stimulating factor in the treatment of unresponsive thin endometrium resistant to standard therapies. Hum Reprod. - 2013 Jan.; 28 (1):172-7.

9. Kasius A., Smit J.G., Torrance H.L. et al. Endometrial thickness and pregnancy rates after IVF: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update. 2014. Vol. 20. №4. P. 530-541.