ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ 2,5,7-ЗАМЕЩЕННОЕ ОКСАЗОЛОПИРИМИДИНОВОЕ КОЛЬЦО

Изобретение относится к производным карбоновой кислоты, содержащим 2,5,7-замещенное оксазолопиримидиновое кольцо, и их физиологически приемлемым солям.

В данной области техники уже были описаны структурно подобные соединения (см. WO2009/154775), которые предназначены для лечения рассеянного склероза. Действие этих соединений состоит в десенсибилизации Edg-1 сигнального пути через активацию рецептора Edg-1 (так называемый суперагонизм), которая затем переходит в эквивалент функционального антагонизма сигнального пути Edg-1. Системно это означает, особенно на лимфоцитах, что сигнальный путь Edg-1 постоянно подавляется, в результате чего эти клетки теряют способность хемотаксически следовать S1P градиенту между кровью и лимфой. Это означает, что пораженные лимфоциты не могут больше покидать вторичную лимфоидную ткань (увеличенный хоуминг), и количество свободно циркулирующих лимфоцитов значительно снижается. Такое отсутствие лимфоцитов в плазме (лимфопения) приводит к иммунодепрессии, которая является обязательной для механизма действия модуляторов рецептора Edg-1, описанного в WO 2009/154775.

Объектом настоящего изобретения является получение соединений, которые особенно подходят для заживления ран и, в частности, для лечения нарушений заживления ран у больных сахарным диабетом. Кроме того, желательно получить соединения, которые подходят для лечения синдрома диабетической стопы (DFS). Далее, желательно получить репродуцируемую активацию сигнального пути рецептора Edg-1, которая, таким образом, дает возможность, с точки зрения фармакологии, осуществления постоянной активации сигнального пути Edg-1.

Настоящее изобретение относится к соединениям оксазолопиримидина формулы I:

где А, R¹, R², R³, R⁴ и X имеют значения, как определено ниже. Механизм действия соединений формулы I не основан на десенсибилизации сигнального пути Edg-1 и, следовательно, диаметрально противоположен механизму действия, описанному в WO 2009/154775. Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений формулы I, их применению, в частности, в качестве активных ингредиентов в лекарственных средствах, и содержащим их фармацевтическим композициям.

По сравнению со здоровыми людьми, пациенты с сахарным диабетом отличаются замедленным заживлением ран и повышенной скоростью заражения, особенно при длительной гипергликемии, вызванной, например, плохим регулированием сахара в крови. Причины включают нарушения кровообращения, особенно в мелких сосудах, которые приводит к ухудшению подачи кислорода и питательных веществ к тканям. Более того, понижено клеточное деление и скорость миграции клеток кератиноцитов, фибробластов и эндотелиальных клеток кожи. Кроме того, ограничена активность разных иммунных клеток (гранулоцитов) с пониженным фагоцитозом (поглощение и уничтожение бактерий). Действие антител (иммуноглобулинов) против бактерий также ограничено в случае высокого уровня сахара в крови. Соответственно, раны и инфекции у пациентов с диабетом должны лечиться особенным образом.

Рецептор Edg-1 является членом семейства рецепторов эндотелиальных генов дифференциации (Edg) существующих в настоящее время восьми идентифицированных классов GPCR (рецепторов, сопряженных с G-белками). Это семейство может быть разделено на подсемейства сфингозин-1-фосфатом (S1P)-активированных рецепторов (пять членов) и активированных лизофосфатидной кислотой (LPA; три члена). Эндогенный лиганд S1P является плюрипотентным лизофосфолипидом, воздействующим на разные типы клеток через активацию GPCR из семейства рецептора Edg, а именно, Edg-1 (=S1P1), Edg-3 (=S1P3), Edg-5 (=S1P2), Edg-6 (=S1P4) и Edg-8 (S1P5). Хотя S1P также описан как внутриклеточный мессенджер, многие клеточные реакции S1P опосредованы активацией рецепторов Edg. S1P генерируется семейством ферментов сфингозинкиназ (SPHK) и разрушается различными фосфатазами или лиазами.

Объектом настоящего изобретения является соединение оксазолопиримидина формулы I в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль, или физиологически приемлемый сольват любого из них.

где

А выбирают из NH, O и S;

X выбирают из (C₁-C₆)алкандиила, (C₂-C₆)алкендиила, (C₂-C₆)алкиндиила, (C₃-C₇)циклоалкандиила и (C₁-C₆)алкандиилокси, которые все необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из фтора и гидроксигруппы, где атом кислорода (C₁-C₆)алкандиилоксигруппы связан с группой R²;

R¹ выбирают из (C₁-C₆)алкила, (C₂-C₆)алкенила, (C₂-C₆)алкинила, (C₃-C₇)циклоалкил-C_tH_2t- и Het-C_tH_2t-, где t выбирают из 0, 1, 2 и 3;

R² выбирают из фенилена и двухвалентного остатка ароматического 5-6-членного моноциклического гетероцикла, содержащего 1, 2 или 3 одинаковых или различных гетероатомов в кольце, выбранных из N, O и S, где один из атомов азота кольца может нести атом водорода или заместитель R²¹, и где фенилен и двухвалентный остаток ароматического гетероцикла необязательно замещены при одном или более атомах углерода кольца одинаковыми или различными заместителями R²²;

R³ выбирают из (C₁-C₆)алкила, (C₂-C₆)алкенила, (C₂-C₆)алкинила, (C₃-C₇)циклоалкил-C_uH_2u- и Het-C_vH_2v-, где u и v выбирают из 1 и 2, или R³ является остатком насыщенного или ненасыщенного 3-10-членного моноциклического или бициклического кольца, которое содержит 0, 1, 2, 3 или 4 одинаковых или различных гетероатомов в кольце, выбранных из N, O и S, где один или два атома азота в кольце могут нести атом водорода или (C₁-C₄)алкильный заместитель, и один или два атома серы в кольце могут нести одну или две оксогруппы, и где остаток кольца необязательно замещен при одном или более атомах углерода кольца одинаковыми или различными заместителями R³¹, при условии, что R³ не может быть (C₁-C₆)алкилом, если А является S;

R⁴ выбирают из водорода, (C₁-C₄)алкила и (C₃-C₇)циклоалкил-C_zH_2z-, где z выбирают из 0, 1 и 2;

R²¹ выбирают из (C₁-C₄)алкила, (C₃-C₇)циклоалкил-C_wH_2w- и оксигруппы, где w выбирают из 0, 1 и 2;

R²² выбирают из галогена, гидрокси, (C₁-C₄)алкила, (C₁-C₄)алкилокси, (C₁-C₄)алкил-S(O)_m-, амино, нитро, циано, гидроксикарбонила, (C₁-C₄)алкилоксикарбонила, аминокарбонила и аминосульфонила;

R³¹ выбран из галогена, (C₁-C₄)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, гидрокси, (C₁-C₄)алкилокси, оксо, (C₁-C₄)алкил-S(O)_m-, амино, (C₁-C₄)алкиламино, ди((C₁-C₄)алкил)амино, (C₁-C₄)алкилкарбониламино, (C₁-C₄)алкилсульфониламино, нитро, циано, (C₁-C₄)алкилкарбонила, аминосульфонила, (C₁-C₄)алкиламиносульфонила и ди(C₁-C₄)алкил)аминосульфонила;

Het представляет собой остаток насыщенного 4-7-членного моноциклического гетероцикла, содержащего 1 или 2 одинаковых или различных гетероатомов в кольце, выбранных из N, O и S, и который связан через атом углерода кольца, где остаток гетероцикла необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из фтора и (C₁-C₄)алкила;

m выбирают из 0, 1 и 2, где все значения m независимы друг от друга;

где все циклоалкильные и циклоалкандиильные группы, независимо друг от друга и независимо от других заместителей, необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из фтора и (C₁-C₄)алкила;

где все алкильные, алкандиильные, C_tH_2t, C_uH_2u, C_vH_2v, C_wH_2w, C_zH_2z, алкенильные, алкендиильные, алкинильные и алкиндиильные группы, независимо друг от друга и независимо от других заместителей, необязательно замещены одним или более фторными заместителями.

Структурные элементы, такие как группы, заместители, члены гетерокольца, числа и другие характеристики, например, алкильные группы, подобные группам R²² или R³¹, такие числа, подобные m, u и v, которые могут встречаться несколько раз в соединениях формулы I, могут все независимо друг от друга иметь любые указанные значения, и могут в каждом случае быть идентичными или отличаться друг от друга. Например, алкильные группы в диалкиламиногруппе могут быть одинаковыми или различными.

Алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут быть линейными, т.е. прямыми, или разветвленными. Это также применимо, если они являются частью других групп, например, алкилоксигрупп (=алкоксигрупп, алкил-О-групп), алкилоксикарбонильных групп или алкилзамещенных аминогрупп, или когда они являются замещенными. В зависимости от конкретного определения, число атомов углерода в алкильной группе может составлять 1, 2, 3, 4, 5 или 6, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3. Примеры алкила включают метил, этил, пропил, включая н-пропил и изопропил, бутил, включая н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил, пентил, включая н-пентил, 1-метилбутил, изопентил, неопентил и трет-пентил, и гексил, включая н-гексил, 3,3-диметилбутил и изогексил. Двойные связи и тройные связи в алкенильных группах и алкинильных группах могут присутствовать в любом положении. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения алкенильные группы содержат одну двойную связь, и алкинильные группы содержат одну тройную связь. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения алкенильные группы или алкинильные группы содержат, по меньшей мере, три атома углерода и связаны с остатком молекулы через атом углерода, который не является частью двойной связи или тройной связи. Примеры алкенильных и алкинильных групп включают этенил, проп-1-енил, проп-2-енил (=аллил) бут-2-енил, 2-метилпроп-2-енил, 3-метилбут-2-енил, гекс-3-енил, гекс-4-енил, проп-2-инил (=пропаргил), бут-2-инил, бут-3-инил, гекс-4-инил или гекс-5-инил. Замещенные алкильные группы, алкенильные группы и алкинильные группы могут быть замещены в любых положениях, при условии, что соответствующее соединение достаточно стабильно и подходит для желаемой цели, такой как применение в качестве лекарственного средства. Предположение, что конкретные группы и соединения формулы I являются достаточно стабильными и подходят для достижения желаемой цели, такой как применение в качестве лекарственного средства, применимо, как правило, в отношении определений всех групп в соединениях формулы I.

В случае необходимости, представленные выше объяснения в отношении алкильных, алкенильных и алкинильных групп применимы, соответственно, к двухвалентным алкильным группам, таким как алкандиил C_tH_2t, C_uH_2u, C_vH_2v, C_wH_2w и C_zH_2z, и двухвалентным алкенильным группам и алкинильным группам, таким как алкендиильные и алкиндиильные группы, которые также могут быть линейными и разветвленными. Двойные связи и тройные связи в алкендиильных и алкиндиильных группах могут присутствовать в любых положениях. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения алкендиильные группы содержат одну двойную связь, и алкиндиильные группы содержат одну тройную связь. Примеры двухвалентных алкильных групп включают -CH₂- (=метилен), -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH(CH₃)-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-СН₂-, -CH₂-C(CH₃)₂-, примеры двухвалентных алкенильных групп включают -CH=CH-, -CH₂-CH=CH-, -CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH=CH-, -C(CH₃)=C(CH₃)-, и примеры двухвалентных алкинильных групп включают -C≡C-, -CH₂-C≡C-, -C≡C-CH₂-, -C(CH₃)₂-C≡C-, -C≡C-C(CH₃)₂-, -CH₂-C≡C-CH₂-, -CH₂-CH₂-C≡C-. Если число в двухвалентной группе, такое как число t в группе C_tH_2t, например, равно 0 (=ноль), две группы, которые присоединены к предполагаемой группе, такой как C_tH_2t, непосредственно связаны друг с другом одинарной связью.

Количество атомов углерода в кольце в циклоалкильной группе может составлять 3, 4, 5, 6 или 7. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения число атомов углерода в кольце в циклоалкильной группе, независимо от количества атомов углерода в кольце в любой другой циклоалкильной группе, составляет 3, 4, 5 или 6, в другом варианте осуществления 3, 4 или 5, в другом варианте осуществления 3 или 4, в другом варианте осуществления 3, в другом варианте осуществления 5, 6 или 7, в другом варианте осуществления 5 или 6, в другом варианте осуществления 6 или 7, в другом варианте осуществления 6. Это применимо, соответственно, к двухвалентным циклоалкильным группам, т.е. циклоалкандиильным группам, которые могут быть связаны с соседними группами через любой один или два атома углерода кольца. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Примеры двухвалентных циклоалкильных групп включают циклопропан-1,1-диил, циклопропан-1,2-диил, циклобутан-1,3-диил, циклопентан-1,1-диил, циклопентан-1,2-диил, циклопентан-1,3-диил, циклогексан-1,1-диил, циклогексан-1,2-диил, циклогексан-1,3-диил, циклогексан-1,4-диил, циклогептан-1,4-диил. Независимо друг от друга и независимо от других заместителей, циклоалкильные группы и циклоалкандиильные группы необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными (C₁-C₄)алкильными заместителями, которые могут быть расположены в любых положениях, т.е. циклоалкильные группы могут быть не замещены алкильными заместителями или замещены алкильными заместителями, например, 1, 2, 3 или 4, или 1 или 2 (C₁-C₄)алкильными заместителями, например, метильными группами. Примеры алкил-замещенных циклоалкильных групп и циклоалкандиильных групп включают 4-метилциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил или 2,3-диметилциклопентил, 2,2-диметилциклопропан-1,1-диил, 2,2-диметилциклопропан-1,2-диил, 2,2-диметилциклопентан-1,3-диил, 6,6-диметилциклогептан-1,4-диил. Примеры циклоалкилалкильных групп, которые могут представлять собой такие группы, как (C₃-C₇)циклоалкил-C_tH_2t-, например, включают циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, 1-циклопропилэтил, 2-циклопропилэтил, 1-циклобутилэтил, 2-циклобутилэтил, 2-циклопентилэтил, 2-циклогексилэтил, 2-циклогептилэтил.

Независимо друг от друга и независимо от других заместителей, алкильные группы, двухвалентные алкильные группы, алкенильные группы, двухвалентные алкенильные группы, алкинильные группы, двухвалентные алкинильные группы, циклоалкильные группы и двухвалентные циклоалкильные группы необязательно замещены одним или несколькими фторными заместителями, которые могут быть расположены в любом положении, т.е. указанные группы могут быть не замещены фторными заместителями или замещены фторными заместителями, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13, или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9, или 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, или 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2 или 3, или 1 или 2 фторными заместителями. Примеры фтор-замещенных групп такого типа включают трифторметил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, 4,4,4-трифторбутил, гептафторизопропил, -CHF-, -CF₂-, -CF₂-СН₂-, -CH₂-CF₂-, -CF₂-CF₂, -CF(CH₃), -C(CF₃)_2-, 1-фторциклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 3,3-дифторциклобутил, 1-фторциклогексил, 4,4-дифторциклогексил, 3,3,4,4,5,5-гексафторциклогексил, 2,2-дифторциклопропан-1,2-диил. Примеры алкоксигрупп, в которых алкильная часть замещена фтором, включают трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси и 3,3,3-трифторпропокси. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения общее количество фторных заместителей и (C₁-C₄)алкильных заместителей, которые независимо от любых других заместителей необязательно присутствуют в циклоалкильных группах и циклоалкандиильных группах в соединениях формулы I, составляет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11, в другом варианте осуществления 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9, в другом варианте осуществления 1, 2, 3, 4 или 5, в другом варианте осуществления 1, 2, 3 или 4.

Такие группы, как фенил, нафтил (=нафталинил) и остатки ароматических гетероциклов, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, могут быть незамещенными или замещены, например, 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1 одинаковыми или различными заместителями, которые могут быть в любых положениях. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения общее количество нитро заместителей в соединениях формулы I не превышает двух. Ароматические азотные гетероциклы, которые в базовых системах колец содержат атом водорода или атом азота кольца в 5-членном кольце, например, таком как пиррол, имидазол, индол или бензоимидазол, могут быть замещены при атомах углерода и/или при таких атомах азота кольца. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения заместители при таких атомах азота кольца выбирают из (C₁-C₄)алкильных групп, т.е. такие атомы азота кольца в ароматических гетероциклах имеют атом водорода или (C₁-C₄)алкильный заместитель. Если в отношении атомов азота кольца в ароматических гетероциклах и любых других гетероциклах установлено, что они могут иметь атом водорода или заместитель, такие атомы азота кольца имеют атом водорода или заместитель, или они не имеют атом водорода или заместитель. Атомы азота кольца, которые имеют атом водорода или заместитель, находятся в азотсодержащем ароматическом 5-членном кольце, которое присутствует, например, в пирроле, имидазоле, индоле или бензоимидазоле, и в неароматическом кольце, включая насыщенное кольцо. Атомы азота кольца, которые не имеют атом водорода или заместитель, если только они не присутствуют в положительно заряженной форме, включая любые другие атомы азота кольца, в дополнение к атомам азота кольца, которые имеют атом водорода или заместитель, находятся в ароматическом кольце, которое присутствует, например, в тиазоле, имидазоле, пиридине или бензоимидазоле, и в неароматическом кольце, где они находятся в голове моста или являются частью двойной связи, и они существуют как атомы азота кольца, через которые кольцо присоединено. Подходящие атомы азота кольца в ароматических гетероциклах в соединениях формулы I, такие как атом азота пиридинового кольца, более конкретно, атом азота кольца в ароматическом гетероцикле, представляющем R², также могут иметь оксизаместитель -O^- и присутствовать в виде N-оксида, и такие атомы азота кольца также могут присутствовать в виде четвертичной соли, например, в виде соли N-(C₁-C₄)алкила, такой как соль N-метила, где в одном из вариантов осуществления настоящего изобретения противоанион в такой четвертичной соли является физиологически приемлемым анионом, который получают из кислоты, формирующей физиологически приемлемую соль. В монозамещенных фенильных группах заместитель может быть расположен в положении 2, положении 3 или положении 4. В дизамещенных фенильных группах заместители могут быть в положении 2,3, положении 2,4, положении 2,5, положении 2,6, положении 3,4 или положении 3,5. В тризамещенной фенильной группе заместители могут быть расположены в положении 2,3,4, положении 2,3,5, положении 2,3,6, положении 2,4,5, положении 2,4,6 или положении 3,4,5. Нафтилом может быть 1-нафтил (=нафталин-1-ил) или 2-нафтил (=нафталин-2-ил). В монозамещенных 1-нафтильных группах заместитель может быть расположен в положении 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-. В монозамещенных 2-нафтильных группах заместители могут быть расположены в положении 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-. В дизамещенных нафтильных группах заместители могут быть расположены в любом положении в кольце, через которое нафтильная группа присоединена, и/или в другом кольце. Это утверждение относительно одновалентных остатков применимо к соответствующим двухвалентным остаткам, таким как фениленовая группа, представляющая R², например, которые могут быть также незамещенными или замещены, например, 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1, одинаковыми или различными заместителями, которые могут быть расположены в любых положениях.

В остатках ароматических гетероциклов, представляющих R² или R³, которые могут быть обозначены как гетероарильная и гетероариленовая группы, а также во всех других гетероциклических кольцах в соединениях формулы I, включая группу Het и неароматические гетероциклические группы R³, гетероатомы кольца обычно выбирают из N, O и S, где N включает атомы азота кольца, которые имеют атом водорода или заместитель, а также атомы азота кольца, которые не имеют атом водорода или заместитель. Гетероатомы кольца могут быть расположены в любых положениях, при условии, что гетероциклическая система известна в данной области техники и подходит в качестве подгруппы для достижения желаемой цели соединения формулы I в качестве лекарственного средства. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения два атома кислорода кольца не могут присутствовать в соседних положениях кольца гетероцикла, в другом варианте осуществления два гетероатома кольца, выбранные из кислорода и серы, не могут присутствовать в соседних положениях кольца любого гетероцикла. Насыщенные кольца не содержат двойные связи в кольце. Ненасыщенные кольцевые системы могут быть ароматическими или частично ненасыщенными, включая частично ароматические, где, в последнем случае, одно кольцо в бициклической кольцевой системе является ароматическим, и кольцевая система присоединена через атом неароматического кольца. В зависимости от соответствующей группы, ненасыщенные кольца могут включать одну, две, три, четыре или пять двойных связей в кольце. Ароматические группы содержат циклическую систему из шести или десяти делокализованных пи-электронов в кольце. В зависимости от соответствующей группы, насыщенные и неароматические ненасыщенные гетероциклические кольца, включая Het, и неароматические группы, представляющие R³, могут быть 3-членными, 4-членными, 5-членными, 6-членными, 7 членными, 8-членными, 9-членными или 10-членными. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ароматические гетероциклические кольца являются 5-членными или 6-членными моноциклическими кольцами, или 8-членными, 9-членными и 10-членными бициклическими кольцами, в другом варианте осуществления 5-членными или 6-членными моноциклическими кольцами, или 9-членными или 10-членными бициклическими кольцами, в другом варианте осуществления 5-членными или 6-членными моноциклическими кольцами, где 8-членные, 9-членные и 10-членные бициклические кольца состоят из двух конденсированных 5-членных колец, 5-членных колец и 6-членных колец, которые конденсированы друг с другом, и двух конденсированных 6-членных колец, соответственно. В бициклических ароматических гетероциклических группах одно или оба кольца могут быть ароматическими. Как правило, бициклические кольцевые системы, содержащие ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, считаются ароматическими, если они связаны через атом углерода в ароматическом кольце, и неароматическими, если они связаны через атом углерода в неароматическом кольце. Если не указано иное, гетероциклические группы, включая ароматические гетероциклические группы, могут быть соединены через любой подходящий атом углерода кольца, и, в случае азотных гетероциклов, через любой подходящий атом азота кольца. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ароматическая гетероциклическая группа в соединении формулы I, независимо от любой другой ароматической гетероциклической группы, связана через атом углерода кольца, в другом варианте осуществления через атом азота кольца. В зависимости от определения соответствующей гетероциклической группы, в одном варианте осуществления изобретения количество гетероатомов в кольце, которые могут присутствовать в гетероциклической группе, независимо от количества гетероатомов кольца в другой гетероциклической группе, составляет 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 1 или 2, в другом варианте осуществления 1, где гетероатомы кольца могут быть одинаковыми или различными. Гетероциклические группы, которые необязательно замещены, могут независимо от любых других гетероциклических групп, быть незамещенными или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, например, 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1 заместителем, которые указаны в определении соответствующей группы. Заместители при гетероциклических группах могут быть расположены в любых положениях. Например, в пиридин-2-ильной группе заместители могут быть расположены в положении 3 и/или положении 4, и/или положении 5, и/или положении 6, в пиридин-3-ильной группе, в положении 2 и/или положении 4, и/или положении 5, и/или положении 6, и в пиридин-4-ильной группе в положении 2 и/или положении 3, и/или положении 5, и/или положении 6.

Примеры исходных гетероциклов, из которых могут быть получены гетероциклические группы, включая ароматические гетероциклические группы, насыщенные гетероциклические группы и неароматические ненасыщенные гетероциклические группы, включают азет, оксет, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, [1,3]диоксол, оксазол (=[1,3]оксазол), изоксазол (=[1,2]оксазол), тиазол (=[1,3]тиазол), изотиазол (=[1,2]тиазол), [1,2,3]триазол, [1,2,4]триазол, [1,2,4]оксадиазол, [1,3,4]оксадиазол, [1,2,4]тиадиазол, [1,3,4]тиадиазол, тетразол, пиридин, пиран, тиопиран, пиридазин, пиримидин, пиразин, [1,3]оксазин, [1,4]оксазин, [1,3]тиазин, [1,4]тиазин, [1,2,3]триазин, [1,3]дитиин, [1,4]дитиин, [1,2,4]триазин, [1,3,5]триазин, [1,2,4,5]тетразин, азепин, [1,3]диазепин, [1,4]диазепин, [1,3]оксазепин, [1,4]оксазепин, [1,3]тиазепин, [1,4]тиазепин, азоцин, азецин, циклопента[b]пиррол, 2-азабицикло[3.1.0]гексан, 3-азабицикло[3.1.0]гексан, 2-оксо-5-азабицикло[2.2.1]гептан, индол, изоиндол, бензотиофен, бензофуран, [1,3]бензодиоксол (=1,2-метилендиоксибензол), [1,3]бензоксазол, [1,3]бензотиазол, бензоимидазол, тиено[3,2-с]пиридин, хромен, изохромен, [1,4]бензодиоксин, [1,4]бензоксазин, [1,4]бензотиазин, хинолин, изохинолин, циннлин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, тиенотиофен, [1,8]нафтиридин и другие нафтиридины, птеридин, и соответствующие насыщенные и частично ненасыщенные гетероциклы, в которых один или более, например, один, два, три, четыре или все двойные связи в ароматическом кольце заменены одинарными связями, например, такие как азетидин, оксетан, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, имидазолидин, оксазолидин, тиазолидин, дигидропиридин, пиперидин, тетрагидропиран, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, азепан, хроман, изохроман, [1,4]бензодиоксан (=1,2-этилендиоксибензол), 2,3-дигидробензофуран, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.

Примеры остатков ароматических гетероциклов, которые могут существовать в соединениях формулы I, включают тиофенил (=тиенил), включая тиофен-2-ил и тиофен-3-ил, пиридинил, (=пиридил), включая пиридин-2-ил (=2-пиридил), пиридин-3-ил (=3-пиридил) и пиридин-4-ил (=4-пиридил), имидазолил, включая, например, 1Н-имидазол-1-ил, 1H-имидазол-2-ил, 1Н-имидазол-4-ил и 1Н-имидазол-5-ил, [1,2,4]триазолил, включая 1H-[1,2,4]триазол-1-ил и 4H-[1,2,4]-триазол-3-ил, тетразолил, включая 1Н-тетразол-1-ил и 1Н-тетразол-5-ил, хинолинил (=хинолил), включая хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7-ил и хинолин-8-ил, которые все необязательно замещены, как указано в определении соответствующей группы. Примеры остатков насыщенных и частично ненасыщенных гетероциклов, которые могут быть в соединениях формулы I, включают азетидинил, включая, пирролидинил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил и пирролидин-3-ил, 2,5-дигидро-1Н-пирролил, пиперидинил, включая пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил и пиперидин-4-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиридинил, 1,2,5,6-тетрагидропиридинил, 1,2-дигидропиридинил, азепанил, азоканил, азеканил, октагидроциклопента[b]пирролил, 2,3-дигидробензофуранил, включая 2,3-дигидробензофуран-7-ил, 2,3-дигидро-1H-индолил, октагидро-1H-индолил, 2,3-дигидро-1H-изоиндолил, октагидро-1H-изоиндолил, 1,2-дигидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, декагидрохинолинил, 1,2-дигидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, декагидроизохинолинил, 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридинил, пиразолидинил, имидазолидинил, гексагидропиримидинил, 1,2-дигидропиримидинил, пиперазинил, [1,3]диазепанил, [1,4]диазепанил, оксазолидинил, [1,3]оксазинанил, [1,3]оксазепанил, морфолинил, включая, морфолин-2-ил, морфолин-3-ил и морфолин-4-ил, [1,4]оксазепанил, тиазолидинил, [1,3]тиазинанил, тиоморфолинил, включая тиоморфолин-2-ил, тиоморфолин-3-ил и тиоморфолин-4-ил, 3,4-дигидро-2Н-[1,4]тиазинил, [1,3]тиазепанил, [1,4]тиазепанил, [1,4]тиазепанил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, оксазолидинил, [1,2,4]оксадиазолидинил, [1,2,4]тиадиазолидинил, [1,2,4]триазолидинил, [1,3,4]оксадиазолидинил, [1,3,4]тиадиазолидинил, [1,3,4]триазолидинил, 2,3-дигидрофуранил, 2,5-дигидрофуранил, 2,3-дигидротиенил, 2,5-дигидротиенил, 2,3-дигидропирролил, 2,3-дигидроизоксазолил, 4,5-дигидроизоксазолил, 2,5-дигидроизоксазолил, 2,3-дигидроизотиазолил, 4,5-дигидроизотиазолил, 2,5-дигидроизотиазолил, 2,3-дигидропиразолил, 4,5-дигидропиразолил, 2,5-дигидропиразолил, 2,3-дигидрооксазолил, 4,5-дигидрооксазолил, 2,5-дигидрооксазолил, 2,3-дигидротиазолил, 4,5-дигидротиазолил, 2,5-дигидротиазолил, 2,3-дигидроимидазолил, 4,5-дигидроимидазолил, 2,5-дигидроимидазолил, тетрагидропиридазинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидропиразинил, тетрагидро[1,3,5]триазинил, [1,3]дитианил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, [1,3]диоксоланил, 3,4,5,6-тетрагидропиридинил, 4H-[1,3]тиазинил, 1,1-диоксо-2,3,4,5-тетрагидротиенил, 2-азабицикло[3.1.0]гексил, включая 2-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил, 3-азабицикло[3.1.0]гексил, включая 3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил, 2-оксо-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил, включая 2-оксо-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил, где все присоединены через подходящий атом углерода кольца или атом азота кольца и необязательно замещены, как указано в определении соответствующей группы.

Галогеном является фтор, хлор, бром или йод. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения любой галоген в соединении формулы I независимо от любых других галогенов выбирают из фтора, хлора и брома, в другом варианте осуществления фтора и хлора.

Если оксогруппа связана с атомом углерода, она заменяет два атома водорода при атоме углерода в исходной системе. Таким образом, если группа CH₂ в цепи или кольце замещена оксо, т.е. дважды связанным атомом кислорода, она становится C(O) (группой C(=O)). Очевидно, оксогруппа не может существовать как заместитель при атоме углерода в ароматическом кольце, таком как, например, фенильная группа. Если атом серы кольца в гетероциклической группе может иметь одну или две оксогруппы, он является неокисленным атомом серы S, если он не имеет какой-либо оксогруппы, или он является группой S(O) (=сульфоксидом, S-оксидной группой), если он имеет одну оксогруппу, или он является группой S(O)₂ (=сульфоном, S,S-диоксидной группой), если он имеет две оксогруппы.

Настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы соединения формулы I и их соли и сольваты. Что касается каждого хирального центра, соединения формулы I могут присутствовать в S конфигурации или по существу S конфигурации, или в R конфигурации или по существу R конфигурации, или в виде смеси S изомера и R изомера в любом отношении. Настоящее изобретение включает все возможные энантиомеры и диастереомеры и смеси двух или более стереоизомеров, например, смеси энантиомеров и/или диастереомеров, во всех отношениях. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению, которые могут существовать в виде энантиомеров, могут присутствовать в энантиомерно чистой форме, как левовращающие и правовращающие антиподы, и в виде смесей двух энантиомеров во всех отношениях, включая рацематы. В случае E/Z изомерии или цис/транс изомерии, например, при двойных связях или кольцах, таких как циклоалкильные кольца, изобретение включают как Е форму, так и Z форму, или цис форму и транс форму, а также смеси этих форм во всех отношениях. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение, которое может существовать в двух или более стереоизомерных формах, является чистым или по существу чистым, индивидуальным стереоизомером. Получение индивидуальных стереоизомеров можно проводить, например, разделением смеси изомеров обычными методами, например, с помощью хроматографии или кристаллизации, с использованием стереохимически однородных исходных веществ при синтезе, или стереоселективным синтезом. Необязательно, перед разделением стереоизомеров могут быть получены производные. Разделение смеси стереоизомеров может быть осуществлено на стадии соединения формулы I или на стадии исходного вещества или промежуточного соединения во время синтеза. Настоящее изобретение также включает все таутомерные формы соединений формулы I и их соли и сольваты.

Если соединения формулы I содержат одну или более кислых и/или основных групп, т.е. солеобразующих групп, изобретение также включает их соответствующие физиологически или токсикологически приемлемые соли, т.е. нетоксичные соли, в частности, их фармацевтически приемлемые соли. Таким образом, соединения формулы I, содержащие кислые группы, такие как гидроксикарбонильная группа (=карбоксигруппа=группа C(O)-OH), может присутствовать на таких группах и может применяться согласно настоящему изобретению в виде, например, солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов или солей аммония. Более конкретные примеры таких солей включают соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния, соли четвертичного аммония, такие как соли тетраалкиламмония, или кислотно-аддитивные соли с аммиаком или органическими аминами, такими как, например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин или аминокислоты. Соединения формулы I, которые содержат основную группу, т.е. группу, которая может быть протонирована, такую как аминогруппа или азотный гетероцикл, могут присутствовать в таких группах и могут применяться согласно настоящему изобретению в виде их аддитивных солей с неорганическими и органическими кислотами. Примеры подходящих кислот включают хлористоводородную, бромистоводородную, фосфорную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, щавелевую кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, бензойную кислоту, малоновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту и другие кислоты, известные специалисту в данной области техники. Если соединение формулы I одновременно содержит кислотную группу и основную группу в молекуле, соединение также включает, в дополнение к приведенным выше солям, внутренние соли (=бетаины, цвиттерионы). Соли соединений формулы I могут быть получены обычными способами, известными специалистам в данной области техники, например, взаимодействием соединения формулы I с органической или неорганической кислотой или основанием, в растворителе или разбавителе, или анионным или катионным обменном с другой солью. Изобретение также включает все соли соединений формулы I, которые благодаря низкой физиологической совместимости солеобразующей кислоты или основания, сами по себе не подходит для использования в фармацевтике, но могут применяться, например, в качестве промежуточных соединений для химических реакций или для получения физиологически приемлемых солей.

Настоящее изобретение включает все сольваты соединений формулы I, например, гидраты или аддукты со спиртами, такими как (С₁-C₄)алканолы, активные метаболиты соединений формулы I, а также пролекарства и производные соединений формулы I, которые in vitro необязательно проявляют фармакологическую активность, но in vivo превращаются в фармакологически активные соединения, например, сложные эфиры или амиды групп карбоновой кислоты.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения А выбирают из NH и O, в другом варианте осуществления А выбирают из NH и S, в другом варианте осуществления А выбирают из O и S, в другом варианте осуществления А является NH, в другом варианте осуществления А является О, в другом варианте осуществления А является S.

Алкандиильные, алкендиильные и алкиндиильные группы, имеющиеся в группе X, могут быть линейными или разветвленными, как указано в основном в отношении таких групп, и эти группы, а также циклоалкандиильные группы, представляющие Х, могут быть связаны с соседними группами, т.е. с группой R⁴O-C(O) и с группой R² или, в случае группы алкандиилокси, с атомом кислорода алкандиилоксигруппы в любом положении. Соседние группы могут быть связаны с одним тем же атомом углерода или с разными атомами углерода в группе X. В одном из вариантов осуществления цепь атомов углерода в алкандиильной, алкендиильной и алкиндиильной группах, существующих в группе X, которая непосредственно соединяет группу R⁴O-C(O) с группой R², или, в случае алкандиилоксигруппы, с атомом кислорода алкандиилоксигруппы, составляет 1, 2, 3 или 4 атома углерода, в другом варианте осуществления 1, 2 или 3 атома углерода, в другом варианте осуществления 1 или 2 атома углерода, в другом варианте осуществления 1 атом углерода. В случае циклоалкандиильной группы, представляющей X, в одном варианте осуществления группы R⁴O-C(O) и R² связаны с двумя атомами углерода кольца, которые находятся в 1,2 положении, 1,3 положении или 1,4 положении по отношению друг к другу, в другом варианте осуществления в 1,2 положении или 1,3 положении по отношению друг к другу, в другом варианте осуществления в 1,2 положении по отношению друг к другу, в другом варианте осуществления в 1,4 положении по отношению друг к другу. В одном варианте осуществления X выбирают из (C₁-C₆)алкандиила, (С₂-С₆)алкендиила, (C₃-C₇)циклоалкандиила и (C₁-C₆)алкандиилокси, в другом варианте осуществления из (C₁-C₆)алкандиила, (C₂-C₆)алкендиила и (C₁-C₆)алкандиилокси, в другом варианте осуществления из (C₁-C₆)алкандиила, (C₃-C₇)циклоалкандиила и (C₁-C₆)алкандиилокси, в одном варианте осуществления из (C₁-C₆)алкандиила и (C₁-C₆)алкандиилокси, в другом варианте осуществления из (C₁-C₆)алкандиила, (С₂-С₆)алкендиила, (C₂-C₆)алкиндиила и (C₃-C₇)циклоалкандиила, в другом варианте осуществления из (C₁-C₆)алкандиила, (C₂-C₆)алкендиила и (C₃-C₇)циклоалкандиила, в другом варианте осуществления из (C₁-C₆)алкандиила и (С₂-С₆)алкендиила, в другом варианте осуществления X является (C₁-C₆)алкандиилом, в другом варианте осуществления X является (С₂-С₆)алкендиилом, в другом варианте осуществления X является (C₃-C₇)циклоалкандиилом, и в другом варианте осуществления X является (C₁-C₆)алкандиилокси, которые все необязательно являются замещенными, как указано. В одном варианте осуществления (C₁-C₆)алкандиильная группа, присутствующая в X, представляет собой (C₁-C₄)алкандиильную группу, в другом варианте осуществления (C₁-C₃)алкандиильную группу, в другом варианте осуществления (C₁-C₂)алкандиильную группу. В одном варианте осуществления (С₂-С₆)алкендиильная и (С₂-С₆)алкиндиильная группы, представляющие X, представляют собой (С₂-С₄)алкендиильную и (С₂-С₄)алкиндиильную группы, в другом варианте осуществления (C₂-C₃)алкендиильную и (С₂-С₃)алкиндиильную группы. В одном варианте осуществления (C₃-C₇)циклоалкандиильная группа, представляющая X, представляет собой (С₃-С₆)циклоалкандиильную группу, в другом варианте осуществления (С₃-С₄)циклоалкандиильную группу, в другом варианте осуществления циклопропандиильную группу, в другом варианте осуществления циклогександиильную группу. Примеры групп X, из которых могут быть выбраны соответствующие группы, представляющие X, могут быть выбраны из указанных выше вариантов осуществления или из которых Х могут быть выбраны в другом варианте осуществления изобретения, включают метилен, -CH(CH₃)-(этан-1,1-диил), -CH₂-CH₂- (этан-1,2-диил, 1,2-этилен), -C(CH₃)₂- (1-метилэтан-1,1-диил)), -CH₂-CH₂-CH₂- (пропан-1,3-диил, 1,3-пропилен), -CH₂-CH(CH₃)- и -CH(CH₃)-CH₂- (пропан-1,2-диил, 1,2-пропилен), которые представляют группу (C₁-C₆)алкандиил, -CH=CH- (этен-1,2-диил), -CH=CH-CH₂- и -СН₂-CH=CH- (проп-1-ен-1,3-диил и проп-2-ен-1,3-диил) и -CH=C(CH₃)- и -C(CH₃)=CH- (проп-1-ен-1,2-диил), которые представляют группу (C₂-C₆)алкендиил, -C≡C- (этиндиил) и -CH₂-C≡C- и C≡C-CH₂- (проп-1-ин-1,3-диил и проп-2-ин-1,3-диил), которые представляют группу (C₂-C₆)алкиндиил, циклопропан-1,1-диил, циклопропан-1,2-диил и циклогексан-1,4-диил, которые представляют группу (C₃-C₇)циклоалкандиил, -CH₂-O- (метиленокси), -CH₂-CH₂-O- (этан-1,2-диилокси), -CH(CH₃)-O- (этан-1,1-диилокси), -C(CH₃)₂-O- (1-метилэтан-1,1-диилокси), -CH₂-CH₂-CH₂-O- (пропан-1,3-диилокси) и -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-O- (бутан-1,4-диилокси), которые представляют группу (C₁-C₆)алкандиилокси, где все группы необязательно являются замещенными, как указано. Таким образом, в одном варианте осуществления X выбирают из -CH₂-O-, -CH₂-CH₂-O-, -CH(CH₃)-O- и -C(CH₃)₂-O-, в другом варианте осуществления из -CH₂-O-, -CH₂-CH₂-O- и -CH(CH₃)-O-, в другом варианте осуществления из -CH₂-O- и -CH(CH₃)-O-, и в другом варианте осуществления X представляет собой -CH₂-O-, где все группы необязательно являются замещенными, как указано, и где атом кислорода связан с группой R². В одном из вариантов осуществления количество заместителей, необязательно присутствующих в X, составляет 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 1 или 2, в другом варианте осуществления 1, и в другом варианте группа X не замещена заместителями, выбранными из фтора и гидрокси. В одном из вариантов осуществления количество гидрокси заместителей в X не превышает 2, в другом варианте осуществления не превышает 1. В одном из вариантов осуществления не более одного гидрокси заместителя присутствует при отдельном атоме углерода в X. В одном из вариантов осуществления гидрокси заместители не присутствуют при атомах углерода, которые являются частью двойной связи в группе (С₂-С₆)алкендиил. В одном из вариантов осуществления гидрокси заместители не присутствуют при атоме углерода в группе (C₁-C₆)алкандиилокси, который связан с атомом кислорода, в другом варианте осуществления заместители отсутствуют при атоме углерода в группе (C₁-C₆)алкандиилокси, который связан с атомом кислорода, т.е. в последнем варианте осуществления все атомы углерода, которые не связаны с указанным атомом кислорода, необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из фтора и гидрокси. Двойная связь в (C₂-C₆)алкендиильной группе может иметь конфигурацию Е или конфигурацию Z. В одном варианте осуществления она имеет E конфигурацию, в другом варианте осуществления она имеет Z конфигурацию.

В другом варианте осуществления изобретения число t равно 0, 1 или 2, в другом варианте осуществления 0 или 1, в другом варианте осуществления 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 1 или 2, в другом варианте осуществления t равно 0, в другом варианте осуществления t равно 1. В одном из вариантов осуществления R¹ выбирают из (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₇)циклоалкил-C_tH_2t- и Het-C_tH_2t-, в другом варианте осуществления из (C₁-C₆)алкила и (C₃-C₇)циклоалкил-C_tH_2t-, в другом варианте осуществления R¹ представляет собой (C₁-C₆)алкил, в другом варианте осуществления R¹ представляет собой (C₃-C₇)циклоалкил-C_tH_2t-, и в другом варианте осуществления R¹ представляет собой Het-C_tH_2t-. В одном варианте осуществления R¹ представляет собой (C₃-C₇)циклоалкил-C_tH_2t-, где t равно 0, 1 и 2, в другом варианте R¹ представляет собой (C₃-C₇)циклоалкил-C_tH_2t-, где t равно 0 и 1, в другом варианте осуществления R¹ представляет собой (C₃-C₇)циклоалкил-CH₂-, в другом варианте осуществления R¹ представляет собой (C₃-C₇)циклоалкил, в другом варианте осуществления R¹ представляет собой Het-C_tH_2t-, где t выбирают из 0, 1 и 2, в другом варианте осуществления R¹ представляет собой Het-C_tH_2t-, где t равно 0 и 1, в другом варианте осуществления R¹ представляет собой Het-CH₂, в другом варианте осуществления R¹ является Het. В одном варианте осуществления (C₁-C₆)алкильная группа, представляющей R¹, представляет собой (C₂-C₆)алкил, в другом варианте осуществления (С₂-С₅)алкил, в другом варианте осуществления (С₃-С₅)алкил. В одном варианте осуществления (C₂-C₆)алкенильная группа и (С₂-С₆)алкинильная группа, представляющие R¹, представляют собой (C₃-C₆)алкенил или (С₃-С₆)алкинил, в другом варианте осуществления (C₃-C₄)алкенил или (С₃-С₄)алкинил, соответственно. В одном варианте осуществления (C₃-C₇)циклоалкильная группа, представляющая R¹, представляет собой (С₃-С₆)циклоалкил, в другом варианте осуществления (С₃-С₅)циклоалкил, в другом варианте осуществления (С₃-С₄)циклоалкил, в другом варианте осуществления циклопропил. В одном из вариантов группой Het, представляющей R¹, является 4-6-членный, в другом варианте осуществления 4-5-членный, в другом варианте осуществления 4-членный насыщенный моноциклический гетероцикл, присоединенный через атом углерода кольца, которое содержит 1 или 2 одинаковых или различных гетероатомов в кольце, в другом варианте осуществления 1 гетероатом в кольце, выбранных из N, O и S, в другом варианте осуществления из O и S, и в другом варианте осуществления являются атомами О. В одном из вариантов осуществления группой Het, представляющей R¹, является оксетанильная группа, например, оксетан-3-ильная группа. В одном из вариантов осуществления количество заместителей, необязательно присутствующих в группе Het, представляющей R¹, составляет один, два или три, в другом варианте осуществления один или два, в другом варианте осуществления один, и в другом варианте осуществления такая группа Het является незамещенной. В одном варианте осуществления (C₁-C₄)алкильный заместитель, присутствующий на группе Het, представляющей R¹, представляет собой метильную группу.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения количество гетероатомов в кольце в ароматическом гетероцикле, представляющем R², равно 1 или 2, в другом варианте осуществления 1. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения R² выбирают из фенилена и двухвалентного остатка ароматического 6-членного моноциклического гетероцикла, содержащего 1, 2 или 3 атома азота в кольце, в другом варианте осуществления 1 или 2 атома азота в кольце, в другом варианте осуществления 1 атом азота в кольце, где один из атомов азота в кольце может иметь заместитель R²¹, который представляет собой оксигруппу, т.е. где один из атомов азота кольца может быть окислен до N-оксида, и где фенилен и двухвалентный остаток ароматического гетероцикла необязательно замещены при одном или более атомах углерода в кольце одинаковыми или различными заместителями R²². В другом варианте осуществления R² представляет собой фенилен, где фенилен необязательно замещен при одном или более атомах кольца одинаковыми или различными заместителями R²², и в другом варианте осуществления R² представляет собой пиридиндиил, где атом азота кольца может иметь заместитель R²¹, который представляет собой оксигруппу, т.е. где атом азота кольца может быть окислен до N-оксида, и где пиридиндиил необязательно замещен при одном или нескольких атомах углерода кольца одинаковыми или различными заместителями R²². В другом варианте осуществления R² является двухвалентным остатком ароматического 5-членного гетероцикла, содержащего 1, 2 или 3 одинаковых или различных гетероатома кольца, выбранных из N, O и S, где один из атомов азота кольца может нести атом водорода или заместитель R²¹, и где двухвалентный остаток ароматического гетероцикла необязательно замещен при одном или более атомах углерода кольца одинаковыми или различными заместителями R²². В одном из вариантов осуществления двухвалентным остатком ароматической гетероциклической группой, представляющей R², является фурандиил, тиофендиил, оксазолдиил, тиазолдиил, пиридиндиил, пиридазиндиил, пиримидиндиил и пиразиндиил, в другом варианте осуществления фурандиил, тиофендиил, тиазолдиил, пиридиндиил, пиридазиндиил, пиримидиндиил и пиразиндиил, в другом варианте осуществления фурандиил, тиофендиил, пиридиндиил, пиридазиндиил, пиримидиндиил и пиразиндиил, в другом варианте осуществления фурандиил, тиофендиил, пиридиниил и пиримидиндиил, в другом варианте осуществления фурандиил, тиофендиил и пиридиндиил, которые все необязательно являются замещенными, как указано для R².

Атомы углерода кольца, через которые фениленовая группа и двухвалентный остаток ароматического гетероцикла, где группа или остаток представляют R², соединены с оксазолопиримидиновым кольцом и группой X, могут быть в любом положении. Фениленовая группа, представляющая R², может представлять собой 1,2-фенилен, т.е. оксазолопиримидиновое кольцо и группа X могут быть связаны в 1,2 положении или в ортоположении относительно друг друга, может представлять собой 1,3-фенилен, т.е. оксазолопиримидиновое кольцо и группа X могут быть связаны в 1,3 положении или метаположении относительно друг друга, и может представлять собой 1,4-фенилен, т.е. оксазолопиримидиновое кольцо и группа X могут быть связаны в 1,4 положении или параположении относительно друг друга. В одном из вариантов осуществления фениленовую группу, представляющую R², выбирают из 1,3-фенилена и 1,4-фенилена, в другом варианте осуществления из 1,3-фенилена, и в другом варианте осуществления из 1,4-фенилена, где все группы необязательно являются замещенными, как указано для R². В одном варианте осуществления R² выбирают из одной или нескольких групп, включающих фенилен, фуран-2,5-диил, тиофен-2,4-диил, тиофен-2,5-диил, пиридин-2,4-диил, пиридин-2,5-диил, пиридин-3,5-диил, пиридин-2,6-диил и пиримидин-2,5-диил, в другом варианте осуществления из групп, включающих фуран-2,5-диил, тиофен-2,4-диил, тиофен-2,5-диил, пиридин-2,4-диил, пиридин-2,5-диил, пиридин-3,5-диил, пиридин-2,6-диил и пиримидин-2,5-диил, в другом варианте осуществления пиридин-2,4-диил, пиридин-2,5-диил, пиридин-3,5-диил и пиридин-2,6-диил, в другом варианте осуществления фенилен, пиридин-2,4-диил, пиридин-2,5-диил, пиридин-3,5-диил и пиридин-2,6-диил, которые все необязательно являются замещенными, как указано для R². В одном из вариантов осуществления количество заместителей R²², которые могут необязательно присутствовать при атомах углерода кольца в R², составляет 1, 2, 3, 4 или 5, в другом варианте осуществления 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 1 или 2, в другом варианте 1. Атомы углерода кольца в R², которые не имеют заместитель R²², имеют атом водорода.

В одном из вариантов изобретения R³ выбирают из (С₁-C₆)алкила, (С₂-C₆)алкенила и (С₂-C₆)алкинила, в другом варианте R³ представляет собой (С₁-C₆)алкил, в другом варианте осуществления R³ представляет собой (С₂-С₅)алкил, и в другом варианте осуществления R³ представляет собой (С₁-C₄)алкил, при условии, что R³ не может быть алкильной группой, если А является S. В другом варианте осуществления R³ выбирают из (C₃-C₇)циклоалкил-C_uH_2u- и Het-C_vH_2v-, в другом варианте осуществления R³ представляет собой (C₃-C₇)циклоалкил-C_uH_2u-, и в другом варианте осуществления R³ представляет собой Het-C_vH_2v-, где в этом варианте осуществления u и v независимо друг от друга равны 1 и 2. В одном из вариантов осуществления u равно 1, в другом варианте осуществления u равно 2. В одном из вариантов осуществления v равно 1, в другом варианте осуществления v равно 2. В одном варианте осуществления группу (C₃-C₇)циклоалкил-C_uH_2u-, представляющую R³, выбирают из циклопропил-C_uH_2u-, циклобутил-C_uH_2u- и циклопентил-C_uH_2u-, и группой Het-C_vH_2v-, представляющей R³, является тетрагидрофуранил-C_vH_2v-. В одном варианте осуществления R³ выбирают из циклопропил-C_uH_2u-, циклобутил-C_uH_2u- и циклопентил-C_uH_2u-.

В одном варианте осуществления R³ выбирают из (C₃-C₇)циклоалкил-C_uH_2u- и Het-C_vH_2v-, или R³ является остатком насыщенного или ненасыщенного, 3-10-членного, моноциклического или бициклического кольца, содержащего 0, 1, 2, 3 или 4 одинаковых или различных гетероатомов в кольце, выбранных из N, O и S, где один или два атома азота кольца могут иметь атом водорода или (C₁-C₄)алкильный заместитель, и один или два атома серы кольца могут иметь одну или две оксогруппы, и где остаток кольца замещен при одном или более атомах углерода кольца одинаковыми или различными заместителями R³¹, и в другом варианте осуществления R³ является остатком насыщенного или ненасыщенного, 3-10-членного, моноциклического или бициклического кольца, содержащего 0, 1, 2, 3 или 4 одинаковых или различных гетероатомов в кольце, выбранных из N, O и S, где один или два атома азота кольца могут иметь атом водорода или (C₁-C₄)алкильный заместитель, и один или два атома серы кольца могут иметь одну или две оксогруппы, и где остаток кольца необязательно замещен при одном или нескольких атомах углерода кольца одинаковыми или различными заместителями R³¹. В одном из вариантов осуществления количество гетероатомов в кольце, представляющем R³, равно 0, 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 0, 1 или 2, в другом варианте осуществления 0 или 1, в другом варианте осуществления 0, в другом варианте осуществления 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 1 или 2, в другом варианте осуществления 1. Остаток кольца, представляющего R³, таким образом, может быть карбоциклическим или гетероциклическим. В одном варианте гетероатомы кольца в R³ выбирают из N и O, в другом варианте осуществления из N и S, в другом варианте осуществления из O и S, в другом варианте осуществления они представляют собой N, где атомы азота кольца могут иметь атом водорода или (C₁-C₄)алкильный заместитель, как может быть в насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклах или в 5-членных ароматических кольцах в гетероциклах, например, таких как пиррол или бензоимидазол, или не имеют атом водорода или (C₁-C₄)алкильный заместитель, как может быть в ароматических гетероциклах, например, таких как имидазол и пиридин. В остатке гетероцикла, представляющего R³, содержащего один или более атомов серы в кольце, в одном из вариантов осуществления один из атомов серы кольца является неокисленным или имеет одну или две оксогруппы, и все остальные атомы серы кольца являются неокисленными. Остаток моноциклического или бициклического кольца, представляющего R³, может быть связан с группой А через любой подходящий атом углерода кольца или атом азота кольца. В одном из вариантов осуществления он связан через атом углерода кольца, в другом варианте осуществления он связан через атом углерода кольца, или, если А является NH, через атом азота кольца, и в другом варианте осуществления он связан через атом азота кольца. Остаток моноциклического или бициклического кольца, представляющего R³, может быть ненасыщенным, и, в этом случае, содержит 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1 двойную связь в кольце, и может в любом из двух ароматических колец быть ароматическим или неароматическим, или он может быть насыщенным и, в этом последнем случае, не содержать двойных связей в кольце. В одном из вариантов осуществления остаток кольца, представляющего R³, является насыщенным или ароматическим, в другом варианте он является насыщенным, и в другом варианте осуществления он является ароматическим. В одном из вариантов осуществления остаток 3-членного или 4-членного кольца, представляющего R³, является насыщенным. Если R³ содержит атомы азота в кольце, которые могут иметь атом водорода или (C₁-C₄)алкильный заместитель, может присутствовать один такой атом азота кольца или два таких атома азота кольца. В одном из вариантов осуществления количество необязательных заместителей R³¹ при атомах углерода кольца, представляющего R³, составляет 1, 2, 3, 4, 5 или 6, в другом варианте осуществления 1, 2, 3, 4 или 5, в другом варианте осуществления 1, 2, 3 или 4, в другом варианте 1, 2 или 3, в другом варианте 1 или 2, в другом варианте 1.

Кольцо, которое может представлять R³, может быть 3-членным, 4-членным, 5-членным, 6-членным, 7-членным, 8-членным, 9-членным или 10-членным. В одном варианте осуществления R³ является 4-10-членным, в другом варианте осуществления 4-9-членным, в другом варианте осуществления 4-8-членным, в другом варианте осуществления 4-7-членным, в другом варианте осуществления 5-7-членным, в другом варианте осуществления 5-членным или 6-членным, в другом варианте осуществления 6-членным, в другом варианте осуществления 8-10-членным, в другом варианте осуществления 9-10-членным. В одном варианте осуществления 3-членное кольцо, представляющее R³, не содержит гетероатомов в кольце. В одном из вариантов осуществления R³ является моноциклическим, в другом варианте осуществления бициклическим. В одном варианте осуществления бициклическая группа, представляющая R³, является, по меньшей мере, 7-членной. Среди прочего, остаток кольца, представляющего R³, может представлять собой циклоалкильную группу, фенильную группу, нафтильную группу, остаток ненасыщенной, ароматической и неароматической гетероциклической группы или остаток насыщенной гетероциклической группы, где все необязательно являются замещенными при атомах углерода кольца и атомах азота кольца, как указано для R³. Если это приемлемо, все объяснения, данные выше в отношении таких групп, применимы, соответственно, к R³. Еще один пример групп, которые могут представлять R³, включает циклоалкенильные группы, такие как (С₅-С₇)циклоалкенильные группы, которые могут быть связаны через любой атом углерода кольца и необязательно являются замещенными, как указано для R³. В одном из вариантов осуществления необязательные заместители R³¹ на циклоалкенильной группе представляющей R³, выбирают из фтора и (С₁-C₄)алкила. В одном варианте осуществления циклоалкенильные группы содержат одну двойную связь в кольце, которая может быть в любом положении. Примеры циклоалкенила включают циклопентенил, включая, циклопент-1-енил, циклопент-2-енил и циклопент-3-енил, циклогексенил, включая, циклогекс-1-енил, циклогекс-2-енил и циклогекс-3-енил, и циклогептенил, включая, циклогепт-1-енил, циклогепт-2-енил, циклопент-3-енил и циклогепт-4-енил. Примеры остатков колец, из которых R³ выбирают в одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, оксетанил, включая, оксетан-3-ил, тетрагидрофуранил, включая, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиофенил, включая, тетрагидротиофен-3-ил, тетрагидропиранил, включая, тетрагидропиран-4-ил, азетидинил, включая, азетидин-1-ил, пирролидинил, пиперидинил, имидазолидинил, пиперазинил, морфолинил, включая, морфолин-1-ил, тиоморфолинил, фуранил, включая, фуран-3-ил, тиофенил, включая, тиофен-3-ил, пиразолил, включая, пиразол-3-ил, имидазолил, тиазолил, включая, тиазол-2-ил, пиридинил, включая, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил, пиридазинил, включая пиридазин-3-ил, где в каждом из них, при необходимости, один или два атома азота кольца могут иметь атом водорода или (C₁-C₄)алкил, и где каждый из них необязательно замещен при одном или более атомах углерода кольца одинаковыми или различными заместителями R³¹, и где в каждом из них, при необходимости, атом серы кольца может быть неокисленным, т.е. может присутствовать в виде атома серы, или может иметь одну или две оксогруппы, т.е. могут присутствовать в виде сульфоксида или сульфона.

В одном варианте R³ выбирают из фенила и остатка насыщенного или ненасыщенного 3-7-членного моноциклического кольца, в другом варианте осуществления из фенила и остатка насыщенного или ненасыщенного 5-7-членного моноциклического кольца, в другом варианте осуществления из фенила, пиридинила и остатка насыщенного 3-7-членного моноциклического кольца, в другом варианте осуществления из фенила, пиридинила и остатка насыщенного 5-7-членного моноциклического кольца, в другом варианте осуществления из фенила и остатка насыщенного 3-7-членного моноциклического кольца, в другом варианте осуществления из фенила и остатка насыщенного 5-7-членного моноциклического кольца, где во всех этих вариантах моноциклическое кольцо содержит 1 или 2 одинаковых или различных гетероатома кольца, выбранных из N, O и S, где один или два атома азота кольца могут иметь атом водорода или (C₁-C₄)алкильный заместитель, и один или два атома серы кольца могут иметь одну или две оксогруппы, и где фенил, пиридинил и остаток кольца необязательно замещены при одном или более атомах углерода кольца одинаковыми или различными заместителями R³¹, и где пиридинил включает пиридин-2-ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил. В одном из вариантов осуществления R³ является фенилом, который необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями R³¹.

В одном из вариантов изобретения число z выбирают из 0 и 1, в другом варианте осуществления оно равно 0, в другом варианте осуществления оно равно 1. В одном из вариантов изобретения группу R⁴ выбирают из водорода и (C₁-C₄)алкила, в другом варианте осуществления R⁴ выбирают из водорода, метила, этила, н-пропила, н-бутила и изопропила, в другом варианте осуществления из водорода, метила и этила, и в другом варианте осуществления R⁴ представляет собой водород, в другом варианте осуществления R⁴ представляет собой (C₁-C₄)алкил, в другом варианте осуществления R⁴ представляет собой метил, и в другом варианте осуществления R⁴ представляет собой этил. В одном варианте осуществления (C₃-C₇)циклоалкильная группа, которая присутствует в R⁴, представляет собой (С₃-С₆)циклоалкил, в другом варианте осуществления циклопропил.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения число w выбирают из 0 и 1, в другом варианте осуществления оно равно 0, в другом варианте осуществления оно равно 1. В одном варианте осуществления (C₃-C₇)циклоалкильная группа, присутствующая в R²¹, представляет собой (С₃-С₆)циклоалкил, в другом варианте осуществления (С₃-С₅)циклоалкил, в другом варианте осуществления циклопропил. В одном из вариантов осуществления R²¹ выбирают из (C₁-C₄)алкила и оксигруппы, в другом варианте осуществления R²¹ представляет собой (C₁-C₄)алкил, в другом варианте осуществления представляет собой (C₁-C₃)алкил, в другом варианте осуществления представляет собой метил, и в другом варианте осуществления представляет собой оксигруппу.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения заместители R²², которые необязательно присутствуют в группе R², выбирают из галогена, гидрокси, (C₁-C₄)алкила-, (C₁-C₄)алкилокси-, (C₁-C₄)алкил-S(O)_m-, амино, нитро и циано, в другом варианте осуществления из галогена, гидрокси, (C₁-C₄)алкила-, (C₁-C₄)алкилокси-, амино и циано, в другом варианте осуществления из галогена, гидрокси, (C₁-C₄)алкила- и (C₁-C₄)алкилокси, в другом варианте осуществления из фтора, хлора, гидрокси, (C₁-C₄)алкила- и (C₁-C₄)алкилокси-, в другом варианте осуществления из фтора, хлора и (C₁-C₄)алкила-, и в другом варианте осуществления они являются (C₁-C₄)алкильными заместителями.

В одном из вариантов осуществления 1, 2 или 3 заместителя R²², в другом варианте осуществления 1 или 2 заместителя R²², и в другом варианте осуществления 1 заместитель R²², который необязательно присутствует в группе R², является таким, как определено в общем определении R²², и, таким образом, выбирают из галогена, гидрокси, (C₁-C₄)алкила-, (C₁-C₄)алкилокси-, (C₁-C₄)алкил-S(O)_m-, амино, нитро, циано, гидроксикарбонила, (C₁-C₄)алкилоксикарбонила, аминокарбонила и аминосульфонила, и любые другие заместители R²², которые необязательно присутствуют в группе R², например, 1, 2 или 3 других заместителей R²², или 1 или 2 других заместителя R²², или 1 другой заместитель R²², выбирают из галогена, гидрокси, (C₁-C₄)алкила-, (C₁-C₄)алкилокси-, (C₁-C₄)алкил-S(O)_m-, амино, нитро и циано, где все алкильные группы независимо друг от друга необязательно замещены одним или более фторными заместителями, которые обычно используют для алкильных групп. В одном из вариантов осуществления заместители R²², которые необязательно присутствуют в группе R², и которые в предшествующем варианте осуществления являются такими, как определено в общем определении R²², например, 1 или 2 таких заместителя R²², или 1 такой заместитель R²², выбирают из галогена, гидрокси, (C₁-C₄)алкила-, (C₁-C₄)алкилокси-, (C₁-C₄)алкил-S(O)_m-, амино и циано. В одном из вариантов осуществления заместители R²², которые необязательно присутствуют в группе R², и которые в предшествующем варианте осуществления являются такими, как определено в общем определении R²², например, 1 или 2 таких заместителя R²², или 1 такой заместитель R²², не расположены при атоме углерода кольца в группе R², который является соседним к атому, через который группа R² присоединена к оксазолопиримидиновому кольцу, изображенному на формуле I. В одном из вариантов осуществления другие заместители R²², которые необязательно присутствуют на группе R², например, 1, 2 или 3 других заместителя R²², или 1 или 2 других заместителя R²², или 1 другой заместитель R²², выбирают из галогена, гидрокси, (C₁-C₄)алкила-, (C₁-C₄)алкилокси-, амино, циано, в другом варианте осуществления из галогена, гидрокси, (C₁-C₄)алкила-, (C₁-C₄)алкилокси-, в другом варианте осуществления из галогена, (C₁-C₄)алкила- и (C₁-C₄)алкилокси-, в другом варианте осуществления из галогена и (C₁-C₄)алкила-, где во всех этих вариантах осуществления все алкильные группы независимо друг от друга необязательно замещены одним или более фторными заместителями.

В одном из вариантов изобретения R³¹ выбирают из галогена, (C₁-C₄)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, гидрокси, (C₁-C₄)алкилокси, оксо, (C₁-C₄)алкил-S(O)_m-, амино, (C₁-C₄)алкиламино, ди((C₁-C₄)алкил)амино, (C₁-C₄)алкилкарбониламино, (C₁-C₄)алкилсульфониламино, циано, (C₁-C₄)алкилкарбонила, аминосульфонила, (C₁-C₄)алкиламиносульфонила и ди((C₁-C₄)алкил)аминосульфонила, в другом варианте осуществления из галогена, (C₁-C₄)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, гидрокси, (C₁-C₄)алкилокси, оксо, (C₁-C₄)алкил-S(O)_m-, амино, (C₁-C₄)алкиламино, ди((C₁-C₄)алкил)амино, циано, аминосульфонила, (C₁-C₄)алкиламиносульфонила и ди((C₁-C₄)алкил)аминосульфонила, в другом варианте осуществления из галогена, (C₁-C₄)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, гидрокси, (C₁-C₄)алкилокси, оксо, (C₁-C₄)алкил-S(O)_m-, амино, (C₁-C₄)алкиламино, ди((C₁-C₄)алкил)амино, циано и аминосульфонила, в другом варианте осуществления из галогена, (C₁-C₄)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, гидрокси, (C₁-C₄)алкокси, оксо, амино, (C₁-C₄)алкиламино, ди((C₁-C₄)алкил)амино, циано и аминосульфонила, в другом варианте осуществления из галогена, (C₁-C₄)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, гидрокси, (C₁-C₄)алкилокси, оксо, амино, (C₁-C₄)алкиламино и ди((C₁-C₄)алкил)амино, в другом варианте осуществления из галогена, (C₁-C₄)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, (C₁-C₄)алкилокси и ди((C₁-C₄)алкил)амино, в другом варианте осуществления из галогена, (C₁-C₄)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, гидрокси и (C₁-C₄)алкилокси, в другом варианте осуществления из галогена, (C₁-C₄)алкила и (C₁-C₄)алкилокси, в другом варианте осуществления из фтора, хлора, (C₁-C₄)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, гидрокси и (C₁-C₄)алкилокси, где во всех этих вариантах все алкильные группы независимо друг от друга необязательно замещены одним или несколькими фторными заместителями.

В одном из вариантов осуществления необязательные заместители R³¹ на остатке ароматического кольца, представляющего R³, например, на фенильной группе или пиридинильной группе, представляющей R³, выбирают из галогена, (C₁-C₄)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, гидрокси, (C₁-C₄)алкилокси, (C₁-C₄)алкил-S(O)_m-, амино, (C₁-C₄)алкиламино, ди((C₁-C₄)алкил)амино, (C₁-C₄)алкилкарбониламино (C₁-C₄)алкилсульфониламино, циано, (C₁-C₄)алкилкарбонила, аминосульфонила, (C₁-C₄)алкиламиносульфонила и ди((C₁-C₄)алкил)аминосульфонила, в другом варианте осуществления из галогена, (C₁-C₄)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, гидрокси, (C₁-C₄)алкилокси, (C₁-C₄)алкил-S(O)_m-, амино, (C₁-C₄)алкиламино, ди((C₁-C₄)алкил)амино, циано, аминосульфонила, (C₁-C₄)алкиламиносульфонила и ди((C₁-C₄)алкил)аминосульфонила, в другом варианте осуществления из галогена, (C₁-C₄)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, гидрокси, (C₁-C₄)алкилокси, (C₁-C₄)алкил-S(O)_m-, амино, (C₁-C₄)алкиламино, ди((C₁-C₄)алкил)амино, циано и аминосульфонила, в другом варианте осуществления из галогена, (C₁-C₄)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, гидрокси, (C₁-C₄)алкилокси, амино, (C₁-C₄)алкиламино, ди((C₁-C₄)алкил)амино, циано и аминосульфонила, в другом варианте осуществления из галогена, (C₁-C₄)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, гидрокси, (C₁-C₄)алкилокси, амино, (C₁-C₄)алкиламино и ди((C₁-C₄)алкил)амино, в другом варианте осуществления из галогена, (C₁-C₄)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, (C₁-C₄)алкилокси и ди((C₁-C₄)алкил)амино, в другом варианте осуществления из галогена, (C₁-C₄)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, гидрокси и (C₁-C₄)алкилокси, в другом варианте осуществления из галогена, (C₁-C₄)алкила и (C₁-C₄)алкилокси, в другом варианте осуществления из фтора, хлора, (C₁-C₄)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, гидрокси и (C₁-C₄)алкилокси, где во всех этих вариантах все алкильные группы независимо друг от друга необязательно замещены одним или более фторными заместителями.

В одном из вариантов осуществления необязательные заместители R³¹ на остатке насыщенного или неароматического ненасыщенного кольца, представляющего R³, выбирают из галогена, (C₁-C₄)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, гидрокси, (C₁-C₄)алкилокси, оксо, (C₁-C₄)алкил-S(O)_m-, амино, (C₁-C₄)алкиламино, ди((C₁-C₄)алкил)амино, (C₁-C₄)алкилкарбониламино, (C₁-C₄)алкилсульфониламино и циано, в другом варианте осуществления из галогена, (C₁-C₄)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, гидрокси, (C₁-C₄)алкилокси, оксо, амино, (C₁-C₄)алкиламино, ди((C₁-C₄)алкил)амино и циано, в другом варианте осуществления из галогена, (C₁-C₄)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, гидрокси, (C₁-C₄)алкилокси и оксо, в другом варианте осуществления из галогена, (C₁-C₄)алкила, гидрокси, (C₁-C₄)алкилокси и оксо, в другом варианте осуществления из фтора, хлора, (C₁-C₄)алкила, гидрокси, (C₁-C₄)алкилокси и оксо, в другом варианте осуществления из (C₁-C₄)алкила, гидрокси и оксо, в другом варианте осуществления из алкила и гидроксигруппы, и в другом варианте осуществления они представляют собой (C₁-C₄)алкил, где во всех этих вариантах все алкильные группы независимо замещены одним или более фторными заместителями. Если остаток кольца, представляющего R³, содержит какие-либо оксогруппы в качестве заместителей R³¹, в одном варианте осуществления присутствует не более двух таких оксо заместителей, и в другом варианте осуществления присутствует не более одного такого оксо заместителя.

В одном из вариантов изобретения гетероатомы кольца в Het выбирают из N и O, в другом варианте осуществления из O и S, в другом варианте осуществления они представляют собой атомы О. В другом варианте осуществления количество гетероатомов в кольце в Het равно 1. В одном из вариантов осуществления два атома кислорода кольца в Het не присутствуют в соседних положениях кольца, в другом варианте осуществления два гетероатома кольца, выбранных из O и S, присутствуют не в соседних положениях кольца, в другом варианте осуществления два гетероатом кольца не присутствуют в соседних положениях кольца. Атомы азота кольца в Het имеют атом водорода или заместитель, как указано. В одном варианте осуществления необязательные заместители при атомах азота кольца в Het представляют собой (C₁-C₄)алкильные заместители. В одном из вариантов осуществления необязательные заместители при атомах азота кольца и атомах углерода кольца в Het представляют собой (C₁-C₄)алкильные заместители. В одном из вариантов осуществления количество необязательных заместителей на Het составляет 1, 2, 3, 4 или 5, в другом варианте осуществления 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 1 или 2, в другом варианте осуществления 1. Het может быть связан через любой подходящий атом углерода кольца. В одном варианте осуществления Het связан через атом углерода кольца, который не является соседним к гетероатому кольца. Het может быть 4-членным, 5-членным, 6-членным или 7-членным. В одном варианте осуществления Het является 4-членным или 5-членным, в другом варианте осуществления 5-7-членным, в другом варианте осуществления 5-членным или 6-членным, в другом варианте осуществления 4-членным. Примеры Het, из которых Het выбирают в одном из вариантов осуществления, включают оксетанил, включая, оксетан-2-ил и оксетан-3-ил, тетрагидрофуранил, включая, тетрагидрофуран-2-ил и тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидропиранил, включая, тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил и тетрагидропиран-4-ил, оксепанил, включая, оксепан-2-ил, оксепан-3-ил и оксепан-4-ил, [1,3]диоксоланил, включая [1,3]диоксолан-2-ил и [1,3]диоксолан-4-ил, [1,4]диоксанил, включая, [1,4]диоксан-2-ил, тиетанил, включая, тиетан-2-ил и тиетан-3-ил, тетрагидротиофенил, включая, тетрагидротиофен-2-ил и тетрагидротиофен-3-ил, тетрагидротиопиранил, включая тетрагидротиопиран-2-ил, тетрагидротиопиран-3-ил и тетрагидротиопиран-4-ил, [1,4]дитианил, включая [1,4]дитиан-2-ил, азетидинил, включая азетидин-2-ил и азетидин-3-ил, пирролидинил, включая пирролидинил-2-ил и пирролидинил-3-ил, пиперидинил, включая пиперидинил-2-ил, пиперидинил-3-ил и пиперидинил-4-ил, азепанил, включая азепан-2-ил, азепан-3-ил и азепан-4-ил, оксазолидинил, включая оксазолидин-2-ил, оксазолидин-4-ил и оксазолидин-5-ил, тиазолидинил, включая тиазолидин-2-ил, тиазолидин-4-ил и тиазолидин-5-ил, морфолинил, включая морфолин-2-ил и морфолин-3-ил, тиоморфолинил, включая тиоморфолин-2-ил и тиоморфолин-3-ил, которые необязательно являются замещенными, как указано для Het.

Объектом изобретения являются все соединения формулы I, в которых один или более структурных элементов, таких как группы, заместители и числа являются такими, как определено в любом из указанных вариантов или определений элементов, или имеют одно или более из конкретных значений, как указано в данном описании в качестве примеров элементов, где все сочетания одного или более конкретных вариантов и/или определений и/или конкретных значений элементов являются объектом настоящего изобретения. Также в отношении всех таких соединений формулы I, все их стереоизомерные формы и смеси стереоизомерных форм в любом отношении, и их физиологически приемлемые соли и физиологически приемлемые сольваты являются объектом настоящего изобретения.

Пример соединений согласно настоящему изобретению, которые в отношении любых структурных элементов являются такими, как определено в конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения или определениях таких элементов, и которые являются объектом настоящего изобретения, представляет собой соединения формулы I, где

R³ выбирают из (С₁-C₆)алкила, (C₃-C₇)циклоалкил-C_uH_2u- и Het-C_vH_2v-, где u и v выбирают из 1 и 2, или R³ является остатком насыщенного или ненасыщенного, 3-10-членного моноциклического или бициклического кольца, которое содержит 0, 1 или 2 одинаковых или различных гетероатомов кольца, выбранных из N, O и S, где один или два атома азота кольца могут иметь атом водорода или (С₁-C₄)алкильный заместитель, и один из атомов серы кольца может иметь одну или две оксогруппы, и где остаток кольца необязательно замещен при одном или более атомах углерода кольца одинаковыми или различными заместителями R³¹, при условии, что R³ не может быть (С₁-C₆)алкилом, если А является S;

Het представляет собой остаток насыщенного 4-6-членного моноциклического гетероцикла, содержащего 1 гетероатом в кольце, выбранный из N, O и S, который связан через атом углерода кольца, где остаток гетероцикла необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из фтора и (С₁-C₄)алкила;

и все другие группы и цифры определены как в общем определении соединений формулы I или в любом из конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения или определениях структурных элементов.

Другим таким примером являются соединения формулы I в любой из своих стереоизомерных форм или в смеси стереоизомерных форм в любом отношении и их физиологически приемлемые соли, и физиологически приемлемые сольваты любого из них, где

А выбирают из O и S;

X выбирают из (С₁-C₆)алкандиила, (С₂-C₆)алкандиила и (С₁-C₆)алкандиилокси;

R¹ выбирают из (С₁-C₆)алкила, (C₃-C₇)циклоалкил-C_tH_2t- и Het-C_tH_2t-, где t выбирают из 0, 1 и 2;

R² выбирают из фенилена и пиридиндиила, где фенилен и пиридиндиил необязательно замещены при одном или более атомах азота кольца одинаковыми или различными заместителями R²²;

R³ выбирают из (С₁-C₆)алкила, (C₃-C₇)циклоалкил-C_uH_2u- и Het-C_vH_2v-, где u и v выбирают из 1 и 2, или R³ является остатком насыщенного или ненасыщенного 3-10-членного моноциклического или бициклического кольца, которое содержит 0, 1 или 2 одинаковых или различных гетероатома в кольце, выбранных из N, O и S, где один или два атома азота кольца могут иметь атом водорода или (С₁-C₄)алкильный заместитель, и один из атомов серы кольца может иметь одну или две оксогруппы, и где остаток кольца необязательно замещен при одном или более атомах углерода кольца одинаковыми или различными заместителями R³¹, при условии, что R³ не может быть (С₁-C₆)алкилом, если А является S;

Het представляет собой остаток насыщенного 4-6-членного моноциклического гетероцикла, содержащего 1 гетероатом в кольце, выбранный из N, O и S, который связан через атом углерода кольца, где остаток гетероцикла необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из фтора и (С₁-C₄)алкила;

и все другие группы и числа являются такими, как определено в общем определении соединений формулы I или в любом из конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения или определениях структурных элементов.

Другим таким примером являются соединения формулы I в любой из своих стереоизомерных форм или в смеси стереоизомерных форм в любом отношении и их физиологически приемлемые соли, и физиологически приемлемые сольваты любого из них, где

А представляет собой O;

X выбирают из (С₁-C₆)алкандиила и (С₁-C₆)алкандиилокси;

R¹ выбирают из (С₁-C₆)алкила и (С₃-С₆)циклоалкил-C_tH_2t-, где t выбирают из 0 и 1;

R² представляет собой фенилен, который необязательно замещен при одном или нескольких атомах углерода кольца одинаковыми или различными заместителями R²²;

R³ выбирают из (С₁-C₆)алкила, (C₃-C₇)циклоалкил-C_uH_2u- и Het-C_vH_2v-, где u и v выбирают из 1 и 2, или R³ является остатком насыщенного или ненасыщенного, 3-7-членного моноциклического или бициклического кольца, содержащего 0, 1 или 2 одинаковых или различных гетероатома в кольце, выбранных из N, O и S, где один или два атома азота кольца могут иметь атом водорода или (С₁-C₄)алкильный заместитель, и один из атомов серы кольца может иметь одну или две оксогруппы, и где остаток кольца необязательно замещен при одном или нескольких атомах углерода кольца одинаковыми или различными заместителями R³¹, при условии, что R³ не может быть (С₁-C₆)алкилом, если А является S;

R⁴ выбирают из водорода и (С₁-C₄)алкила;

R²² выбирают из галогена, гидрокси, (С₁-C₄)алкила- и (С₁-C₄)алкилокси;

R³¹ выбирают из галогена, (С₁-C₄)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, гидрокси и (С₁-C₄)алкилокси;

Het представляет собой остаток насыщенного 4-6-членного моноциклического гетероцикла, содержащего 1 гетероатом в кольце, выбранный из O и S, который связан через атом углерода кольца, где остаток гетероцикла необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из фтора и (С₁-C₄)алкила;

где все циклоалкильные группы, независимо друг от друга и независимо от других заместителей, необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из фтора и (С₁-C₄)алкила;

где все алкильные, алкандиильные, C_tH_2t, C_uH_2u и C_vH_2v группы, независимо друг от друга и независимо от других заместителей, необязательно замещены одним или более фторными заместителями.

Кроме того, в отношении всех описанных в данном описании конкретных соединений, таких как примеры соединений, которые представляют собой варианты осуществления изобретения, где различные группы и числа в общем определении соединений формулы I являются такими, как определено для соответствующего конкретного соединения, предполагается, что они являются объектом настоящего изобретения в любых их стереоизомерных формах или смесях стереоизомерных форм в любом отношении и в форме их физиологически приемлемых солей, и в форме физиологически приемлемых сольватов таких соединений. Независимо от того, описано ли в данном описании конкретное соединение в виде свободного соединения и/или конкретной соли, оно является объектом настоящего изобретения как в форме свободного соединения, так и в форме его физиологически приемлемых солей, и если описана конкретная соль, дополнительно в виде его конкретной соли и в форме физиологически приемлемых сольватов любого из них. Таким образом, объектом настоящего изобретения также является соединение формулы I, которое выбирают из одного или более конкретных соединений формулы I, описанных в данном описании, включая примеры соединений, указанные ниже, и их физиологически приемлемые соли, и физиологически приемлемые сольваты любого из них, где соединение формулы I является объектом настоящего изобретения в любой из его стереоизомерных форм или в смеси стереоизомерных форм в любых отношениях, насколько это применимо. В качестве примера указано соединение формулы I или его физиологически приемлемый сольват, которое выбирают из

{4-[5-(2,5-дифторфенокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

[4-(5-циклопентилокси-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил)-2,6-диметилфенокси]уксусной кислоты,

{4-[5-(транс-2-фторциклогексилокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[5-(2-фторфенокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[5-(5-фтор-2-метилфенокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[5-(3-фтор-4-метилфенокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

{2,6-диметил-4-[7-пропокси-5-(пиридин-3-илокси)оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]фенокси}уксусной кислоты,

{4-[5-(2,4-дифторфенокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

[2,6-диметил-4-(5-фенокси-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил)фенокси]уксусной кислоты,

{4-[5-(3-хлорфенокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

[4-(5-циклогексилметокси-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил)-2,6-диметилфенокси]уксусной кислоты,

[4-(5-изобутокси-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил)-2,6-диметилфенокси]уксусной кислоты,

[4-(5-циклобутилметокси-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил)-2,6-диметилфенокси]уксусной кислоты,

[4-(5-циклобутокси-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил)-2,6-диметилфенокси]уксусной кислоты,

[4-(5,7-дипропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил)-2,6-диметилфенокси]уксусной кислоты,

{2,6-диметил-4-[7-пропокси-5-(3,3,3-трифторпропокси)оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]фенокси}уксусной кислоты,

[4-(5-этокси-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил)-2,6-диметилфенокси]уксусной кислоты,

[4-(5-циклопентилметокси-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил)-2,6-диметилфенокси]уксусной кислоты,

{2,6-диметил-4-[7-пропокси-5-(тетрагидрофуран-2-илметокси)оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]фенокси}уксусной кислоты,

[4-(5-втор-бутокси-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил)-2,6-диметилфенокси]уксусной кислоты,

{2,6-диметил-4-[7-пропокси-5-(3,3,3-трифтор-1-метилпропокси)оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]фенокси}уксусной кислоты,

{2,6-диметил-4-[5-(3-метилбутокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]фенокси}уксусной кислоты,

{4-[5-(2-циклопропилэтокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

{2,6-диметил-4-[7-пропокси-5-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]фенокси}уксусной кислоты,

{4-[5-(3-фторфенокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

{2,6-диметил-4-[7-пропокси-5-(3-трифторметилфенокси)оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]фенокси}уксусной кислоты,

[2,6-диметил-4-(7-пропокси-5-{3-метилфенокси}оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил)фенокси]уксусной кислоты,

{4-[5-(3-этилфенокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[5-(3-хлор-4-фторфенокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[5-(3-хлор-4-метилфенокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[5-(5-хлор-2-метилфенокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[5-(3-хлор-2-метилфенокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[5-(3-хлор-2-фторфенокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[5-(5-хлор-2-фторфенокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[5-(3,4-дифторфенокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[5-(4-фтор-3-метилфенокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[5-(2,3-дифторфенокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[5-(3,5-дифторфенокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[5-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[5-(3-фтор-5-трифторметилфенокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[5-(3-фтор-5-метилфенокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[5-(4-фторфенокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[5-(2-фтор-5-метилфенокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[5-(2-хлор-5-фторфенокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[5-(4-хлор-3-фторфенокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

[2,6-диметил-4-(7-пропокси-5-{4-метилфенокси}оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил)фенокси]уксусной кислоты,

[2,6-диметил-4-(7-пропокси-5-{2-метилфенокси}оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил)фенокси]уксусной кислоты,

{4-[5-(2-хлорфенокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[5-(2-хлор-3-трифторметилфенокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[5-(2-хлор-5-трифторметилфенокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[5-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[5-(4-фтор-3-трифторметилфенокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[5-(2-фтор-5-трифторметилфенокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[5-(2-фтор-3-трифторметилфенокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

{2,6-диметил-4-[7-пропокси-5-(2-трифторметилфенокси)оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]фенокси}уксусной кислоты,

{2,6-диметил-4-[7-пропокси-5-(4-трифторметилфенокси)оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]фенокси}уксусной кислоты,

{4-[5-(4-хлор-2-фторфенокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[5-(2-хлор-4-фторфенокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[5-(3-метоксифенокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

{2,6-диметил-4-[7-пропокси-5-(3-трифторметоксифенокси)оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]фенокси}уксусной кислоты,

{2,6-диметил-4-[7-пропокси-5-(3-трифторметилсульфанилфенокси)оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]фенокси}уксусной кислоты,

{4-[5-(индан-5-илокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[5-(индан-4-илокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

{2,6-диметил-4-[5-(нафталин-2-илокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]фенокси}уксусной кислоты,

{2,6-диметил-4-[5-(2-метилбензотиазол-5-илокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]фенокси}уксусной кислоты,

{4-[5-(бензотиазол-6-илокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

{2,6-диметил-4-[5-(6-метилпиридин-3-илокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]фенокси}уксусной кислоты,

{2,6-диметил-4-[5-(2-метилпиридин-3-илокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]фенокси}уксусной кислоты,

{2,6-диметил-4-[5-(5-метилпиридин-3-илокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]фенокси}уксусной кислоты,

{4-[5-(5-хлорпиридин-3-илокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[5-(5-фторпиридин-3-илокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

{2,6-диметил-4-[7-пропокси-5-([1,2,5]тиадиазол-3-илокси)оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]фенокси}уксусной кислоты,

{4-[5-(изотиазол-3-илокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

{2,6-диметил-4-[7-пропокси-5-(5-трифторметилтиофен-3-илокси)оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]фенокси}уксусной кислоты,

{2,6-диметил-4-[7-пропокси-5-(тиазол-2-илсульфанил)оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]фенокси}уксусной кислоты,

{2,6-диметил-4-[5-(4-метилтиазол-2-илсульфанил)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]фенокси}уксусной кислоты,

{4-[5-(1,1-диоксотетрагидротиофен-3-илсульфанил)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[5-(2,5-диметилфуран-3-илсульфанил)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты,

где соединение, такое как {4-[5-(транс-2-фторциклогексиокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусная кислота, {2,6-диметил-4-[7-пропокси-5-(тетрагидрофуран-2-илметокси)оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]фенокси}уксусная кислота, [4-(5-втор-бутокси-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил)-2,6-диметилфенокси]уксусная кислота, {2,6-диметил-4-[7-пропокси-5-(3,3,3-трифтор-1-метилпропокси)оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]фенокси}уксусная кислота или {2,6-диметил-4-[7-пропокси-5-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]фенокси}уксусная кислота, которое может присутствовать в S конфигурации или R конфигурации, является объектом настоящего изобретения в S конфигурации или R конфигурации или в смеси энантиомерных форм в любом отношении.

Еще одним объектом настоящего изобретения являются способы получения соединений формулы I и их солей и сольватов, согласно которым могут быть получены соединения и которые представлены ниже. В одном способе, соединение формулы II подвергают взаимодействию с соединением формулы III с получением соединения формулы I:

где группы A, X, R¹, R², R³ и R⁴ в соединениях формул II и III являются такими, как определено в соединениях формулы I, и дополнительные функциональные группы могут присутствовать в защищенной форме или в форме группы-предшественника, которую затем преобразовывают в конечную группу. Группа L¹ в соединениях формулы II представляет собой уходящую группу, которая может быть заменена в реакции нуклеофильного ароматического замещения, такой как атом галогена, например, хлор или бром, или сульфоксидная группа или сульфоновая группа, например, группа формулы -S(O)-Alk или -S(O)₂-Alk, где Alk является (С₁-C₄)алкильной группой, например, метилом или этилом.

Взаимодействие соединений формулы II и III представляет собой реакцию нуклеофильного ароматического замещения при атоме углерода в положении 5 оксазоло[5,4-d]пиримидинового кольца, т.е. в пиримидиновой группе, и может проводиться в стандартных условиях для таких реакций, которые известны специалистам в данной области техники.

Как правило, реакцию проводят в инертном растворителе, например, углеводороде или хлорированном углеводороде, таком как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ или дихлорэтан, простом эфире, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, дибутиловый эфир, диизопропиловый эфир или 1,2-диметоксиэтан (DME), кетоне, таком как ацетон или бутан-2-он, сложном эфире, таком как этилацетат или бутилацетат, нитриле, таком как ацетонитрил, амиде, таком как Ν,Ν-диметилформамид (ДМФА) или N-метилпирролидин-2-он (NMP), или в смеси растворителей, при температуре от около 20°C до 160°C, например, при температуре от около 40°С до 100°C, в зависимости от особенностей конкретного случая. Обычно, для увеличения нуклеофильности соединения формулы III полезно добавлять основание, например, третичный амин, такой как триэтиламин, этилендиизопропиламин или N-метилморфолин, или неорганическое основание, такое как гидрид, гидроксид, карбонат или гидрокарбонат щелочноземельного металла, такой как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия или гидрокарбонат натрия, или алкоксид или амид, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия, трет-бутоксид калия, амид натрия или диизопропиламид лития. Соединение формулы III также может быть обработано основанием и преобразовано в соль отдельно, до взаимодействия с соединением формулы II.

Исходные соединения формул II и III могут быть получены по методикам, описанным в литературе, или со ссылками на методики, описанные в литературе, и во многих случаях являются коммерчески доступными. Соединения формулы IIa, т.е. соединения формулы II, где L¹ является сульфоксидной группой формулы Alk-S(O)- или сульфоновой группой формулы Alk-S(O)₂-, например, может быть, получено взаимодействием сложного эфира аминомалоновой кислоты формулы IV с активированным производным карбоновой кислоты формулы V, с получением соединения формулы VI, взаимодействием последнего соединения с тиомочевиной формулы VII, с получением соединения формулы VIII, алкилированием тиола алкилирующим реагентом формулы IX, с получением тиоэфира формулы X, циклизацией полученного соединения с образованием оксазоло[5,4-d]пиримидиновой кольцевой системы, с получением соединения формулы XI, алкилированием последнего соединения по атому кислорода кетогруппы или таутомерной гидроксильной группы, соответственно, алкилирующим реагентом формулы XII, вводя остаток R⁴O-C(O)-X- в соединение формулы XIII путем взаимодействия с соединением формулы XIV, и окислением тиоэфирной группы в полученном соединении формулы XV, с получением соответствующего сульфоксида или сульфона формулы IIa.

Группы X, R¹, R² и R⁴ в соединениях формул IIa, V, VI, VIII, X, XI, XII, XIII, XIV и XV являются такими, как определено в соединениях формулы I, и дополнительные функциональные группы могут присутствовать в защищенной форме или в форме группы-предшественника, которую затем преобразовывают в конечную группу. Группа Х^а в соединениях формулы XIV является такой, как определено для группы X в соединениях формулы I, или включает часть группы X в желаемом соединении формулы II, так что после взаимодействия соединений формул XIII и XIV группа Х^а и любая часть групп FG¹ и FG² остается в соединении формулы XV вместе с желаемой группой X. Например, в случае, когда группа X представляет собой алкандиилоксигруппу, группа Х^а в соединении формулы XIV может представлять собой желаемую алкандиилоксигруппу, и группа FG² может представлять собой атом водорода, присоединенный к атому кислорода, или группа Х^а может представлять собой алкандиильную часть, группа FG² представляет собой уходящую группу, и группа FG¹ в соединении формулы XIII представляет собой гидроксигруппу, атом кислорода которой, вместе с алкандиильной частью, затем образуют желаемую алкандиилоксигруппу после алкилирования соединения формулы XIII соединением формулы XIV.

Группы FG¹ и FG² в соединениях формул V, VI, VIII, X, XI, XIII и XIV являются функциональными группами, подходящими для типа сочетания, используемого для получения желаемой группы X из группы Х^а и любой части групп FG¹ и FG², остающейся в соединении формулы XV. Например, если группа Х^а присоединена к группе R² или к атому в группе FG¹, такому как атом кислорода в гидроксигруппе, представляющей FG¹, как указано выше, через реакцию нуклеофильного замещения, FG² может быть уходящей группой, такой как атом галогена, такой как хлор, бром или йод, или сульфонилоксигруппой, такой как метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси или толуолсульфонилокси. Если группа Х^а присоединена к группе R² реакцией, катализируемой переходным металлом, FG² может быть уходящей группой, такой как бороновая кислота, эфир бороновой кислоты, диалкилборан или станнан, и, в этом случае, FG¹ может представлять собой галоген. FG² также может представлять собой атом водорода или атом углерода, часть двойной связи в алкендиильной группе, представляющей Х^а, если реакцию Хека используют для присоединения Х^а к R², и, в этом случае, FG¹ может быть галогеном. При использовании реакции Виттига или реакции Виттига-Хорнера для присоединения Х^а к R², FG² может представлять собой фосфониогруппу, такую как трифенилфосфонио, или фосфонильной группой, такой как диэтилфосфонил, и соединение формулы XIV может представлять собой фосфониевую соль или сложный эфир фосфоновой кислоты, и, в этом случае, FG¹ может быть альдегидной группой -C(O)H или кетоновой группой -C(O)алкил, и наоборот. Обычно, группа FG¹ присутствует при атоме углерода в фениленовой группе или гетероциклической группе, представляющей R², которая в соединениях формулы XV, IIa и I несет группу X. Группа FG¹ в соединениях формул V, VI, VIII, X и XI также может находиться в защищенной форме или в форме группы-предшественника, которую затем преобразовывают в группу, которая в соединении формулы XIII взаимодействует с соединением формулы XIV. Например, гидроксигруппа, представляющая FG¹ в соединении формулы XIII, может присутствовать в соединениях формулы V, VI, VIII, X и XI в защищенной форме, например, в форме этерифицированной гидроксигруппы, как бензиловый эфир или алкиловый эфир, такой как метиловый эфир. Такие эфиры могут быть расщеплены методами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Обзор способов удаления защитных групп можно найти в литературе, например, в P. J. Kocienski, Protecting Groups (Thieme Verlag, 1994), или T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, 1999).

Группа L¹ в соединениях формулы IIa является такой, как определено выше. Группа L² в соединениях формулы V является нуклеофильно замещенной уходящей группой и может, в частности, представлять собой атом галогена, такой как хлор или бром, и соединение формулы V, таким образом, может быть галогенангидридом карбоновой кислоты. L² также может быть группой формулы FG¹-R²-C(O)-O, и соединение формулы V, таким образом, может представлять собой, например, ангидрид карбоновой кислоты. Группы L³ и L⁴ являются уходящими группами, которые могут быть заменены в реакции нуклеофильного замещения, и могут, в частности, представлять собой атом галогена, такой как хлор, бром или йод, или сульфонилоксигруппу, такую как метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси или толуолсульфонилокси, т.е. соединения формулы IX и XII могут представлять собой, например, органические галогениды или сульфонаты. Группа R' в соединениях формул IV и VI может представлять собой алкил, такой как (С₁-C₃)алкил, например, такой как метил или этил. Как указано выше, соединения формулы XI также могут присутствовать в другой таутомерной форме, например, в форме соответствующих производных 7-гидроксиоксазоло[5,4-d]пиримидина, где подвижный атом водорода, который в формуле XI связан с атомом азота кольца в положении 6 оксазолопиримидиновой кольцевой системы, связан с атомом кислорода, присоединенным к атому углерода кольца в положении 7. Там, где это целесообразно, это применимо ко всем соединениям, участвующим в получении соединений формулы I, т.е. что они могут присутствовать в любой таутомерной форме, отличающейся от формы, представленной в их формуле. В реакциях данного способа получения соединений формулы II, как и во всех других реакциях, проводимых при получении соединений формулы I, исходные соединения могут быть использованы и/или продукты могут быть получены в виде соли. Например, соединения формулы IV могут быть использованы в виде кислотно-аддитивной соли, такой как гидрохлорид.

Взаимодействие соединений формул IV и V может проводить в стандартных условиях ацилирования амина с активированным производным карбоновой кислоты, таким как галогенангидрид кислоты или ангидрид кислоты. Как правило, реакцию проводят в инертном растворителе, например, углеводороде или хлорированном углеводороде, таком как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ или дихлорэтан, простом эфире, таком как ТГФ, диоксан, дибутиловый эфир, диизопропиловый эфир или DME, кетоне, таком как ацетон или бутан-2-он, сложном эфире, таком как этилацетат и бутилацетат, или воде, или смеси растворителей, при температуре от около -10°C до 40°C, например, при температуре от около 0°C до 30°C. Обычно, реакцию проводят с добавлением основания, например, третичного амина, такого как триэтиламин, этилдиизопропиламин или N-метилморфолин, или неорганического основания, такого как гидроксид щелочного металла, карбонат или гидрокарбонат щелочного металла, подобно гидроксиду натрия, гидроксиду калия, карбонату натрия, карбонату калия или гидрокарбонату натрия. Взаимодействие соединений формул VI и VII, как правило, осуществляют в инертном растворителе, например, спирте, таком как метанол, этанол или изопропанол, или в простом эфире, таком как ТГФ, диоксан или DME, или смеси растворителей, при температуре от около 20°C до 80°C, например, температуре от около 40°C до 80°C, в присутствии основания, например, алкоксида, такого как метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия или трет-бутоксид калия.

Взаимодействие соединений формул VIII и IX является реакцией нуклеофильного замещения при атоме углерода в группе Alk, несущей группу L³, и может быть проведено в стандартных условиях для таких реакций, хорошо известных специалистам в данной области техники. Как правило, реакцию проводят в инертном растворителе, например, углеводороде или хлорированном углеводороде, таком как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ или дихлорэтан, простом эфире, таком как ТГФ, диоксан, дибутиловый эфир, диизопропиловый эфир или DME, спирте, таком как метанол, этанол или изопропанол, кетоне, таком как ацетон или бутан-2-он, сложном эфире, таком как этилацетат или бутилацетат, нитриле, таком как ацетонитрил, амиде, таком как ДМФА или NMP, или смеси растворителей, включая двухфазные смеси с водными растворами, при температуре от около -20°C до 100°C, например, при температуре от около -10°C до 30°С, в зависимости от особенностей конкретного случая. Обычно, для увеличения нуклеофильности соединения формулы VIII и/или связывания кислоты, которая высвобождается во время реакции, целесообразно добавлять основание, например, третичный амин, такой как триэтиламин, этилдиизопропиламин или N-метилморфолин, или неорганическое основание, такое как гидрид, гидроксид, карбонат или гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия или гидрокарбонат натрия, или алкилоксид или амид, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия, трет-бутоксид калия, амид натрия или диизопропиламид лития. Соединение формулы VIII также может быть обработано основанием и преобразовано в соль отдельно, до реакции с соединением формулы IX.

Циклизацию соединения формулы X до соединения формулы XI предпочтительно можно проводить в присутствии галогенида фосфора, такого как пентахлорид фосфора или оксихлорид фосфора или их смесь, в инертном растворителе, например, углеводороде или хлорированном углеводороде, таком как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ или дихлорэтан, при температуре от около 20°C до 100°C, например, температуре от около 50°C до 80°C.

Реакция соединений формулы XI и XII представляет собой другую реакцию нуклеофильного замещения при атоме углерода в группе R¹, несущей группу L⁴, и может быть проведена в стандартных условиях для таких реакций, хорошо известных специалистам в данной области техники. Как правило, реакцию проводят в инертном растворителе, например, углеводороде или хлорированном углеводороде, таком как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ или дихлорэтан, простом эфире, таком как ТГФ, диоксан, дибутиловый эфир, изопропиловый эфир или DME, спирте, таком как метанол, этанол или изопропанол, кетоне, таком как ацетон или бутан-2-он, сложном эфире, таком как этилацетат и бутилацетат, нитриле, таком как ацетонитрил, амиде, таком как ДМФА или NMP, или смеси растворителей, при температуре от около 20°C до 100°С, например, при температуре от около 40°C до 80°C. Обычно, для увеличения нуклеофильности соединения формулы XI и/или связывания кислоты, которая высвобождается при реакции, целесообразно добавлять основание, например, третичный амин, такой как триэтиламин, этилдиизопропиламин или N-метилморфолин, или неорганическое основание, такое как гидрид, гидроксид, карбонат или гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия или гидрокарбонат натрия, или алкоксид или амид, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия, трет-бутоксид калия, амид натрия или диизопропиламид лития. Соединение формулы XI может быть обработано основанием и преобразовано в соль отдельно, до реакции с соединением формулы XII. Кроме того, что его получают взаимодействием с соединением формулы XII, соединение формулы XI также может быть преобразовано в соединение формулы XIII взаимодействием с соответствующим спиртом формулы R¹-OH, где R¹ является таким, как определено в соединениях формулы I, и дополнительные функциональные группы могут присутствовать в защищенной форме или в форме группы-предшественника, в условиях реакции Мицунобу, в присутствии азодикарбоксилата, такого как диэтилазодикарбоксилат или диизопропилазодикарбоксилат, и фосфина, такого как трифенилфосфин или трибутилфосфин, в инертном апротонном растворителе, например, простом эфире, таком как ТГФ или диоксан (см. O. Mitsunobu, Synthesis (1981), 1-28).

Сочетание соединений формулы XIII с соединениями формулы XIV может быть проведено через реакции разных типов, как указано выше, например, через реакцию алкилирования. Например, если группа R² имеет гидроксигруппу, представляющую FG¹, она может быть алкилирована с использованием соединения формулы XIV, где FG² является уходящей группой, подходящей для реакций нуклеофильного замещения, такой как атом галогена, такой как хлор, бром или йод, или сульфонилоксигруппа, такая как метансульфонилокси или толуолсульфонилокси. Реакция нуклеофильного замещения при атоме углерода в группе XIV, имеющей группу FG², может быть проведена в стандартных условиях для таких реакций, которые хорошо известны специалистам в данной области техники. Как правило, реакцию проводят в инертном растворителе, таком как углеводород или хлорированный углеводород, такой как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ или дихлорэтан, простой эфир, такой как ТГФ, диоксан, дибутиловый эфир, диизопропиловый эфир или DME, спирт, такой как метанол, этанол или изопропанол, кетон, такой как ацетон или бутан-2-он, сложный эфир, такой как этилацетат или бутилацетат, нитрил, такой как ацетонитрил, амид, такой как Ν,Ν-диметилформамид и N-метилпирролидин-2-он, или смесь растворителей, при температуре от около 20°C до 100°C, например, при температуре от около 40°C до 80°С. Обычно, для повышения нуклеофильности соединения формулы XIII и/или связывания кислоты, которая высвобождается при реакции, целесообразно добавлять основание, например третичный амин, такой как триэтиламин, этилдиизопропиламин или N-метилморфолин, или неорганическое основание, такое как гидрид, гидроксид, карбонат или гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия или гидрокарбонат натрия, или алкоксид или амид, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия, трет-бутоксид калия, амид натрия или диизопропиламид лития. Соединение формулы XIII, где FG¹ представляет собой гидроксигруппу, также может быть обработано основанием и преобразовано в соль отдельно, до реакции с соединением формулы XIV. Кроме реакции с соединением формулы XIV, где FG² является уходящей группой, как указано выше, соединение формулы XIII, где FG¹ представляет собой гидроксигруппу, также может быть целесообразно в соединение формулы XV реакцией с соответствующим спиртом, т.е. соединение формулы XIV, где FG² представляет собой гидроксигруппу, в условиях Мицунобу, указанных выше. Сочетание соединений формулы XIII с соединениями формулы XIV реакцией, катализируемой переходным металлом, также может быть проведена в условиях катализируемой палладием реакции кросс-сочетания, такой как реакция сочетания Хека, Стилле или Сузуки (см. A. de Meijere and F. Diederich (Eds.), Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (Wiley-VCH, 2004)).

Окисление группы Alk-S- в соединениях формулы XV до сульфоксидной группы или сульфоновой группы в соединениях формулы II может быть проведено с использованием пероксида водорода или надкислоты, такой как 3-хлорпербензойная кислота или монопероксифталевая кислота, в инертном растворителе, например, хлорированном углеводороде, таком как дихлорметан или хлороформ, или сложном эфире, таком как этилацетат или бутилацетат, при температуре от около 0°C до 40°C, например, при температуре около 20°С.

Можно также изменить порядок стадий получения соединений формулы X, и сначала эфир аминомалоновой кислоты формулы IV, такой как диэтиловый эфир, может быть подвергнут взаимодействию с тиомочевинной в присутствии алкилоксида щелочного металла, такого как этоксид натрия, затем атом серы может быть алкилирован, например, метилирован, с йодометаном, и полученный продукт может быть ацилирован с соединением формулы V (см. M.H. Holschbach et al., Eur. J. Med. Chem. 41 (2006), 7-15).

Дополнительно, соединения формулы I могут быть получены из подходящих соединений, полученных согласно описанным выше способам, функционализацией или модификацией функциональных групп, содержащихся в них, стандартными способами, например, этерификацией, амидированием, гидролизом, этерификацией, алкилированием, ацилированием, сульфонированием, восстановлением, окислением, преобразованием в соли и другими. Например, гидроксигруппы, которые могут быть высвобождены из эфирной группы эфирным расщеплением, например, с использованием трибромида бора, или из защищенной гидроксигруппы снятием защиты, могут быть этерифицированы с получением эфира карбоновой кислоты или эфира сульфокислоты. Этерификации гидроксигрупп могут быть удобным образом осуществлена алкилированием с соответствующим соединением галогена, таким как бромид или йодид, в присутствии основания, например, карбоната щелочного металла, такого как карбонат калия или карбонат цезия, в инертном растворителе, например, амиде, таком как ДМФА или NMP, или кетоне, таком как ацетон или бутан-2-он, или с соответствующим спиртом, в приведенных выше условиях реакции Мицунобу, указанных выше. Гидроксигруппа может быть преобразована в галогенид обработкой галогенирующим агентом. Атом галогена может быть заменен различными группами в реакции замещения, которая также может быть реакцией, катализируемой переходным металлом. Нитрогруппа может быть восстановлена до аминогруппы, например, каталитическим гидрированием. Аминогруппа может быть модифицирована в стандартных условиях алкилирования, например, взаимодействием с соединением галогена, или восстановительным аминированием соединения карбонила, или в условиях ацилирования или сульфонирования, например, взаимодействием с реакционноспособным производным карбоновой кислоты, таким как хлорангидрид или ангидрид кислоты, или хлорангидрид сульфокислоты, или с активированной карбоновой кислотой, которая может быть получена из карбоновой кислоты обработкой агентом сочетания, таким как N,N'-карбонилдиимидазол (CDI), карбодиимидом, таким как, например, 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC) или 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDC), гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU), тетрафторборат O-(циано(этоксикарбонил)метиленамино)-N,N,N',N'-тетраметилурония (TOTU) или тетрафторборат [(бензотриазол-1-илокси)диметиламинометилен]диметиламмония (TBTU). Сложная эфирная группа карбоновой кислоты может быть гидролизована в кислых или основных условиях с получением карбоновой кислоты. Группа карбоновой кислоты может быть активирована или преобразована в реакционноспособное производное, как указано выше, и подвергнуто взаимодействию со спиртом или амином или аммиаком, с получением сложного эфира или амида. Первичный амид может быть дегидрирован, с получением нитрила. Атом серы, например, в группе алкил-S- или в гетероциклическом кольце, может быть окислен пероксидом, таким как пероксид водорода или надкислота, с получением сульфоксидной группы S(O) или сульфоновой группы S(O)₂. Группа карбоновой кислоты, группа сложного эфира карбоновой кислоты и группа кетона может быть восстановлена до спирта, например, с использованием сложного гидрида, такого как алюмогидрид лития, боргидрид лития или боргидрид натрия. Соединение формулы I или промежуточное соединение, такое как соединение формулы II, где соединение или промежуточное соединение содержит двойную связь или тройную связь в группе X, которое может быть легко получено катализируемой переходным металлом реакцией сочетания из соединения формулы XIV, содержащего двойную или тройную связь в группе Х^а, и соединения формулы XIII, как описано выше, может быть преобразовано в соединение, где X является насыщенной группой, гидрированием в присутствии катализатора гидрирования, такого как палладиевый катализатор.

Все реакции в описанных выше способах синтеза соединений формулы I сами по себе известны специалистам в данной области техники и могут проводиться в стандартных условиях в соответствии с или аналогично методам, описанным в литературе, например, в Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Thieme-Verlag, Stuttgart, oder Organic Reactions, John Wiley&Sons, New York. При желании, полученные соединения формулы I, а также любые промежуточные соединения, могут быть очищены обычными методами очистки, например, перекристаллизацией или хроматографией. Как указано выше, все исходные соединения и промежуточные соединения, используемые в описанных выше способах синтеза, которые содержат кислую или щелочную группы, также могут быть использованы в виде солей, и все промежуточные соединения и конечные целевые соединения также могут быть получены в виде солей. Как отмечено выше, в зависимости от обстоятельств конкретного случая, для избегания нежелательного течения реакции или побочных реакций во время синтеза соединения, обычно необходимо или целесообразно временно блокировать функциональные группы введением защитных групп и затем снимать их на более поздней стадии синтеза, или вводить функциональные группы в виде групп-предшественников, которые позже преобразуют в желаемые функциональные группы. Примеры защитных групп включают амино-защитные группы, которые могут представлять собой ацильные группы или алкоксикарбонильные группы, например, трет-бутоксикарбонильную группу (=Boc), которая может быть удалена обработкой трифторуксусной кислотой (=ТФК), бензилоксикарбонильную группу, которая может быть удалена каталитическим гидрированием, или флуорен-9-илметоксикарбонильную группу, которая может быть удалена обработкой пиперидином, и защитными группами карбоновой кислоты, которые могут быть защищены в виде сложных эфирных групп, такими как трет-бутиловые эфиры, с которых может быть снята защита обработкой трифторуксусной кислотой, или бензиловые эфиры, с которых может быть снята защита каталитическим гидрированием. В качестве примера группы-предшественника может быть указана нитрогруппа, которая может быть преобразована в аминогруппу восстановлением, например, каталитическим гидрированием. Такие стратегии синтеза и защитные группы и группы-предшественники, которые подходят в определенных случаях, известны специалистам в данной области техники.

Другим объектом настоящего изобретения являются новые исходные соединения и промежуточные соединения, участвующие в процессе синтеза соединений формулы I, включая соединения формулы II, IIa, III, IV, V, VI, VIII, X, XI, XII, XIII, XIV и XV, где А, X, Х^а, R¹, R², R³, R⁴, R', Alk, FG¹, FG², L¹, L² и L⁴ являются такими, как определено выше, в любой из стереоизомерных форм или в смеси стереоизомерных форм в любом отношении, и их соли и сольваты любого из них, и их применение в качестве промежуточных соединений. Изобретение также включает все таутомерные формы промежуточных соединений и исходных соединений. Все объяснения и варианты, указанные выше по отношению к соединениям формулы I, применимы, соответственно, к промежуточным соединениям и исходным соединениям. Объектом изобретения являются, в частности, новые конкретные исходные соединения и промежуточные соединения, описанные в данном описании. Независимо от того, описаны ли они как свободное соединение и/или конкретная соль, они являются объектом изобретения как в виде свободного соединения, так и в виде их соли, и если описана конкретная соль, дополнительно в форме этой конкретной соли, и в форме сольвата любого из них.

Соединения формулы I, необязательно в сочетании с другими фармакологически активными соединениями, могут быть введены животным, предпочтительно, млекопитающим, включая человека, в качестве лекарственных средств сами по себе, в смесях друг с другом или в виде фармацевтических композиций. Введение можно проводить перорально, например, в форме таблеток, таблеток в пленочной оболочке, таблеток в сахарной оболочке, гранул, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, включая водных, спиртовых и масляных растворов, соков, капель, сиропов, эмульсий или суспензий, ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например, в форме растворов для подкожного, внутримышечного и внутривенного введения или вливания, в частности, водных растворов. Соединения формулы I могут дополнительно применяться в способах локальной доставки лекарственного средства, например, в стентах с покрытием, для профилактики или уменьшения внутристентового рестеноза, или в виде местного нанесения с помощью катетера. Соответствующая форма введения зависит, среди прочего, от подвергаемого лечению заболевания и его тяжести.

Количество соединения формулы I и/или его физиологически приемлемых солей и/или сольватов, присутствующих в фармацевтических композициях, обычно составляет от около 0,2 до около 800 мг, например, от около 0,5 до около 500 мг, например, от около 1 до около 200 мг, на единицу дозы, но в зависимости от типа фармацевтической композиции оно может быть выше. Фармацевтические композиции обычно содержат от около 0,5 до около 90 процентов масс. соединения формулы I и/или его физиологически приемлемой соли и/или сольвата. Получение фармацевтических композиций можно проводить известным способом. В связи с этим, одно или более соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и/или сольватов, вместе с одним или более твердыми или жидкими фармацевтическими носителями или наполнителями, и/или добавками, или вспомогательными веществами, и, если желательно, комбинацией лекарственных средств, другими фармакологически активными соединениями, обладающими терапевтическим или профилактическим действием, составляют в подходящую форму для введения и дозирования, которая может применяться в медицине или ветеринарии. В качестве носителей и добавок могут быть использованы подходящие органические и неорганические вещества, которые не взаимодействуют с соединениями формулы I или их физиологически приемлемыми солями или сольватами нежелательным образом. В качестве примеров типов добавок, которые могут содержаться в фармацевтических композициях и лекарственных средствах, могут быть приведены лубриканты, консерванты, загустители, стабилизаторы, дезинтегранты, смачивающие агенты, агенты для достижения депо-эффекта, эмульгаторы, соли, например, для влияния на осмотическое давление, буферные вещества, красители, вкусовые и ароматические вещества. Примеры носителей и добавок включают воду, физиологический раствор хлорида натрия, растительные масла, воски, спирты, такие как этанол, изопропанол, 1,2-пропандиол, бензиловый спирт или глицерин, полиолы, маннит, полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли, триацетат глицерина, поливинилпирролидон, желатин, целлюлоза, углеводы, такие как лактоза, глюкоза, сахароза или крахмал, подобно кукурузному крахмалу, стеариновая кислота и соли стеариновой кислоты, такие как стеарат магния, тальк, ланолин, вазелин, или их смеси, например, смеси воды с одним или более органическими растворителями, такие как смеси воды со спиртами. Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли и сольваты также, например, могут быть лиофилизованы, и полученные лиофилизаты использованы для получения инъекционных композиций.

Доза соединения формулы I и/или его физиологически приемлемой соли и/или сольвата зависит от конкретного случая и, как обычно, должна быть адаптирована лечащим врачом в соответствии с обычными правилами и методиками к конкретным обстоятельствам для достижения оптимального эффекта. Она зависит, например, от природы и тяжести состояния, подлежащего лечению, пола, возраста, массы и индивидуальной реакции на лечение человека или животного, от эффективности и продолжительности действия применяемого соединения, или от того, является ли лечение терапией острого или хронического заболевания или профилактикой, или от того, вводят ли другие активные соединения в дополнение к соединению формулы I. Как правило, суточная доза, например, от около 0,01 мг/кг до 100 мг/кг, или от около 0,1 мг/кг до 10 мг/кг, или от около 0,3 мг/кг до около 5 мг/кг (в каждом случае мг на кг массы тела), подходит для введения взрослому человеку с массой тела 75 кг для достижения желаемого результата. Суточная доза может вводиться в виде одной дозы или, в частности, при введении больших количеств, может быть разделена на несколько, например, две, три или четыре отдельные дозы. Введение также может проводить непрерывно, например, непрерывной инфузией или инъекцией. В зависимости от конкретного поведения в конкретном случае, может оказаться необходимым отклониться в большую или меньшую сторону от указанных доз.

Представленные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

Если примеры соединений, содержащие основную группу, очищают препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) на колонке с обращенной фазой (ОФ) и, как обычно, элюент представляет собой градиент смеси воды и ацетонитрила, содержащей трифторуксусную кислоту (ТФК), их частично получают в виде кислотно-аддитивной соли с трифторуксусной кислотой, в зависимости от подробностей обработки, таких как условия выпаривания или лиофилизации. В названиях примеров соединений и их структурных формулах содержащаяся трифторуксусная кислота не указана.

Полученные соединения обычно характеризуют спектроскопическими данными и хроматографическими данными, в частности, масс-спектром (МС) и временем удерживания ВЭЖХ (Rt; в мин), которые получают объединенной аналитической идентификацией ВЭЖХ/МС (ЖХ/МС), и/или спектром ядерного магнитного резонанса (ЯМР). При идентификации ЯМР, химический сдвиг δ (в м.д.), количество атомов водорода и мультиплетность (с = синглет, д = дублет, дд = дублет дублетов, т = триплет, дт = дублет триплетов, кв. = квартет, м = мультиплет, ушир. = широкий) сигналов. При идентификации МС, в целом дано массовое число (m/z) пика молекулярного иона М, например, M⁺, или родственного иона, такого как ион М+1, например, [M+1]⁺, т.е. протонированного молекулярного иона [M+H]⁺, который образуется в зависимости от применяемого способа ионизации. Как правило, способом ионизации является ионизация электрораспылением (ESI). Используют следующие условия ЖХ/МС.

Способ ЖХ1

Колонка: UPLC BEH C18, 50×2,1 мм, 1,7 мкм; поток: 0,9 мл/мин; элюент А: ацетонитрил+0,08% муравьиная кислота; элюент В: вода+0,1% муравьиная кислота; градиент: от 5% А+95% B до 95% А+5% B за 1,1 мин, затем 95% А+5% B за 0,6 мин; способ ионизации МС: ESI⁺.

Способ ЖХ2

Колонка: UPLC BEH C18, 50×2,1 мм, 1,7 мкм; поток: 0,9 мл/мин, элюент А: ацетонитрил+0,035% муравьиная кислота; элюент В: вода+0,05% муравьиная кислота; градиент: от 5% А+95% B до 95% А+5% B за 1,1 мин, затем 95% А+5% В за 0,6 мин; способ ионизации МС: ESI⁺.

Способ ЖХ3

Колонка: Waters XBridge C18, 50×4,6 мм, 2,5 мкм; поток: 1,3 мл/мин; элюент А: ацетонитрил+0,1% муравьиная кислота; элюент В: вода+0,1% муравьиная кислота; градиент: от 3% А+97% B до 60% А+40% В за 3,5 мин, от 60% А+40% B до 98% А+2% B за 0,5 мин, затем до 98% А+2% B за 1 мин; способ ионизации МС: ESI⁺.

Пример 1

{4-[5-(2,5-дифторфенокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусная кислота

(a) диэтиловый эфир 2-(4-метокси-3,5-диметилбензоиламино)малоновой кислоты

116,8 г гидрохлорида диэтилового эфира аминомалоновой кислоты растворяют в 700 мл дихлорметана и добавляют 231 мл триэтиламина при охлаждении на ледяной бане. Раствор 109,6 г 4-метокси-3,5-диметилбензоилхлорида в 400 мл дихлорметана медленно добавляют по каплям. Через 2 ч при 0°C медленно добавляют 200 мл воды. Фазы разделяют, и затем водную фазу дважды экстрагируют 200 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы промывают 2M хлористоводородной кислотой и затем водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Остаток обрабатывают метил-трет-бутиловым эфиром, затем полученный осадок отфильтровывают, с получением 178,7 г указанного в заголовке соединения.

(b) 4,6-дигидрокси-5-(4-метокси-3,5-диметилбензоиламино)пиримидин-2-тиолат натрия

1,5 эквивалента метоксида натрия (30% раствор в метаноле) добавляют к 20,6 г тиомочевины в 900 мл абсолютного этанола. 91 г диэтилового эфира 2-(4-метокси-3,5-диметилбензоиламино)малоновой кислоты добавляют небольшими порциями, и затем смесь перемешивают при 60°C в течение 3 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и осадок отфильтровывают при отсасывании, промывают 100 мл этанола и 100 мл диэтилового эфира и сушат в вакууме. Получают 78,2 г неочищенного, указанного в заголовке соединения.

(с) N-(4,6-дигидрокси-2-метилсульфанил-5-ил)-4-метокси-3,5-диметилбензамид

19,1 г 4,6-дигидрокси-5-(4-метокси-3,5-диметилбензоиламино)пиримидин-2-тиолата натрия в 190 мл воды и 80 мл N-метилпирролидин-2-она охлаждают до 0°C. При охлаждении добавляют 5,9 г гидроксида натрия, и смесь перемешивают при 0°C в течение 30 мин. Затем добавляют раствор 3,7 мл йодометана в 4,3 мл N-метилпирролидин-2-она. После завершения реакции (2 ч), смесь подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой. Полученный осадок отделяют при отсасывании, промывают водой и сушат в вакууме. Получают 10,1 г указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС (способ ЖХ1): Rt=1,03 мин; m/z=336,1 [M+H]⁺.

(d) 2-(4-метокси-3,5-диметилфенил)-5-метилсульфанилоксазоло[5,4-d]пиримидин-7-ол

10,1 г N-(4,6-дигидрокси-2-метилсульфанил-5-ил)-4-метокси-3,5-диметилбензамида в 55 мл оксихлорида фосфора нагревают при 60°C в течение 3 ч. После охлаждения полученное твердое вещество отделяют фильтрованием при отсасывании и промывают метил-трет-бутиловым эфиром. Затем твердое вещество растворяют в смеси дихлорметана и тетрагидрофурана, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат и концентрируют в вакууме. Получают 5,9 г указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС (способ ЖХ1): Rt=1,24 мин, m/z=318,08 [M+H]⁺.

(e) 2-(4-метокси-3,5-диметилфенил)-5-метилсульфанил-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин

5,9 г 2-(4-метокси-3,5-диметилфенил)-5-метилсульфанилоксазоло[5,4-d]пиримидин-7-ола растворяют в 150 мл Ν,Ν-диметилформамида и добавляют 7,7 г карбоната калия, затем 2,7 г 1-бромопропана. Раствор перемешивают при 60°C в течение 5 ч и затем, после охлаждения, выливают в 150 мл воды. Осадок отфильтровывают при отсасывании. Полученную смесь региоизомеров очищают хроматографией на силикагеле (50 г картридж диоксида кремния Isolute, гептан/этилацетат 9/1). Кроме 1,4 г 2-(4-метокси-3,5-диметилфенил)-5-метилсульфанил-6-пропил-6H-оксазоло[5,4-d]пиримидин-7-она (ЖХ/МС (способ ЖХ1): Rt=1,43 мин, m/z=360,13 [M+H]⁺) получают 2,5 г указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС (способ ЖХ1): Rt=1,51 мин, m/z=360,13 [M+H]⁺.

(f) 2,6-диметил-4-(5-метилсульфанил-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил)фенол

К раствору 2,5 г 2-(4-метокси-3,5-диметилфенил)-5-метилсульфанил-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидина в 50 мл дихлорметана медленно добавляют 0,70 мл трибромида бора при -20°С. Через 1 ч при -20°С и 2 ч при комнатной температуре смесь гасят добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, поддерживая температуру ниже 5°C. Фазы разделяют и затем водную фазу дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат и концентрируют в вакууме. Получают 2,0 г указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС (способ ЖХ1): Rt=1,41 мин, m/z=346,11 [M+H]⁺.

(g) трет-бутиловый эфир [2,6-диметил-4-(5-метилсульфонил-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил)фенокси]уксусной кислоты

К раствору 2,00 г 2,6-диметил-4-(5-метилсульфанил-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил)фенола в 20 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляют 3,20 г карбоната калия, затем 0,93 мл трет-бутилбромацетата. Смесь подвергают взаимодействию в течение 1 ч при 60°С, затем охлаждают и выливают в воду. Полученный осадок отделяют фильтрованием при отсасывании и сушат в вакууме. Получают 2,45 г указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС (способ ЖХ1): Rt=1,52 мин, m/z=460,18 [M+H]⁺.

(h) трет-бутиловый эфир [4-(5-метансульфонил-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил)-2,6-диметилфенокси]уксусной кислоты

250 мг трет-бутилового эфира [2,6-диметил-4-(5-метилсульфонил-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил)фенокси]уксусной кислоты растворяют в 5 мл дихлорметана. Затем добавляют 268 мг 3-хлорпербензойной кислоты при 0°C, и смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Смесь обрабатывают 1M водным раствором гидроксида натрия, затем слои разделяют, и органический слой дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали 10% водным раствором гидросульфита натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают в вакууме. Получают 268 мг указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС (способ ЖХ1): Rt=1,38 мин, m/z=492,17 [M+H]⁺.

(i) трет-бутиловый эфир {4-[5-(2,5-дифторфенил)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты

К раствору 100 мг трет-бутилового эфира [4-(5-метансульфонил-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил)-2,6-диметилфенокси]уксусной кислоты в 1,5 мл N,N-диметилформамида добавляют 62 мг карбоната калия и 32 мг 2,5-дифтофенола. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем смесь выливают в воду, нейтрализуют добавлением 10% водного раствора гидросульфата натрия и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат и концентрируют в вакууме. После фильтрования растворитель отгоняют в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ, с получением 69 мг указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС (способ ЖХ1): Rt=1,47 мин, m/z=542,20 [M+H]⁺.

(j) {4-[5-(2,5-дифторфенокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусная кислота

69 мг трет-бутилового эфира {4-[5-(2,5-дифторфенил)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты растворяют в 1,6 мл дихлорметана и обрабатывают 0,8 мл трифторуксусной кислоты. Через 16 ч смесь концентрируют и сушат замораживанием. Получают 71 мг указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС (способ ЖХ1): Rt=1,35 мин, m/z=486,33 [M+H]⁺.

Пример 2

[4-(5-циклопентилокси-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил)-2,6-диметилфенокси]уксусная кислота

(a) трет-бутиловый эфир [4-(5-циклопентилокси-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил)-2,6-диметилфенокси]уксусной кислоты

Раствор 98 мг трет-бутилового эфира [4-(5-метансульфонил-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил)-2,6-диметилфенокси]уксусной кислоты, 19 мг циклопентанола и 69 мг (трет-бутилимино)трис(пирролидино)фосфорана подвергают взаимодействию при комнатной температуре в течение 16 ч и затем нагревают в микроволновом реакторе до 100°C в течение 10 минут. Смесь выливают в воду и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным раствором соли, сушат и выпаривают. После очистки препаративной ВЭЖХ получают 27 мг указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС (способ ЖХ1): Rt=1,56 мин, m/z=498,25 [M+H]⁺.

(b) [4-(5-циклопентилокси-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил)-2,6-диметилфенокси]уксусная кислота

25 мг трет-бутилового эфира [4-(5-циклопентилокси-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил)-2,6-диметилфенокси]уксусной кислоты в 2 мл дихлорметана растворяют и обрабатывают 1 мл трифторуксусной кислоты. Через 16 ч смесь концентрируют и сушат замораживанием. Получают 24 мг указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС (способ ЖХ1): Rt=1,31 мин, m/z=442,1 [M+H]⁺.

Пример 3

{4-[5-(транс-2-фторциклогексилокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусная кислота

(a) трет-бутиловый эфир {4-[5-(транс-2-фторциклогексилокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты

26 мг транс-2-фторциклогексанола добавляют в атмосфере аргона при 0°С к суспензии 10 мг гидрида натрия (60% в минеральном масле) в 2 мл N,N-диметилформамида. Через 15 минут медленно добавляют раствор 100 мг трет-бутилового эфир [4-(5-метансульфонил-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил)-2,6-диметилфенокси]уксусной кислоты в 1 мл N,N-диметилформамида. Через 12 ч при комнатной температуре смесь гасят добавлением воды и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат и концентрируют в вакууме. Получают 101 мг указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС (способ ЖХ1): Rt=1,49 мин, m/z=530,26 [M+H]⁺ и 552,26 [M+Na]⁺.

(b) {4-[5-(транс-2-фторциклогексилокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусная кислота

98 мг трет-бутилового эфира {4-[5-(транс-2-фторциклогексилокси)-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты растворяют в 3,5 мл дихлорметана и обрабатывают 1,5 мл трифторуксусной кислоты. Через 16 ч смесь концентрируют и сушат замораживанием. Получают 96 мг указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС (способ ЖХ1): Rt=1,35 мин, m/z=474,20 [M+H]⁺.

Соединения формулы I, перечисленные в таблице 1, получают аналогично получению примеров соединений, описанному выше. Частично, их получают в виде соли трифторуксусной кислоты.

Определение фармакологического действия

А) GTP-γ-S анализ с применением человеческих рецепторов Edg-1

Для определения активации Edg-1 рецептора соединениями согласно настоящему изобретению применяют GTP-γ-S (гуанозин 5'-[тио]трифосфат) анализ связывания сопряженного с G-белком рецептора, основанный на принципе сцинтилляционного анализа сближения, в котором используют препарат клеточной мембраны из колонии клеток СНО Flp-In, которые постоянно чрезмерно экспрессируются в человеческом рецепторе Edg-1.

(a) Создание колонии клеток

Система экспрессии Flp-In™ (Invitrogen, кат. № K6010-01) позволяет создать стабильные колонии клеток млекопитающих, в которые интегрируют представляющий интерес ген через гомологическую рекомбинацию в определенном месте расположения генома, называемом Flp Recombination Target (FRT), через рекомбиназу Flp, плазмидой экспрессии pOG44. Интеграция pcDNA5/FRT конструкции экспрессии в геном Flp-In колонии клеток хозяина дает транскрипцию представляющего интерес гена. Стабильно трансфицированные клетки становятся резистентными к гидромицину.

За день до трансфекции, 200000 Flp-In-СНО клетки засевают в среду Ham F-12 (Invitrogen, кат. № 31765) с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки (FCS; Perbio Science, кат. № SH30068.03) в 6-луночный планшет и инкубируют при 37°C/5% CO₂ в течение ночи. С использованием реагента трансфекции FuGENE^® 6 (Roche, кат. № 11988387001) клетки со-трансфицируют с плазмидой экспрессии рекомбиназы Flp pOG44 и модифицированной плазмидой, дополнительно содержащей Edg-1 ген (регистрационный № NM_001400), обозначенный pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG-1 в соотношении 9:1. Для получения модифицированной плазмиды pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST, плазмиду Invitrogen pcDNA5/FRT/TO (Invitrogen, кат. № V6520-20) адаптируют к системе клонирования Gateway^® (Invitrogen) вставкой кассеты Gateway, содержащей сайты рекомбинации attR, фланкирующие ген ccdB и хлорамфеникол-резистентный ген (система конверсии Gateway, Invitrogen, кат. № 11828-029). Кроме того, добавляют эпитопную метку FLAG перед сайтом рекомбинации 5'-att для того, чтобы позволить рекомбинантную экспрессию N-концевых FLAG-меченных белков.

Для трансфекции в одной лунке, 1,08 мкг pOG44 и 0,12 мкг pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG-1 смешивают со 100 мкл не содержащей сыворотку среды Ham F-12, содержащей 6 мкл реагента трансфекции FuGENE^®. Через 20 мин инкубации комплекс реагент трансфекции/ДНК по каплям добавляют к клеткам. Клетки инкубируют в течение 24 ч при 37°C. Затем клетки из 3 лунок трансфицируют в колбу T75 (Greiner Cellstar^®, кат. № 658175), содержащую среду Ham F-12 с добавлением 10% FCS, но без антибиотиков, и инкубируют в течение еще 24 часов. Через 48 ч после трансфекции среду заменяют средой для выбора (Ham F-12 с добавлением 10% FCS и 300 г/мл гигромицина B (Invitrogen, кат. № 10687-010)). Среду меняют каждые 2-3 дня до тех пор, пока не вырастут резистентные популяции. Клетки несколько раз делят и высевают в новую колбу, чтобы клетки не достигали конфлюэнтности более 25%. Через 2 недели отбора, клетки переносят в колбы T175 (Greiner CellStar^®, кат. № 660175) и культивируют для получения партий. Клетки собирают из культуральных колб короткой обработкой (2-5 мин) Accutase (PAA, кат. № L11-007), повторно суспендируют в среде для выбора (см. выше) и центрифугируют при 200×g в течение 5 мин. Клетки повторно суспендируют в смеси 90% FCS и 10% диметилсульфоксида и хранят в замороженном виде в жидком азоте.

(b) Получение мембран

Препарат мембран получают стандартными методами из описанной выше колонии клеток СНО-Flp-In, постоянно чрезмерно экспрессирующей человеческий рецептор Edg-1. Кратко, криоконсервированные клетки берут в культуре и выращивают до конфлюентности в T175 колбах для культивирования клеток (Becton Dickinson, кат № 35 5001). Культивирование клеток останавливают промыванием не содержащим кальций забуференным фосфатом физиологическим раствором (PBS; Gibco, кат. № 14190), и клетки собирают с помощью резинового скребка в охлажденном до 4°C, не содержащем кальций PBS с добавлением коктейля ингибитора протеазы (полный ингибитор протеазы; Roche, кат. № 1697498; 1 таблетка на 50 мл) и затем центрифугируют при 4°С в течение 15 мин при 1100×g (Heraeus Minifuge T). Для лизиса клеток лепешку повторно суспендируют в охлажденном до 4°C гипотоническом буфере, содержащем 5 мМ HEPES (Sigma-Aldrich, кат. № H-0981), 1 мМ EDTA (динатриевая соль; Merck, кат. № 8418) с добавлением коктейля ингибитора протеазы (см. выше), в котором клетки хранят в течение еще 15 минут на льду. После лизиса клетки центрифугируют при 4°С в течение 10 мин при 400×g (Heraeus Minifuge T). Лепешку разрушают в гомогенизаторе Dounce, разводят супернатантом от предыдущего центрифугирования и затем центрифугируют при 4°С в течение 10 мин при 500×g (Heraeus Minifuge T) для отделения ядер и еще целых клеток от мембран, в основном присутствующих в супернатанте. Затем супернатант разводят в гипотоническом буфере и центрифугируют (Beckman, Avanti J251) приблизительно при 18600×g в течение 2 ч при 4°C. После центрифугирования мембранную лепешку повторно суспендируют в сильном буфере, содержащем 20 мМ HEPES, 150 мМ NaCl (Merck, кат. № 6400), 1 мМ EDTA (см. выше) с добавлением коктейля ингибитора протеазы (см. выше). Препарат мембраны разделяют на аликвоты и хранят при -80°C. Концентрацию белка в препарате мембран определяют в образце с применением коммерческого белкового анализа (Bio-Rad, DC Protein Assay, кат. №№ 500-0113, 500-0114, 500-0115).

(с) Анализ GTP-γ-S

Препарат мембран Edg-1, полученный в (b), применяют в коммерчески доступном наборе для сцинтилляционного анализа сближения (SPA) для связывания сопряженного с G-белком рецептора от Amersham Biosciences/GE Healthcare (код RPNQ0210), в котором вызванное лигандом связывание ³⁵S-радиомеченого GTP-γ-S с мембраной, содержащей рецептор, которая привязана к сцинтилляционным шарикам, стимулирует эмиссию света и дает возможность количественного анализа in vitro активности соединения-агониста Edg-1. Анализ проводят в 96-луночном планшете согласно инструкции производителя. До начала экспериментов, сцинтилляционные шарики суспендируют в восстановительном буфере, содержащем Tris-HCl (рН 7,4) с добавлением 0,1% (масс./об.) азида натрия, и затем разводят на льду с аналитическим буфером (содержащем 20 мм HEPES, 100 мМ NaCl, 1 мМ EDTA (см. выше), 1 мМ дитиотреитола (DTT), доведенного до рН 7,4) до конечной концентрации шариков 30 мг/мл.

Лунки загружают 10 мкл указанного аналитического буфера, 10 мкл 100 мкМ раствора гуанозиндифосфата (GDP) и 10 мкл раствора тестируемого соединения в аналитическом буфере/диметилсульфоксиде с получением конечной концентрации тестируемого соединения 10 мкΜ. Для получения высшего контроля, 10 мкл раствор сфингозин-1-фосфата (S1P; Sigma, кат. № S-9666), дающий конечную концентрацию S1P 10 мкМ, и для низшего контроля, 10 мкл аналитического буфера, добавляют в соответствующие лунки вместо раствора тестируемого соединения. Все лунки содержат эквивалентные количества диметилсульфоксида. Затем в каждую лунку добавляют 10 мкл раствора [³⁵S]GTP-γ-S (4 нМ) и препарат мембран Edg-1, полученный в (b) (15 мкг мембранного белка в 100 мкл аналитического буфера). После инкубации планшетов при комнатной температуре в течение 5 мин, добавляют 50 мкл указанной суспензии сцинтилляционных шариков (30 мг/мл). После следующего периода инкубации 45 минут при комнатной температуре, планшеты центрифугируют в течение 10 мин при 500×g. Количественную оценку связывания [³⁵S]GTP-γ-S и, следовательно, активации рецептора проводят с использованием бета-счетчика (Microbeta, Wallac) в течение 1 мин. Значения корректируют на фон вычитанием соответствующего низшего контроля. Все измерения проводят в трех повторах. Активацию рецептора тестируемым соединением выражают в процентах от соответствующего высшего контроля (10 мкΜ S1P; считается 100% активацией). В таблице 2 приведены значения активации, полученные для примеров соединений.

Из данных измерений видно, что соединения хорошо подходят для заживления ран и, в частности, для лечения нарушений заживления ран у больных сахарным диабетом.