×
20.05.2013
216.012.40e9

ПРИМЕНЕНИЕ РАСБУРИКАЗЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ РАССТРОЙСТВ ИЛИ КОСВЕННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ НА СЕРДЦЕ, ВЫЗВАННЫХ ПРИСТУПАМИ ИШЕМИИ ИЛИ РЕПЕРФУЗИЕЙ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
№ охранного документа
0002482187
Дата охранного документа
20.05.2013
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к применению расбуриказы для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики расстройств или косвенных осложнений на сердце, вызванных приступами ишемии или реперфузией. Изобретение обеспечивает нормализацию коронарного кровотока и улучшение сократительной способности. Значения коронарного кровотока и сократительной способности в изолированных сердцах крыс составляют в присутствии мочевой кислоты 4200±348-4657±215 и 13,3±0,81-15,7±0,7 соответственно, в отсутствие мочевой кислоты - 3917±252-4311±260 и 12,27±1,16-14,09±0,86 соответственно. 7 з.п. ф-лы, 1 ил., 6 табл., 1 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Изобретение относится к применению уратоксидазы, предпочтительно, рекомбинантной уратоксидазы, например, Расбуриказы (Rasburicase), для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики расстройств или косвенных осложнений на сердце, вызванных приступами ишемии или реперфузией, например, во время и после операции на сердце типа CABG (аорто-коронарное шунтирование), PCI (чрескожное вмешательство на коронарных сосудах), трансплантации, после инфаркта миокарда, и для лечения или профилактики заболевания коронарной артерии или сердечной недостаточности, например, застойной сердечной недостаточности.

Мочевая кислота представляет собой конечный продукт метаболизма пурина у птиц, рептилий, приматов и людей и она производится в печени путем окисления ксантина и гипоксантина. У всех остальных млекопитающих мочевая кислота дополнительно окисляется с помощью фермента уратоксидазы с получением аллантоина. Однако у людей нет этого фермента. Поскольку мочевая кислота обладает относительно низкой водорастворимостью, то увеличение уровня мочевой кислоты в плазме, как известно, является причиной некоторых расстройств, таких как подагра. Резкое увеличение уровня мочевой кислоты приводит к острой почечной недостаточности, вызванной осаждением кристаллов мочевой кислоты в почечных канальцах (Ejaz A.A. et al., Clin. J. Am. Nephrol. (2007) 2:16-21).

Увеличение продуцирования мочевой кислоты происходит, в основном, у пациентов, страдающих расстройствами метаболизма пурина, такими как наследственная гиперурикемия. Однако резкое увеличение уровня мочевой кислоты в плазме также наблюдается у любого пациента, клетки которого подвергаются массовой клеточной смерти так, как во время лечения рака с помощью цитостатиков. Последнее, как известно, приводит к так называемому синдрому лизиса опухоли, где массовая клеточная смерть приводит к высвобождению нуклеиновых кислот, которые благодаря метаболизму пуринов быстро катаболизируют до конечного продукта в виде мочевой кислоты. В основном, массивная смерть клеток также наблюдается в любом патофизиологическом случае ишемии и реперфузии и, таким образом, также во время операции на сердце типа CABG (аорто-коронарное шунтирование), PCI (чрескожное вмешательство на коронарных сосудах), трансплантации, после инфаркта миокарда, заболевания коронарной артерии или сердечной недостаточности.

Кроме последних упомянутых острых факторов увеличенные концентрации мочевой кислоты в плазме, как недавно было обнаружено, являются прогнозирующими для летальности при застойной сердечной недостаточности (Anker SD et al., Circulation (2003); 107:1991-1997). Причины корреляции указанного также были раскрыты недавно (Hare JM et al., Circulation (2003) 107:1951-1953).

В настоящий момент могут использоваться три различных принципа с целью уменьшения патофизиологического повышенного уровня мочевой кислоты: (i) усиление почечного выведения мочевой кислоты, (ii) снижение генерирования мочевой кислоты или (iii) превращение мочевой кислоты в аллантоин.

i) Бензбромарон

Лечение с помощью Бензбромарона ((2-этил-3-бензофуранил)-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)кетон) усиливает почечное выведение мочевой кислоты, затрагивая почечную реабсорбцию мочевой кислоты. Совокупный эффект при лечении с помощью бензбромарона представляет собой увеличенное выведение мочевой кислоты.

Лечение следует начинать с минимальной дозировкы, так как Бензбромарон сам по себе может инициировать осаждение мочевой кислоты в почке или в мочеточнике.

ii) Аллопуринол

Другой способ затрагивает катаболизм пуринов до мочевой кислоты с ингибированием ксантиноксидазы, ключевого фермента метаболизма пуринов: Аллопуринол (4-гидроксипуринол), аналог ксантина, представляет собой ингибитор ксантиноксидазы, приводящий к уменьшенному генерированию мочевой кислоты. Лечение с помощью Аллопуринола в настоящий момент рассматривается в качестве стандартного фармакологического лечения гиперурикемия-ассоциированных заболеваний, таких как подагра. Во время лечения с помощью Аллопуринола вместо мочевой кислоты накапливаются предшественники в виде ксантинов, которые в основном выводятся через почки. Лечение с помощью Аллопуринола является превентивным, чтобы избежать высокого уровня мочевой кислоты, но оно не подходит в случаях уже повышенного уровня мочевой кислоты, и, кроме того, известно, что аллопуринол сам по себе индуцирует подагру. В случае предотвращения синдрома лизиса опухоли во время лечения рака. Аллопуринол дают перед цитотоксическим лечением. Кроме применения Аллопуринола терапия направлена на нормализацию аномалий метаболизма и на предотвращение дальнейшего поражения почек.

iii) Уратоксидаза

Механизм действия уратоксидазы отличается от механизма Аллопуринола. Уратоксидаза (оксидаза мочевой кислоты, оксидоредуктаза кислорода уратов, EC 1.7.3.3) катализирует окисление мочевой кислоты с получением аллантоина, водорастворимого продукта, который легко выводится с помощью почек (схема 1). Белковый фермент уратоксидаза может быть получен, например, из Aspergillus flavus.

кДНК, кодирующая этот белок, была клонирована и экспрессирована в Escherichia coli (Legoux R. et al., J. Biol. Chem., 1992, 267, (12), 8565-8570), в Aspergillus flavus (Chevalet L. et al., Curr. Genet., 1992, 21, 447-453) и в Saccharomyces cerevisiae (Leplatois P. et al., Gene., 1992, 122, 139-145).

Рекомбинантная уратоксидаза представляет собой уратоксидазу, полученную с помощью генетически модифицированных микроорганизмов, и может быть получена, например, из вышеупомянутых генетически модифицированных штаммов Escherichia coli и Saccharomyces cerevisiae. Расбуриказа представляет собой рекомбинантный фермент уратоксидазу, полученную из генетически модифицированного штамма Saccharomyces cerevisiae, клонированную с помощью кДНК из штамма Aspergillus flavus (Oldfield V et al., Drugs (2006) 66 (4):529-545, Leplatois P. et al., Gene., 1992, 122, 139-145). Расбуриказа представляет собой тетрамерный белок, содержащий идентичные субъединицы с молекулярной массой, составляющей примерно 34 кДа каждая (фиг.1) - подобно нативной уратоксидазе Aspergillus flavus (Bayol A. et al., Biotechnol. Appl. Biochem. 2002, 36, 21-31).

Схема 1: Эффекты действия уратоксидазы, Расбуриказы, Аллопуринола и Оксипуринола (активный метаболит Аллопуринола) на катаболизм пурина.

обозначает ингибирование ксантиноксидазы с помощью аллопуринола и оксипуринола; обозначает метаболизм мочевой кислоты с помощью Расбуриказы или Уратоксидазы.

Вместо лечения с помощью аллопуринола, применение Расбуриказы, благодаря ее способу действия, является в настоящее время предпочтительным лечением в случаях резкого и существенно увеличенного уровня мочевой кислоты в плазме применительно к предотвращению синдрома лизиса опухоли.

Очевидным недостатком лечения с помощью уратоксидазы является генерирование стехиометрически эквивалентного количества перекиси водорода (схема 2), которое, согласно настоящей информации, представляется проблемой, особенно в отношении предназначенного применения уратоксидазы по сердечно-сосудистым показаниям.

Схема 2

Хотя H2O2 не является сама по себе радикалом, может при этом легко превращаться в гидроксильные радикалы с помощью реакции Фентона. Различные формы эндогенно генерированных радикалов кислорода обозначаются как активные формы кислорода (ROS), включающие также другие типы, такие как гидроксильные радикалы или супероксид-анионы, которые легко конвертируются. Такие ROS могут генерироваться с помощью различных клеточных ферментных систем, например, с помощью NADPH-оксидазы. Ранее было показано, что ROS вовлечены во многие физиологические и патофизиологические процессы. Многочисленные исследования обнаружили пагубную роль ROS в отношении сердечно-сосудистых показаний (Lo SK et al., Am. J. Physiol (1993) 264:L406-412; PMNs; Gasic AC et al., Circulation (1991) Nov; 84(5): 2154-2166; Bradley JR et al., Am. J. Pathol. (1995); 147(3): 627-641; Kevil CG et al., Am. J. Physiol. Cell Physiol. (2000) Jul; 279(1): C21-30; Zafari AM et al., Hypertension (1998) Sep; 32(3): 488-495; for an overview see Cai H, Cardiovascular Research (2005) 68:26-36).

Эксперименты проводили для тестирования уратоксидазы Расбуриказы в комбинации с мочевой кислотой на предмет ее ожидаемых побочных эффектов, вызванных генерированной перекисью водорода. Неожиданно эксперименты показали, что функционирование сердца не подвержено существенному влиянию высоких концентраций Расбуриказы индивидуально или в комбинации с высокими концентрациями мочевой кислоты. Кроме того, комбинация Расбуриказы и мочевой кислоты даже улучшали функционирование сердца и кардиодинамику в случае, когда комбинация присутствовала перед началом и во время приступа ишемии и реперфузии.

Таким образом, изобретение относится к применению уратоксидазы, предпочтительно, рекомбинантной уратоксидазы, например Расбуриказы, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики расстройств или косвенных осложнений на сердце, вызванных приступами ишемии или реперфузией, например, во время и после операции на сердце типа CABG (аорто-коронарное шунтирование), PCI (чрескожное вмешательство на коронарных сосудах), трансплантации, после инфаркта миокарда, и для лечения или профилактики заболевания коронарной артерии или сердечной недостаточности, например, застойной сердечной недостаточности.

В другом варианте осуществления изобретения является предпочтительным лечение вместе с акцептором H2O2, таким как, например, витамины A, C или E, Тролокс, Олигомерный Проантоцианидин, Глутатион, L-N-Ацетилцистеин, Эбселен, Ликопин, Флавоноид, Катехин и Антоциан, более предпочтительно, L-аскорбиновая кислота.

Фармацевтические композиции включают, в качестве активной составляющей, эффективную дозу Расбуриказы, кроме того, стандартные фармацевтически приемлемые носители и вспомогательные вещества, а также необязательно включают другие активные фармакологические ингредиенты в количестве одного или более, например, аскорбиновую кислоту. Фармацевтические композиции содержат обычно 0,1-90% Расбуриказы по массе.

Фармацевтические композиции могут быть получены способом, который сам по себе является известным. Для этой цели активные ингредиенты и/или их физиологически совместимые соли вместе с твердыми или жидкими фармацевтическими носителями и/или с вспомогательными веществами в количестве одного или более превращаются в подходящую форму для введения или в дозированную форму, которая затем может использоваться в качестве лекарственного средства для человека.

Лекарственные средства, которые включают Расбуриказу, могут вводиться, например, парентерально, внутривенно, ректально, назально, с помощью ингаляции или местно, причем предпочтительное введение зависит от конкретного случая.

Вспомогательные вещества, которые являются подходящими для целевой фармацевтической композиции, известны специалисту в данной области благодаря специальным знаниям. Дополнительно к растворителям, гелеобразующим веществам, основам суппозиториев, вспомогательным веществам таблеток и другим носителям активных ингредиентов возможно использование, например, антиоксидантов, диспергирующих веществ, эмульгаторов, противовспенивателей, ароматизаторов, консервантов, солюбилизаторов, агентов для достижения депо-эффекта, буферных веществ или красителей.

Для подкожного, внутримышечного или внутривенного введения используемые активные компоненты, если необходимо, вместе со стандартными для таких целей веществами, такими как солюбилизаторы, эмульгаторы или дополнительные вспомогательные вещества, превращаются в раствор, суспензию или эмульсию. Примеры используемых растворителей представляют собой: воду, физиологический солевой раствор или спирты, например, этанол, пропанол, глицерин, и дополнительно также сахарные растворы, такие как растворы глюкозы или маннита, или еще смесь различных указанных растворителей. Примеры подходящих фармацевтических композиций для введения в форме аэрозолей или спреев представляют собой растворы, суспензии, эмульсии или везикулярные и мицелярные лекарственные формы активных ингредиентов или их физиологически совместимые соли в воде или в фармацевтически приемлемом водорастворимом или в масляном растворителе или в смеси таких растворителей. Также подходящими для введения в форме аэрозолей или спреев, например, для назального введения, являются порошки активных ингредиентов или их физиологиически совместимых солей. Если требуется, все композиции также могут включать другие фармацевтические вспомогательные вещества, такие как добавки для изотоничности, поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизоторы, а также газ-пропеллент. Указанные композиции могут быть дополнительно представлены в форме лиофилизованных продуктов.

Дозировка Расбуриказы, вводимой согласно изобретению, зависит от индивидуального случая и для оптимального действия должна, как обычно, регулироваться соответственно индивидуальному случаю. Например, она, конечно, зависит от частоты введения и от силы и продолжительности действия соединений, используемых в каждом случае для лечения или профилактики, но также от природы и тяжести заболевания, которое следует подвергнуть лечению, а также от пола, возраста, веса и индивидуальной чувствительности человека или животного, которое следует подвергнуть лечению, и от того, практикуются ли срочное или продолжительное лечение или профилактика.

Дозировка Расбуриказы обычно может варьироваться в интервале от 1 мг до 1 г в день и на одного человека (с массой тела, составляющей примерно 75 кг), предпочтительно, от 5 до 750 мг в день и на одного человека, например, от 100 до 150 мг в день и на одного человека. Однако более высокие дозировки также могут быть подходящими. Ежедневная доза активных ингредиентов может вводиться целиком за один раз или она может быть разделена на множество введений, например, 2, 3 или 4 введения.

Экспериментальная часть

Список сокращений
Asc.A Аскорбиновая кислота
кДа Килодальтоны
n Количество животных
P Давление
Rasb Расбуриказа
Reperf. Реперфузия
UA Мочевая кислота

Примеры фармацевтических препаратов

Пример A: Водный раствор для внутривенного введения

Для получения раствора объемом 10 мл, включающего 50 мкг активного компонента на 1 мл, 0,5 мг Расбуриказы растворяли в 10 мл изотонического раствора (0,9%) хлорида натрия.

Эксперименты на изолированных работающих сердцах крыс

В качестве биологического материала использовали изолированные сердца самцов крыс, которых приобретали у заявителя в отделе содержания лабораторных животных (Laboratory Animal Science and Welfare) (LASW). Функционирование сердца (коронарный кровоток и сократительную способность) исследовали на модели "Изолированного Работающего Сердца", как описано ранее (Itter G et al., Laboratory Animals (2005) 39; 178-193). Сначала сердца перфузировали согласно методу Лангендорффа с оксигенированным (95% O2, 5% CO2) нециркулирующим раствором Кребса-Хенселейта следующего состава (ммоль/л): NaCl 118; KCl 4,7; CaCl2 2,5; MgSO4 1,6; NaHCO3 24,9; KH2PO4 1,2; глюкоза 5,5; Na-пируват 2,0. Катетер, помещенный в пульмонарную артерию, дренировал вытекающий коронарный перфузат, который собирали для определения коронарного кровотока и измерения внутривенного PO2. Левое предсердие канюлировали путем рассечения левого ушка сердца. Через 15 минут периода равновесия при фиксированном давлении перфузии, составляющем 60 мм рт.ст., сердце включали в рабочий режим при фиксированном давлении наполнения, составляющем 11 мм рт.ст. Производили выборку коронарного кровотока (CF) и сигналов давления (dP/dtmax) при 500 Гц, в среднем каждые 2 секунды.

Влияния на коронарный кровоток и сократительную способность сердца

Высокие концентрации Расбуриказы тестировали с различными концентрациями мочевой кислоты на изолированных работающих сердцах на предмет их возможных побочных эффектах для сердца, вызванных генерированной перекисью водорода (H2O2).

В таблице 1 показано, что при концентрации H2O2 выше 100 мкМ существенно уменьшались коронарный кровоток и сократительная способность.

Таблица 1
Влияние увеличения концентраций H2O2 на коронарный кровоток (CF) и сократительную способность (dP/dtmax) в изолированных сердцах крыс; n=4, *p<0,05 против исходной величины
Исходный уровень H2O2
10 мкМ
H2O2
30 мкМ
H2O2
100 мкМ
H2O2
200 мкМ
Буфер
CF (мл/мин) 14,07±0,33 13,89±0,55 15,21±1 15,7±1,3 10,42±0,3* 14,43±0,96
dP/dtmax
(мм рт.ст./с)
4646±178 4774±185 4469±167 4573±268 1698±69* 2493±182*

Увеличение концентраций Расбуриказы (0,5; 1,5; 5; 15; 50 мкг/мл) индуцировало всего лишь небольшое (незначительное) уменьшение коронарного кровотока и сократительной способности, которые не подвергались влиянию в присутствии мочевой кислоты (6 мг/л) (таблица 2). Подобные эффекты наблюдались, когда Расбуриказу высокой концентрации (50 мкг/мл) перфузировали с более высокими концентрациями мочевой кислоты (6-30 мг/л) (таблица 3).

Таблица 2
Влияние увеличения концентраций Расбуриказы в присутствии или в отсутствие мочевой кислоты (UA 6 мг/л) на коронарный кровоток (CF) и сократительную способность (dP/dtmax) в изолированных сердцах крыс; n=6-7 на группу
Исходный уровень Расбуриказа 0,5 мкг/мл Расбуриказа 1,5 мкг/мл Расбуриказа 5 мкг/мл Расбуриказа 15 мкг/мл Расбуриказа 50 мкг/мл
CF (мл/мин) в отсутствие UA 14,39±0,89 14,09±0,86 13,69±0,89 13,59±1,02 13,11±0,99 12,27±1,16
CF (мл/мин) в присутствии UA 15,86±0,79 15,7±0,7 15,4±0,74 15,05±0,68 14,62±0,76 13,3±0,81
dP/dtmax (мм рт.ст./с) в отсутствие UA 4397±259 4311±260 4271±341 4144±267 4146±316 3917±252
dP/dtmax (мм рт.ст./с) в присутствии UA 4534±158 4657±215 4538±234 4491±291 4381±292 4200±348

Таблица 3
Влияние увеличения концентраций мочевой кислоты и высокой концентрации Расбуриказы (Расбуриказа 50 мкг/мл) на коронарный кровоток (CF) и сократительную способность (dP/dtmax) в изолированных сердцах крыс; n=4-5 на группу
Исходный уровень Мочевая кислота 6 мг/л Мочевая кислота 6 мг/л + высокая концентрация Расбуриказы Мочевая кислота 15 мг/л + высокая концентрация Расбуриказы Мочевая кислота 30 мг/л + высокая концентрация Расбуриказы Буфер
CF (мл/мин) Контроль 12,86±1,56 12,86±1,47 13,23±1,61 12,27±1,54 13,34±1,56 13,47±1,32
CF (мл/мин) в присутствии UA 13,32±0,99 13,51±1,02 12,57±1 12,35±1,31 11,06±1,22 10,58±1,2
dP/dtmax (мм рт.ст./с) Контроль 3550±447 3599±524 3745±581 3845±570 3897±455 4100±390
dP/dtmax (мл/мин) в присутствии UA 3780±213 3867±327 3821±347 3982±341 3610±241 3671±252

Влияния на коронарный кровоток и сократительную способность сердца с глобальной ишемией и реперфузией

Высокая концентрация Расбуриказы (Расбуриказа 50 мкг/мл) в комбинации с высокими концентрациями мочевой кислоты (UA 15 или 30 мг/л) улучшала восстановление после ишемии/реперфузии зависимым от концентрации образом (таблицы 4, 5).

Таблица 4
Влияние высоких концентраций Расбуриказы (Расбуриказа 50 мкг/мл) и мочевой кислоты (UA 15 мг/л) на коронарный кровоток (CF) и сократительную способность (dP/dtmax) в изолированных сердцах крыс с глобальной ишемией и реперфузией; n=5 на группу; *p<0,05 против контроля
5 мин до ишемии 1 мин до ишемии Глобальная ишемия Реперфузия 5 мин после ишемии Реперфузия 10 мин после ишемии Реперфузия 15 мин после ишемии
CF (мл/мин) Контроль в присутствии UA 13,28±0,7 12,82±0,75 0,38±0,06 4,47±1,69 4,71±1,86 4,73±1,85
CF (мл/мин) в присутствии UA+Расбуриказа 14,55±0,7 14,59±0,75 0,38±0,01 9,76±2,4* 8,24±2,95 7,94±2,83
dP/dtmax (мм рт.ст./с) Контроль в присутствии UA 3600±250 3608±318 61±1 1057±496 1284±667 1403±736
dP/dtmax (мм рт.ст./с) в присутствии UA+Расбуриказа 4000±270 4074±277 61±1 2987±687* 2056±672 2110±774

Таблица 5
Влияние высоких концентраций Расбуриказы (Расбуриказа 50 мкг/мл) и мочевой кислоты (UA 30 мг/л) на коронарный кровоток (CF) и сократительную способность (dP/dtmax) в изолированных сердцах крыс с глобальной ишемией и реперфузией; n=5 на группу; *p<0,05 против контроля
5 мин до ишемии 1 мин до ишемии Глобальная ишемия Реперфузия 5 мин после ишемии Реперфузия 10 мин после ишемии Реперфузия 15 мин после ишемии
CF (мл/мин) Контроль в присутствии UA 13,33±0,7 13,11±0,88 0,31±0,02 8,34±1,88 9,16±1,29 9,25±0,63
CF (мл/мин) в присутствии UA+Расбуриказа 15,14±0,8 15,21±1,06 0,39±0,02 12,89±2,2* 12,9±1,35* 12,44±1,1*
dP/dtmax (мм рт.ст./с) Контроль в присутствии UA 4020±350 4017±437 59±2 2224±418 2898±314 3192±273
dP/dtmax (мм рт.ст./с) в присутствии UA+Расбуриказа 4090±339 4115±328 61±3 3759±587* 3300±75 3373±52

Добавка аскорбиновой кислоты (1 мМ) приводит к нормализации коронарного кровотока и к дальнейшему улучшению сократительной способности после ишемии/реперфузии (таблица 6).

Таблица 6
Влияние высоких концентраций Расбуриказы (Расбуриказа 50 мкг/мл), мочевой кислоты (UA 30 мг/л) и аскорбиновой кислоты (аскорбиновая кислота 1 мМ) на коронарный кровоток (CF) и сократительную способность (dP/dtmax) в изолированных сердцах крыс с глобальной ишемией и реперфузией; n=6 на группу; *p<0,05 против контроля
5 мин до ишемией 1 мин до ишемии Глобальная ишемия Реперфузия 5 мин после ишемии Реперфузия 10 мин после ишемии Реперфузия 15 мин после ишемии
CF (мл/мин) Контроль в присутствии UA+Расбуриказа 13,84±0,88 13,32±0,52 0,21±0,02 12,85±2,78 14,87±0,59 13,48±0,57
CF (мл/мин) в присутствии UA+Расбуриказа + аскорбиновая кислота 14,34±0,98 14,23±1,1 0,35±0,02 15±1,66 13,91±1,7 12,64±1,6
dP/dtmax (мм рт.ст./с) Контроль в присутствии UA + Расбуриказа 4813±300 4849±314 61±2 2624±625 3730±156 4160±255
dP/dtmax (мм рт.ст./с) Контроль в присутствии UA Расбуриказа + аскорбиновая кислота 4574±312 4437±297 58±2 3862±379* 3976±268 4002±274

Как показано выше, высокие концентрации Расбуриказы индивидуально или в комбинации с высокими концентрациями мочевой кислоты не оказывали существенного влияния на функционирование сердца. Неожиданно оказалось, что применение Расбуриказы в присутствии мочевой кислоты даже улучшало функционирование сердца в случае их присутствия перед и во время ишемии/реперфузии. В случае операции на сердце и сердечной недостаточности предполагается, что лечение с помощью Расбуриказы будет подходящим и безопасным. В экспериментах заявителей с индуцированием ишемии/реперфузии Расбуриказы даже улучшала кардиодинамику после ишемии.


ПРИМЕНЕНИЕ РАСБУРИКАЗЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ РАССТРОЙСТВ ИЛИ КОСВЕННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ НА СЕРДЦЕ, ВЫЗВАННЫХ ПРИСТУПАМИ ИШЕМИИ ИЛИ РЕПЕРФУЗИЕЙ
ПРИМЕНЕНИЕ РАСБУРИКАЗЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ РАССТРОЙСТВ ИЛИ КОСВЕННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ НА СЕРДЦЕ, ВЫЗВАННЫХ ПРИСТУПАМИ ИШЕМИИ ИЛИ РЕПЕРФУЗИЕЙ
ПРИМЕНЕНИЕ РАСБУРИКАЗЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ РАССТРОЙСТВ ИЛИ КОСВЕННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ НА СЕРДЦЕ, ВЫЗВАННЫХ ПРИСТУПАМИ ИШЕМИИ ИЛИ РЕПЕРФУЗИЕЙ
Источник поступления информации: Роспатент

Показаны записи 1-10 из 14.
10.01.2014
№216.012.9462

Оксазолопиримидины как агонисты рецептора edg-1

Изобретение относится к производным оксазолопиримидина в любой из их стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм, указанным в пункте 1 формулы изобретения. Технический результат - производные оксазолопиримидина, обладающие агонистической активностью в отношении Edg-1 рецептора. 5...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002503680
Дата охранного документа: 10.01.2014
27.09.2014
№216.012.f89f

Ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств

Изобретение относится к соединению формулы I, где кольцо A является циклоалкановым кольцом с числом членов от 3-х до 7-и, бензольным кольцом или моноциклическим 5-членным или 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим 1 гетерочлен кольца, выбранный из группы, содержащей N и...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002529484
Дата охранного документа: 27.09.2014
27.06.2015
№216.013.5b20

Производные гетероциклических карбоновых кислот, содержащие 2,5,7-замещенное оксазолопиримидиновое кольцо

Изобретение относится к оксазолопиримидиновым соединениям формулы (I), где А представляет собой О; X представляет собой (С-С)-алкандиил или (C-C)-алкандиилокси, где атом кислорода (С-С)-алкандиилокси группы присоединен к группе R; Y представляет собой пирролидинил; R представляет собой...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002554869
Дата охранного документа: 27.06.2015
27.06.2015
№216.013.5b25

2,5-замещенные производные оксазолопиримидина

Изобретение относится к оксазолопиримидиновым соединениям формулы I, где А представляет собой О; R выбран из фенила или пиридинила, которые необязательно замещены R; R представляет собой фенил, который необязательно замещен по 1-3 атомам углерода кольца одинаковыми или разными заместителями R;...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002554874
Дата охранного документа: 27.06.2015
20.07.2015
№216.013.6463

2,5,7-замещенные производные оксазолпиримидина

Изобретение относится к оксазолопиримидиновым соединениям формулы (I), в которой А выбран из NH, О и S; R выбран из (C-С)-алкила, (С-С)-циклоалкил-CH и Het-CH-, где t выбран из 0, 1, 2 и 3; R выбран из фенила и остатка ароматического, 5-членного - 6-членного моноциклического гетероцикла,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002557246
Дата охранного документа: 20.07.2015
20.08.2015
№216.013.6ea6

Гетероциклические производные карбоновых кислот, имеющие 2,5-замещенное оксазолопиримидиновое кольцо

Изобретение относится к оксазолопиримидиновым соединениям формулы I, где А выбран из О или S; X выбран из (C-С)-алкандиила, (С-С)-алкендиила и (C-C)-алкандиил-окси, где атом кислорода (C-С)-алкандиил-оксигруппы связан с группой R; Y представляет 4-7-членный насыщенный моноциклический...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002559896
Дата охранного документа: 20.08.2015
20.08.2015
№216.013.727a

Производные карбоновой кислоты, содержащие 2,5,7-замещенное оксазолопиримидиновое кольцо

Изобретение относится к оксазолопиримидиновым соединениям формулы I в любой из его стереоизомерных форм или его физиологически приемлемой соли, где А представляет собой О; X представляет собой (С-С)алкандиилокси; R представляет собой (C-C)алкил; R представляет собой фенилен, необязательно...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002560876
Дата охранного документа: 20.08.2015
27.09.2015
№216.013.7ea5

Производные карбоновой кислоты, содержащие 2,5-замещенное оксазолопиримидиновое кольцо

Изобретение относится к оксазолопиримидиновым соединениям формулы I в любой из его стереоизомерных форм или его физиологически приемлемой соли, где А выбирают из NH, О и S; X выбирают из (C-С)-алкандиила, (С-С)-алкендиила, и (С-С)-алкандиилокси, где атом кислорода (C-C)-алкандиилокси-группы...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002564018
Дата охранного документа: 27.09.2015
10.06.2016
№216.015.4a0f

Способы заполнения и опорожнения шаровой мельницы с мешалкой путем перемещения вспомогательных дробящих тел посредством гидравлической транспортирующей среды

Изобретение относится к измельчению шаровыми мельницами с мешалкой, а именно к способам загрузки и удаления вспомогательных дробящих тел. Дробящие тела предварительно содержат в накопительном бункере (14) вместе с гидравлической транспортирующей средой (16). Дробящие тела (12) транспортируют...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002587059
Дата охранного документа: 10.06.2016
25.08.2017
№217.015.9710

Производные карбоновых кислот, имеющие оксазоло[4,5-d]пиримидиновое кольцо

Изобретение относится к соединению формулы I или его физиологически приемлемой соли, где А означает атом О; X означает (С-С)-циклоалкандиил; R означает атом водорода; R, R и R означают атомы водорода или (С-С)-алкилы; R представляет собой радикал ненасыщенного 6-членного моноцикла, у которого...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002609003
Дата охранного документа: 30.01.2017
Показаны записи 1-10 из 34.
27.02.2013
№216.012.2c64

Идентификация молекул, модулирующих белок-белковое взаимодействие

Группа изобретений относится к способам и системам анализа, основанных на ферментативном расщеплении в результате белок-белкового взаимодействия для модулирования (активации или инактивации) репортера. Группа изобретений обеспечивает простую высокопроизводительную идентификацию моделирования...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002476891
Дата охранного документа: 27.02.2013
10.03.2013
№216.012.2de4

Замещенные бензоиламиноиндан-2-карбоновые кислоты и родственные соединения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы Ia где А означает СН=СН или S; R означает водород, галоген, (С-С)-алкил, (С-С)-алкилокси или (С-С)-алкил-S-; R означает водород или галоген, когда А означает СН=СН, или водород, галоген, (С-С)-алкил, когда А означает S; Х означает N(H)C=O,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002477279
Дата охранного документа: 10.03.2013
20.03.2013
№216.012.2f98

Замещенные n-фенилбипирролидинкарбоксамиды и их терапевтическое применение

Изобретение относится к замещенным N-фенилбипирролидинкарбоксамидам формулы (I): где значения R, R, R, R и R приведены в пункте 1 формулы. Соединения обладают активностью связующегося с Н3 лиганда, что позволяет использовать их в фармацевтических композициях для лечения расстройства сна. 3 н....
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002477719
Дата охранного документа: 20.03.2013
20.03.2013
№216.012.2f99

Замещенные n-фенилбипирролидинкарбоксамиды и их применение в лечебных целях

Изобретение относится к замещенным N-фенилбипирролидинкарбоксамидам формулы (I): где R означает (C-C)-алкил; R и R являются одинаковыми или различными и, независимо друг от друга, означают Н, (C-С)-алкил, CF; R означает Н; R означает циклопропил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2,2,1]гептил,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002477720
Дата охранного документа: 20.03.2013
20.03.2013
№216.012.2f9a

Замещенные n-фенилпирролидинилметилпирролидинамиды и их терапевтическое применение в качестве модуляторов рецептора н3 гистамина

Изобретение относится к замещенным N-фенил-пирролидинилметилпирролидинамидам формулы (I): где R, R, R и R являются одинаковыми или различными и, независимо друг от друга, означают Н, (С-С)алкил, CF; R означает фенил, циклогексил, пиридинил, фуранил, изоксазолил, хинолинил, нафтиридинил,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002477721
Дата охранного документа: 20.03.2013
27.03.2013
№216.012.310c

Замещенные n-фенил-бипирролидинмочевины и их терапевтическое применение

Изобретение относится к замещенным N-фенил-бипирролидинмочевины формулы (I): где значения R, R R, R, R и R приведены в пункте 1 формулы. Соединения обладают способностью связываться с рецептором Н3, что позволяет использовать их для получения фармацевтической композиции и для лечения...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002478094
Дата охранного документа: 27.03.2013
10.04.2013
№216.012.3315

Спироциклические нитрилы в качестве ингибиторов протеазы

Настоящее изобретение относится к спироциклическим нитрилам формулы (Iа):, где радикалы А, В, С, X, Y, R24, R25, R26 и R27 представлены в п.1 формулы изобретения, ингибирующим тиолпротеазы, в частности катепсины, способу их получения и их применению в качестве лекарственного средства для...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002478620
Дата охранного документа: 10.04.2013
20.06.2013
№216.012.4c40

Циклические индол-3-карбоксамиды, их получение и их применение в качестве лекарственных препаратов

Изобретение относится к циклическим индол-3-карбоксамидам формулы (I) или его физиологически приемлемым солям формулы (I): где значения A, R, R, R, R, R, n, p и q определены в п. 1 формулы изобретения. Соединения обладают ингибирующей ренин активностью, что позволяет использовать их для...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002485102
Дата охранного документа: 20.06.2013
27.06.2013
№216.012.50ae

Способ идентификации агента на основе высокопроизводительного скрининга

Изобретение относится к области биотехнологии и касается способа идентификации агента на основе высокопроизводительного скрининга. Представленный способ включает следующие стадии: подготовку клеток в первом наборе, включающем, по меньшей мере, 96 приемников; добавление агента, по крайней мере,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002486247
Дата охранного документа: 27.06.2013
20.07.2013
№216.012.56fa

Циклические азаиндол-3-карбоксамиды, их получение и применение в качестве лекарственных препаратов

Настоящее изобретение относится к циклическим азаиндол-3-карбоксамидам формулы (I) в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль, или физиологически приемлемый сольват любого из них: в которой А выбирают из...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002487874
Дата охранного документа: 20.07.2013
+ добавить свой РИД