×
27.09.2014
№216.012.f89f

Результат интеллектуальной деятельности: АЦИЛАМИНО-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ЦИКЛОПЕНТАНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

Вид РИД

Изобретение

Авторы

Правообладатели

№ охранного документа
0002529484
Дата охранного документа
27.09.2014
Аннотация: Изобретение относится к соединению формулы I, где кольцо A является циклоалкановым кольцом с числом членов от 3-х до 7-и, бензольным кольцом или моноциклическим 5-членным или 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим 1 гетерочлен кольца, выбранный из группы, содержащей N и S, причем бензольное и гетероциклическое кольца могут необязательно иметь один или два одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей галоген, HO-, R-O-, HN-C(O)- и NC-; Y выбирают из группы, содержащей S, C(R)=C(R) и C(R)=N; Z выбирают из группы, содержащей C(R); R, R, R, R, R и R независимо от каждой другой группы R, R, R, R, R и R выбирают из группы, содержащей (C-C)-алкил, (C-C)-алкенил, (C-C)-циклоалкил и (C-C)-циклоалкил-(C-C)-алкил-, причем все они могут необязательно иметь один или более одинаковых или разных заместителей R; R и R представляют собой водород; R и R выбирают, независимо друг от друга, из группы, содержащей водород и (C-C)-алкил; R, R, R и R выбирают, независимо друг от друга, из группы, содержащей водород, галоген и ON-; R выбирают из группы, содержащей водород и (C-C)-алкил; одна из групп R и R является группой формулы II: R-R-, а другую из групп R и R выбирают из группы, содержащей водород, галоген, R, HO-, R-O-, R-S(O)-, HN-, R-NH-, R-N(R)-, R-C(O)- и NC-; R является цепью, содержащей от 1 до 5 членов цепи, из которых 0 или 1 член цепи является гетерочленом цепи, выбранным из группы, содержащей N(R), O, S, тогда как другие члены цепи являются одинаковыми или разными группами C(R)(R), где две соседние группы C(R)(R) могут соединяться друг с другом двойной связью; R выбирают из группы, содержащей водород, R, R-O-, R-NH-, R-N(R)-, R-C(O)-NH-, HO-C(O)- и моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо с числом членов от 5-и до 10-и, которое является насыщенным или ненасыщенным и содержит 0, 1, 2 или 3 одинаковых или разных гетерочлена кольца, выбранных из группы, содержащей N, N(R), O, S, причем кольцо может необязательно иметь на атомах углерода кольца один или 2-3 одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей галоген, R, R-O-, R-S(O)-, R-C(O)-NH-, R-S(O)-NH-, R-C(O)-, HO-C(O)-, HN-C(O)-, R-NH-C(O)-, R-N(R)-S(O)-, NC-, оксо, фенил и Het; при условии, что общее число атомов C, N, O и S, присутствующих в двух группах R и R, составляет не менее 5; R выбирают из группы, содержащей водород и (C-C)-алкил; R, независимо от каждой другой группы R, выбирают из группы, содержащей водород, фтор, (C-C)-алкил и HO-, или две группы R, вместе с входящими в них членами цепи, образуют моноциклическое кольцо с числом членов 4-е, которое является насыщенным и содержит 1 гетерочлен кольца, выбранный из группы, содержащей O; R выбирают из группы, содержащей (C-C)-алкил, который необязательно может иметь один заместитель R; R выбирают, независимо друг от друга, из группы, содержащей водород, R и фенил; R выбирают из группы, содержащей R-O- и R-N(R)-; R выбирают из группы, содержащей водород и R; R выбирают из группы, содержащей водород; R выбирают из группы, содержащей водород; R выбирают из группы, содержащей HO-, R-O-, HN-, R-NH-, R-N(R)-, R-C(O)-NH-, HO-C(O)-, HN-C(O)- и фенил; R, независимо от каждой другой группы R, выбирают из группы, содержащей (C-C)-алкил; Het, независимо от каждой другой группы Het, является моноциклическим гетероциклическим кольцом с числом членов 5, которое содержит 1 или 2 одинаковых или разных гетерочлена кольца, выбранных из группы, содержащей N и S, причем кольцо является насыщенным или ненасыщенным и необязательно замещенным одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, содержащей (C-C)-алкил; m, независимо от каждого другого числа m, является целым числом, выбранным из группы, содержащей 0, 1 и 2; фенил, независимо от каждой другой группы фенила, может необязательно иметь один или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей галоген и (C-C)-алкил. Изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I) и его применению для изготовления фармацевтического средства, для ингибирования рецептора Edg-2. 3 н. и 14 з.п. ф-лы, 14 табл., 362 пр.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I,

где A, Y, Z, R3 по R6, R20 по R22 и R50 имеют значения, указанные ниже, и являются ценными фармацевтически активными соединениями. А именно, они являются ингибиторами рецептора-2 генов эндотелиальной дифференцировки (Edg-2, EDG2) который активируется лизофосфатидиловой кислотой (LPA), и также называется рецептором LPA1, и применяются для лечения таких заболеваний, как, атеросклероз, инфаркт миокарда и сердечная недостаточность. Изобретение также относится к способам получения соединений формулы I, их применению и содержащим их фармацевтическим композициям.

LPA представляет собой группу эндогенных лизофосфолипидных производных, включающую, например, 1-олеоил-sn-глицерол-3-фосфат. LPA активирует сопряженные с G-белком рецепторы (GPCR) из семейства рецепторов генов эндотелиальной дифференцировки, которые относятся к лизофосфолипидным рецепторам. Сигналы LPA вызывают набор различных плейотропных биологических откликов во множестве различных видов клеток, которые вмешиваются в такие процессы, как пролиферация клеток, рост клеток, клеточная гипертрофия, трансдифференцировка, клеточная ретракция, клеточная контрактура, миграция клеток, выживание клеток или воспаление. Семейство Edg рецепторов, первоначально идентифицируемое как семейство сиротских GPCR, в настоящее время включает восемь различных членов, которым недавно дали наименование в соответствии с соответствующим им лигандом как рецепторы LPA или рецепторы S1P (рецепторы сфингозин-1-фосфата). В соответствии с номенклатурой Международного союза фундаментальной и клинической фармакологии (IUPHAR) рецепторы LPA Edg-2, Edg-4 и Edg-7 также называются рецепторами LPA1, LPA2 и LPA3 (ср. I. Ishii et al., Annu. Rev. Biochem. 73 (2004), 321-354).

LPA образуется в основном во внеклеточных областях различными путями, главным образом, за счет фактора подвижности раковых клеток аутотаксина, который, как недавно было установлено, идентичен лизофосфолипазе D. LPA может также получаться по альтернативным механизмам, включающим гидролиз фосфолипазы (PLA1 и PLA2), или другим механизмам, например синтеза «de novo» фосфолипидов. Несмотря на то, что LPA, в отличие от других фосфолипидов, хорошо растворима в воде, в плазме она переносится различными связывающими белками, такими как альбумином и гельсолином, которые проявляют высокую аффинность к LPA, и из которых она может высвобождаться. В патофизиологических условиях уровни LPA могут повышаться до нежелательных количеств, а потому наращивать опосредованную LPA передачу сигнала и вызывать разрушительные процессы, например аномальную пролиферацию клеток. Блокирование сигналов LPA, например ингибиторами Edg-2, позволяет предотвратить такие процессы.

Например, повышенное выделение LPA наблюдалось в процессе активации тромбоцитов и свертывания крови и в областях воспаления (T. Sano et al., J. Biol. Chem. 277 (2002), 21197-21206). После острого инфаркта миокарда (AMI) у человека уровни LPA в сыворотке значительно увеличиваются до почти 6-кратного повышения концентраций, и, считалось, что LPA задействована в патофизиологических процессах в сердечно-сосудистой системе, связанных с AMI (X. Chen et al., Scand. J. Clin. Lab. Invest. 63 (2003), 497-503). Дальнейшие исследования подтвердили значимость LPA и ее рецептора Edg-2 для патофизиологических процессов после инфаркта миокарда, например ремоделирования сердца, и для профилактики сердечной гипертрофии и сердечной недостаточности (J. Chen et al., J. Cell. Biochem. 103 (2008), 1718-1731). Было показано, что LPA получается в ходе мягкого окисления частиц липопротеина низкой плотности (LDL) и накапливается в липидном ядре атеросклеротических бляшек человека (W. Siess et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 96 (1999), 6931-6936). Более того, LPA была отнесена к важным биологически активным компонентом moxLDL (слабоокисленному липопротеину низкой плотности), вызывающим активацию тромбоцитов, и было показано, что воздействие LPA, moxLDL или экстрактов липидного ядра из атеросклеротических бляшек человека на активацию тромбоцитов можно блокировать ингибитором рецепторов Edg-2/Edg-7 диоктаноилглицеролпирофосфатом DGPP(8:0), указывая на причинную роль опосредованного LPA сигнала рецепторов Edg в агрегировании тромбоцитов и применимости таких LPA ингибиторов рецепторов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (E. Rother et al., Circulation 108 (2003), 741-747).

Дополнительные результаты подчеркивают разрушительную роль LPA в процессе инициирования и развития сердечно-сосудистых заболеваний, например атеросклероза, ремоделирования левого желудочка и сердечной недостаточности. LPA вызывает чувствительные к коклюшному токсину, опосредованные NFκB (ядерный фактор каппа B) провоспалительные отклики эндотелиальных клеток, в том числе повышение уровня хемокинов, например моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 (MCP-1) и интерлейкина-8 (IL8) (A. Palmetshofer et al., Thromb. Haemost. 82 (1999), 1532-1537), а также воздействие молекул адгезии эндотелиальных клеток, например E-селектина или молекулы-1 межклеточной адгезии (ICAM-1) (H. Lee et al., Am. J. Physiol. 287 (2004), C1657-C1666). Прямые свидетельства участия рецепторов Edg-2 получены в ходе недавних исследований, которые показывают, что LPA индуцирует окислительный стресс в клетках гладкой мускулатуры сосудов и эндотелиальных клетках, который сглаживался фармакологическим ингибированием DGPP(8:0) или THG1603, специфическим антагонистом рецептора Edg-2 (U. Kaneyuki et al., Vascular Pharmacology 46 (2007), 286-292; S. Brault et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 292 (2007), R1174-R1183). В клетках гладкой мускулатуры сосудов LPA приводит к чувствительному к коклюшному токсину выбросу Ca2+ из внутреннего депо, к активации митоген-активируемой протеинкиназы с молекулярным весом 42 кДа (p42MAPK) и к пролиферации клеток (S. Seewald et al., Atherosclerosis 130 (1997), 121-131). Показано, что внутрисосудистая инъекция LPA индуцирует образование неоинтимы in vivo (K. Yoshida et al., Circulation 108 (2003), 1746-1752). На отдельных взрослых кардиомиоцитах LPA приводит к клеточной гипертрофии и к активации различных киназ, которые, как известно, играют важную роль в гипертрофическом отклике (Y.-J. Xu et al., Biochemical Pharmacology 59 (2000), 1163-1171). Исследования на неонатальных миоцитах подтвердили роль LPA в индуцировании гипертрофии и вскрыли значимость зависимого от rho-киназы канала (R. Hilal-Dandan et al., J. Mol. Cell. Cardiol. 36 (2004), 481-493). Значимость rho-киназы подчеркивает участие рецепторов Edg-2, которые, в отличие от рецепторов Edg-7, связаны с белками Gα12/13. Более того, LPA сглаживает силу сокращения препаратов миокарда желудочков и предсердий человека и ухудшает изопреналин-индуцированное фракционное сокращение изолированных желудочковых миоцитов взрослых крыс. Указанные эффекты исчезали после предварительного инкубирования с коклюшным токсином, указывая на значимость GPCR-опосредованных и Gαi/0-опосредованных каналов (B. Cremers et al., J. Mol. Cell. Cardiol. 35 (2003), 71-80). Было также обнаружено, что LPA приводит более активной генерации матрицы и пролиферации сердечных фибробластов (J. Chen et al., FEBS Letters 580 (2006), 4737-4745).

Важность воздействия на сигналы Edg-2 рецептора и опосредованные LPA эффекты при множестве заболеваний получила подтверждение в рамках фармакологических подходов с использованием специализированных соединений или мышей с нокаутом рецептора Edg-2 или посредством экспериментального подавления рецепторов Edg-2. Например, роль LPA-активированных рецепторов Edg при почечной недостаточности была продемонстрирована для различных видов ингибиторов рецепторов Edg-2/Edg-7. В одном из подходов было показано, что индуцированный LPA пролиферативный отклик мезангиальных клеток можно ингибировать соединением DGPP(8:0) (Y. Xing et al., Am. J. Physiol. Cell Physiol. 287 (2004), F1250-F1257). В другом подходе с использованием ингибитора рецепторов Edg-2/Edg-7 VPC12249 на модели реперфузии почечной ишемии мышей in vivo было продемонстрирована двойная роль LPA как ренопротектора. Несмотря на продемонстрированную пользу сигнала рецепторов Edg-4, сигналы рецепторов Edg-2 и Edg-7 усугубляли почечное поражение, скорее всего, из-за более глубокой инфильтрации лейкоцитов в ткань почек, а потому должны блокироваться для лечения или профилактики острой почечной недостаточности, вызванной ишемией/реперфузией (M. D. Okusa et al., Am. J. Physiol. Renal Physiol. 285 (2003), F565-F574). Критическая роль рецепторов Edg-2 в развитии тубулоинтерстициального фиброза была подтверждена на модели односторонней закупорки мочеточника (J. P. Pradere et al., J. Am. Soc. Nephrol. 18 (2007), 3110-3118). В данной модели почечная недостаточность купировалась у мышей с нокаутом рецептора Edg-2 или за счет фармакологического лечения ингибитором рецептора Edg-2/Edg-7 Ki16425. Воздействие рецепторной системы LPA/Edg-2 при легочном фиброзе и прохождении жидкости через сосуды недавно было подтверждено выводами о том, что биологически активное содержание LPA увеличивалось в бронхоальвеолярной жидкости людей, страдающих идиопатическим легочным фиброзом. Мыши с нокаутом Edg-2 рецептора были защищены от индуцированного блеомицином поражения легких и прохождения жидкости через сосуды по сравнению с нативными мышами из одного помета (A. M. Tager et al., Nat. Med. 14 (2008), 45-54).

Прямое участие рецепторов Edg-2 недавно было доказано в случая прогрессии костных метастазов in vivo. Прогрессия снижалась при фармакологическом лечении ингибитором рецептора Edg-2/Edg-7 Ki16425, а также на тот же порядок величины после специфического подавления рецепторов Edg-2 (A. Boucharaba et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 103 (2006), 9643-9648). Значимость рецепторов Edg-2 также была показана in vitro в отношении пролиферации клеток рака простаты и метастатического потенциала клеток карциномы толстой кишки человека (R. Guo et al., Endocrinology 147 (2006), 4883-4892; D. Shida et al., Cancer Res. 63 (2003), 1706-1711).

Роль опосредованного LPA сигнала рецепторов Edg-2 была также продемонстрирована в модели нейропатической боли in vivo. Интратекальная инъекция LPA моделировала поведенческие, морфологические и биохимические изменения, подобные тем, которые наблюдались после поражения периферического нерва. Не предусматривающая дублирования функция рецепторов Edg-2 была продемонстрирована для мышей без рецептора Edg-2, у которых не проявлялись признаки нейропатической боли после поражения нерва. Поэтому сигнал рецептора Edg-2 рассматривается как важный элемент возникновения нейропатической боли (M. Inoue et al., Nat. Med. 10 (2004), 712-718). Поэтому очевидно, что ингибирование рецептора Edg-2 и воздействия LPA за счет использования подходящих ингибиторов является привлекательным подходом для лечения различных заболеваний.

Уже были описаны некоторые соединения, которые проявляют ингибирующее действие Edg-2. Например, в качестве соединений, структурно связанных с LPA, можно назвать приведенные выше соединения DGPP(8:0) или VPC12249. В WO 02/29001 и WO 2005/115150 описаны аминосоединения, содержащие фосфатную группу, фосфонатную группу или гидроксильную группу, которые проявляются активность в качестве агонистов или антагонистов рецепторов LPA. Азольные соединения антагонисты рецепторов LPA, для которых характерна карбаматная группа в 4-положении азольного кольца, описаны в EP 1258484. Использование азольных соединений, других гетероциклов и других соединений для модулирования рецепторов Edg-2, Edg-3, Edg-4 и Edg-7 описано в WO 03/062392. Соединения, проявляющие активность антагониста рецептора LPA, особенно Edg-2, в состав которых входят β-аланиновые группы, содержащие бифенил-2-карбонильную группу при аминогруппе или же спиртовую группу и по меньшей мере три циклических группы, описаны в EP 1533294 и EP 1695955, соответственно. Вместе с тем по-прежнему существует потребность в других ингибиторах Edg-2, которые проявляют благоприятный набор характеристик и могут использоваться при лечении заболеваний, например подобных указанным выше, а также других заболеваний, при которых определенную роль играет сигнал LPA и рецепторы Edg-2. Настоящее изобретение восполняет такую потребность за счет ациламинозамещенных конденсированных производных циклопентанкарбоновой кислоты приведенной ниже формулы I.

Некоторые ациламинозамещенные конденсированные производные циклопентанкарбоновой кислоты, которые структурно отличаются от соединений настоящего изобретения, уже были описаны ранее, например соединение 2-бензоиламиноиндан-2-карбоновой кислоты в работе R. Lohmar et al., Chem. Ber. 113 (1980), 3706-3715. 2-Ациламиноиндан-2-карбоновые кислоты, которые характеризуются арильным или гетероарильным заместителем при бензольном кольце индана и которые контролируют функционирование рецептора GPR34 и тем самым ингибируют выброс гистамина, описаны в WO 2006/088246 (EP 1849465), в их числе и соединения формулы I, в которых конденсированное циклопентановое кольцо, приведенное в формуле I наряду с кольцом А, представляет собой индановое кольцо, содержащее 4-хлорфенильный заместитель в 5-положении, группы R3 по R6 и R20 являются атомами водорода, группа R50 является гидроксилом или этоксигруппой, а циклический остаток, содержащий группы Y, Z, R21 и R22, представляет собой 4-(2-метил-1H-бензоимидазол-1-илметил)-фенил, каковой остаток также может называться 4-(2-метилбензоимидазол-1-илметил)-фенилом. Соединения формулы I, в которых конденсированное циклопентановое кольцо, описанное в формуле I наряду с кольцом А, представляет собой незамещенное индановое кольцо, группы R3 по R6 и R20 являются атомами водорода, группой R50 является гидроксил, а циклический остаток, содержащий группы Y, Z, R21 и R22, представляет собой 6,2',4'-трихлорбифенил-3-ил, 6-хлор-[1,1',4',1'']терфенил-3-ил или 4-хлор-3-(2-фенилэтинил)-фенил, были описаны в WO 2006/044975, которое относится к противоопухолевым средствам.

Предметом настоящего изобретения является соединение формулы I в любой из его стереоизомерных форм или сочетании стереоизомерных форм в любом соотношении или его физиологически приемлемая соль или физиологически приемлемый сольват любого из этих соединений,

где

кольцо A является циклоалкановым кольцом с числом членов от 3-х до 7-и, бензольным кольцом или моноциклическим 5-членным или 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим 1 или 2 одинаковых или разных гетерочлена, выбранных из группы, содержащей N, N(R0), O и S, причем циклоалкановое кольцо может необязательно иметь один или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей фтор и (C1-C4)-алкил, а бензольное и гетероциклическое кольца могут необязательно иметь один или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей галоген, R1, HO-, R1-O-, R1-C(O)-O-, R1-S(O)2-O-, R1-S(O)m-, H2N-, R1-NH-, R1-N(R1)-, R1-C(O)-NH-, R1-C(O)-N(R71)-, R1-S(O)2-NH-, R1-S(O)2-N(R71)-, R1-C(O)-, HO-C(O)-, R1-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R1-NH-C(O)-, R1-N(R1)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R1-NH-S(O)2-, R1-N(R1)-S(O)2-, NC-, O2N-, фенил и Het;

Y выбирают из группы, содержащей N(R10), S, O, C(R12)=C(R13), N=C(R14) и C(R15)=N;

Z выбирают из группы, содержащей N и C(R16);

R0 выбирают из группы, содержащей водород и R2;

R1, R2, R11, R30, R33, R35, R54, R55, R57 и R58, независимо от каждой другой группы R1, R2, R11, R30, R33, R35, R54, R55, R57 и R58, выбирают из группы, содержащей (C1-C6)-алкил, (C2-C6)-алкенил, (C2-C6)-алкинил, (C3-C7)-циклоалкил и (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил-, причем все они могут необязательно иметь один или более одинаковых или разных заместителей R70;

R3 и R5 выбирают, независимо друг от друга, из группы, содержащей водород, (C1-C4)-алкил, фенил-(C1-C4)-алкил-, фенил и гидрокси;

R4 и R6 выбирают, независимо друг от друга, из группы, содержащей водород и (C1-C4)-алкил;

R10 выбирают из группы, содержащей водород и R11;

R12, R13, R14, R15 и R16 выбирают, независимо друг от друга, из группы, содержащей водород, галоген, (C1-C4)-алкил, HO-(C1-C4)-алкил-, (C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-S(O)m-, H2N-, (C1-C4)-алкил-NH-, (C1-C4)-алкил-N((C1-C4)-алкил)-, (C1-C4)-алкил-C(O)-, NC- и O2N-;

R20 выбирают из группы, содержащей водород и (C1-C4)-алкил;

Одной из групп R21 и R22 является группа формулы II

а другую из групп R21 и R22 выбирают из группы, содержащей водород, галоген, R30, HO-, R30-O-, R30-C(O)-O-, R30-S(O)2-O-, R30-S(O)m-, H2N-, R30-NH-, R30-N(R30)-, R30-C(O)-NH-, R30-C(O)-N(R71)-, R30-S(O)2-NH-, R30-S(O)2-N(R71)-, R30-C(O)-, HO-C(O)-, R30-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R30-NH-C(O)-, R30-N(R30)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R30-NH-S(O)2-, R30-N(R30)-S(O)2-, NC-, O2N- и Het1;

R23 является прямой связью или цепью, содержащей от 1 до 5 членов цепи, из которых 0, 1 и или 2 члена цепи являются одинаковыми или разными гетерочленами цепи, выбранными из группы, содержащей N(R25), O, S, S(O) и S(O)2, но два гетерочлена цепи могут находиться в соседних позициях, только при условии, что один из них выбирают из группы, содержащей S(O) и S(O)2, а другой выбирают из группы, содержащей N(R25), O и S, тогда как другие члены цепи являются одинаковыми или разными группами C(R26)(R26), где две соседние группы C(R26)(R26) могут соединяться друг с другом двойной или тройной связью;

R24 выбирают из группы, содержащей водород, R31, HO-, R31-O-, R31-C(O)-O-, R31-S(O)m-, H2N-, R31-NH-, R31-N(R31)-, R31-C(O)-NH-, R31-C(O)-N(R71)-, R31-S(O)2-NH-, R31-S(O)2-N(R71)-, R31-C(O)-, HO-C(O)-, R31-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R31-NH-C(O)-, R31-N(R31)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R31-NH-S(O)2-, R31-N(R31)-S(O)2-, NC- и моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо с числом членов от 3-х до 10-и, которое является насыщенным или ненасыщенным и содержит 0, 1, 2 или 3 одинаковых или разных гетерочлена кольца, выбранных из группы, содержащей N, N(R32), O, S, S(O) и S(O)2, причем кольцо может необязательно иметь на атомах углерода кольца один или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей галоген, R33, HO-, R33-O-, R33-C(O)-O-, R33-S(O)2-O-, R33-S(O)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(O)-NH-, R33-C(O)-N(R71)-, R33-S(O)2-NH-, R33-S(O)2-N(R71)-, H2N-S(O)2-NH-, R33-NH-S(O)2-NH-, R33-N(R33)-S(O)2-NH-, H2N-S(O)2-N(R71)-, R33-NH-S(O)2-N(R71)-, R33-N(R33)-S(O)2-N(R71)-, R33-C(O)-, HO-C(O)-, R33-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R33-NH-S(O)2-, R33-N(R33)-S(O)2-, NC-, O2N-, оксо, фенил и Het;

при условии, что общее число атомов C, N, O и S, присутствующих в двух группах R23 и R24, составляет не менее 5;

R25 выбирают из группы, содержащей водород и (C1-C4)-алкил;

R26, независимо от каждой другой группы R26, выбирают из группы, содержащей водород, фтор, (C1-C4)-алкил и HO-, или две группы R26, связанные с одним атомом углерода, представляют собой оксо, или две группы R26 или одна группа R25 и одна группа R26, вместе с входящими в них членами цепи, образуют моноциклическое кольцо с числом членов от 3-х до 7-и, которое является насыщенным и содержит 0, 1 или 2 одинаковых или разных гетерочлена кольца, выбранных из группы, содержащей N, N(R34), O, S, S(O) и S(O)2, причем кольцо может необязательно иметь на атомах углерода кольца один или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей фтор и (C1-C4)-алкил;

R31 выбирают из группы, содержащей (C1-C6)-алкил, (C2-C6)-алкенил и (C2-C6)-алкинил, причем все они могут необязательно иметь один или более одинаковых или разных заместителей R70;

R32 и R34 выбирают, независимо друг от друга, из группы, содержащей водород, R35, R35-S(O)2-, R35-C(O)-, R35-O-C(O)-, фенил и Het;

R50 выбирают из группы, содержащей R51-O- и R52-N(R53)-;

R51 выбирают из группы, содержащей водород и R54;

R52 выбирают из группы, содержащей водород, R55, NC- и R56-S(O)2-;

R53 выбирают из группы, содержащей водород и R57;

R56 выбирают из группы, содержащей R58 и фенил;

R60, независимо от каждой другой группы R60, выбирают из группы, содержащей водород и (C1-C4)-алкил;

R70 выбирают из группы, содержащей HO-, R71-O-, R71-C(O)-O-, R71-S(O)m-, H2N-, R71-NH-, R71-N(R71)-, R71-C(O)-NH-, R71-C(O)-N(R71)-, R71-S(O)2-NH-, R71-S(O)2-N(R71)-, HO-C(O)-, R71-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R71-NH-C(O)-, R71-N(R17)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R71-NH-S(O)2-, R71-N(R71)-S(O)2-, NC-, оксо, фенил и Het2;

R71, независимо от каждой другой группы R71, выбирают из группы, содержащей (C1-C4)-алкил, (C3-C4)-циклоалкил и (C3-C4)-циклоалкил-(C1-C2)-алкил-;

Het, независимо от каждой другой группы Het, является моноциклическим гетероциклическим кольцом с числом членов от 4-х до 7-и, которое содержит 1, 2 или 3 одинаковых или разных гетерочлена кольца, выбранных из группы, содержащей N, N(R60), O, S, S(O) и S(O)2, причем кольцо является насыщенным или ненасыщенным и может необязательно иметь один или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей галоген, (C1-C4)-алкил и R70;

Het1 является моноциклическим гетероциклическим кольцом с числом членов от 4-х до 7-и, которое содержит 1 или 2 одинаковых или разных гетерочлена, выбранных из группы, содержащей N, N(R60), O, S, S(O) и S(O)2, причем кольцо является насыщенным и может необязательно иметь один или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей фтор и (C1-C4)-алкил;

Het2 является моноциклическим гетероциклическим кольцом с числом членов 5 или 6, которое содержит 1, 2 или 3 одинаковых или разных гетерочлена, выбранных из группы, содержащей N, N(R60), O и S, причем кольцо является ароматическим и может необязательно иметь один или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей галоген, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкил-O- и NC-;

m, независимо от каждого другого числа m, является целым числом, выбранным из группы, содержащей 0, 1 и 2;

фенил, независимо от каждой другой группы фенила, может необязательно иметь один или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей галоген, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкил-O- и NC-, если не указано иное;

циклоалкил, независимо от каждой другой группы циклоалкила и независимо от других заместителей циклоалкила, может необязательно иметь один или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей фтор и (C1-C4)-алкил;

алкил, алкенил, алкинил, независимо от каждой другой группы алкила, алкенила, алкинила и независимо от других алкильных заместителей, алкенила, алкинила, может необязательно иметь один или более фтор-заместителей;

при условии что соединение формулы I не является 2-[(6,2',4'-трихлорбифенил-3-карбонил)амино]индан-2-карбоновой кислотой, 2-[6-хлор-[1,1',4',1'']терфенил-3-карбонил)амино]индан-2-карбоновой кислотой, 2-(4-хлор-3-фенилэтинилбензоиламино)-индан-2-карбоновой кислотой, 5-(4-хлорфенил)-2-[4-(2-метил-1H-бензоимидазол-1-илметил)-бензоиламино]-индан-2-карбоновой кислотой или этиловым эфиром 5-(4-хлорфенил)-2-[4-(2-метил-1H-бензоимидазол-1-илметил)-бензоиламино]-индан-2-карбоновой кислоты.

Если структурные элементы, например группы, заместители или числа, могут встречаться несколько раз в соединениях формулы I, все они не зависят друг от друга и могут в каждом случае иметь любое указанное значение, и они в каждом случае могут быть одинаковыми или отличаться от любого такого другого элемента. В диалкиламиногруппе, например, алкильные группы могут быть одинаковыми или разными.

Алкильные группы, т.е. остатки насыщенной углеводородной группы, могут иметь вид линейной (прямой) или разветвленной цепи. Сказанное также верно в случае, когда эти группы замещаются или входят в состав другой группы, например алкил-O-группы (группа алкилокси, группа алкокси) или HO-замещенной алкильной группы (гидроксиалкильная группа). В зависимости от соответствующего определения, число атомов углерода в алкильной группе может быть 1, 2, 3, 4, 5 или 6, либо 1, 2, 3 или 4, либо 1, 2 или 3, либо 1 или 2, либо 1. Примерами алкила являются метил, этил, пропил, в том числе н-пропил и изопропил, бутил, в том числе н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил, пентил, в том числе н-пентил, 1-метилбутил, изопентил, неопентил и трет-пентил, и гексил, в том числе н-гексил, 3,3-диметилбутил и изогексил. Примерами алкил-O-групп являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, н-пентокси. Примерами алкил-S(O)m- являются метилсульфанил-(CH3-S-), метансульфенил-(CH3-S(O)-), метансульфонил-(CH3-S(O)2-), этилсульфанил-(CH3-CH2-S-), этансульфинил-(CH3-CH2-S(O)-), этансульфонил-(CH3-CH2-S(O)2-), 1-метилэтилсульфанил-((CH3)2CH-S-), 1-метилэтансульфинил-((CH3)2CH-S(O)-), 1-метилэтансульфонил-((CH3)2CH-S(O)2-). В одном осуществлении настоящего изобретения в качестве числа m выбирает 0 или 2, причем все числа m независимы друг от друга и могут быть одинаковыми или разными. В другом осуществлении число m во всех случаях, независимо от его значения в других случаях, равно 0. В другом осуществлении число m во всех случаях, независимо от его значения в других случаях, равно 2.

Замещенная алкильная группа может быть замещена в любой позиции, при условии, что соответствующее соединение в достаточной степени устойчиво и пригодно в качестве фармацевтически активного соединения. Условием, согласно которому конкретная группа и соединение формулы I должны быть в достаточной степени устойчивы и пригодны в качестве фармацевтически активного соединения, в целом распространяется применительно к определению всех групп соединений формулы I. Алкильная группа, которая может необязательно иметь один или более фтор-заместителей, может быть незамещена, т.е. не нести фтор-заместителей, или быть замещена, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11-ю фтор-заместителями или 1, 2, 3, 4 или 5-ю фтор-заместителями, которые могут находиться в любых позициях. Например, во фтор-замещенной алкильной группе одна или несколько метиловых групп могут содержать три фтор-заместителя на каждую группу и присутствовать в виде трифторметиловых групп, и (или) одна или несколько метиленовых групп (CH2) могут содержать два фтор-заместителя на каждую группу и присутствовать в виде дифторметиленовых групп. Объяснения в отношении замещения группы фтором также применимы в случае, когда группа дополнительно содержит другие заместители и(или) входит в состав другой группы, как, например, алкил-O-группы. Примерами фтор-замещенной алкильной группы являются трифторметил, 2-фторэтил, 1-фторэтил, 1,1-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, 4,4,4-трифторбутил и гептафторизопропил. Примерами фтор-замещенных алкил-O-групп являются трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси и 3,3,3-трифторпропокси. Примерами фтор-замещенных алкил-S(O)m-групп являются трифторметилсульфанил-(CF3-S-), трифторметансульфинил-(CF3-S(O)-) и трифторметансульфонил-(CF3-S(O)2-).

Вышеприведенные объяснения в отношении алкильных групп применимы соответствующим образом к остаткам ненасыщенной углеводородной группы, т.е. к алкенильным группам, которые в одном из осуществлений настоящего изобретения содержат одну двойную связь, и алкинильным группам, которые в одном из осуществлений настоящего изобретения содержат одну тройную связь. Так, например, алкенильные группы и алкинильные группы также могут быть линейными или разветвленными, а замещенные алкенильные и алкинильные группы могут быть замещены в любой позиции, при условии, что полученное соединение в достаточной степени устойчиво и пригодно в качестве фармацевтически активного соединения. Двойные связи и тройные связи могут присутствовать в любой позиции. Число атомов углерода в алкенильной или алкинильной группе может быть 2, 3, 4, 5 или 6, например, 2, 3, 4 или 5. Примерами алкенила и алкинила являются этенил (винил), проп-1-энил, проп-2-энил (аллил), бут-2-энил, 2-метилпроп-2-энил, 3-метилбут-2-энил, гекс-3-энил, гекс-4-энил, 4-метилгекс-4-энил, проп-1-инил, проп-2-инил (пропаргил), бут-2-инил, бут-3-инил, 4-метилпент-2-инил, гекс-4-инил и гекс-5-инил. В одном осуществлении настоящего изобретения алкенильная или алкинильная группа содержит не менее трех атомов углерода и связана с остальной молекулой при помощи атома углерода, который не входит в двойную связь или тройную связь.

Вышеприведенные объяснения в отношении алкильных групп применимы соответствующим образом к алкандиильным группам (двухвалентным алкильным группам), включая цепи одной или более групп C(R26)(R26), которые как таковые, а также цепи этих групп являются алкандиильными группами, в случае если для R26 выбирают водород и (C1-C4)-алкил, или замещенные алкандиильные группы, в случае если R26 любой группы имеет значение, отличающееся от водорода и (C1-C4)-алкила. Аналогичным образом алкильная часть замещенной алкильной группы также может рассматриваться как алкандиильная группа. Таким образом, алкандиильные группы могут быть линейными или разветвленными, связи с соседними группами могут находиться в любой позиции и могут начинаться с одного или с разных атомов углерода, а также они могут быть замещены фтором. Примерами алкандиильных групп являются -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-. Примерами фтор-замещенных алкандиильных групп, которые могут содержать 1, 2, 3, 4, 5 или 6 фтор-заместителей являются, например, -CHF-, -CF2-, -CF2-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CF2-, -CF(CH3)-, -C(CF3)2-, -C(CH3)2-CF2-, -CF2-C(CH3)2-. Кроме того, вышеприведенные объяснения применимы соответствующим образом к двухвалентным остаткам ненасыщенной углеводородной группы, т.е. ненасыщенным алкандиильным группам, таким как алкенедиильные группы и алкинедиильные группы, которые могут встречаться в группе R23, в случае если две смежные группы C(R26)(R26) соединены между собой двойной связью или тройной связью, и которые в одном из осуществлений настоящего изобретения содержат одну двойную связь или одну тройную связь, соответственно, которая может присутствовать в любой позиции, и такие группы могут быть необязательно замещены фтор-заместителями. Примерами таких ненасыщенных двухвалентных групп являются -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -C≡C-, -CH2-C≡C-, -C≡C-CH2-, -C(CH3)2-C≡C-, -C≡C-C(CH3)2-, -CH2-C≡C-CH2-.

Число атомов углерода в кольце в (C3-C7)-циклоалкильной группе может быть 3, 4, 5, 6 или 7. Примерами циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Циклоалкильные группы, которые могут необязательно иметь один или более (C1-C4)-алкил-заместителей, могут быть незамещенными, т.е. не нести алкил-заместителей, или быть замещенными, например, 1, 2, 3 или 4-мя одинаковыми или разными (C1-C4)-алкил-заместителями, например метиловыми группами, которые могут находиться в любых позициях. Примерами таких алкил-замещенных циклоалкильных групп являются 1-метилциклопропил, 2,2-диметилциклопропил, 1-метилциклопентил, 2,3-диметилциклопентил, 1-метилциклогексил, 4-метилциклогексил, 4-изопропилциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил и 3,3,5,5-тетраметилциклогексил. Циклоалкильные группы, которые могут необязательно иметь один или более фторосодержащих заместителей, могут быть незамещены, т.е. не нести фторосодержащих заместителей, или быть замещены, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11-ю фтор-заместителями или 1, 2, 3, 4, 5, или 6-ю фтор-заместителями. Фтор-заместители могут находиться в любых позициях в циклоалкильной группе, а также могут находиться в алкильном заместителе циклоалкильной группы. Примерами таких фтор-замещенных циклоалкильных групп являются 1-фторциклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 3,3-дифторциклобутил, 1-фторциклогексил, 4,4-дифторциклогексил и 3,3,4,4,5,5-гексафторциклогексил. Циклоалкильные группы также могут одновременно быть замещенны фтором и алкилом. Примерами группы (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил- являются циклопропилметил-, циклобутилметил-, циклопентилметил-, циклогексилметил-, циклогептилметил-, 1-циклопропилэтил-, 2-циклопропилэтил-, 1-циклобутилэтил-, 2-циклобутилэтил-, 1-циклопентилэтил-, 2-циклопентилэтил-, 1-циклогексилэтил-, 2-циклогексилэтил-, 1-циклогептилэтил-, 2-циклогептилэтил-. Объяснения в отношении циклоалкильных групп применимы соответствующим образом к ненасыщенным циклоалкильным группам, таким как циклоалкенильные группы, которые могут встречаться в группе R24 и которые в одном осуществлении настоящего изобретения содержат одну двойную связь, которая может присутствовать в любой позиции, и двухвалентные циклоалкильные группы (циклоалкандиильные группы) которые могут встречаться в случае, когда две группы R26 вместе с входящими в их состав членами цепи образуют кольцо. Аналогичным образом циклоалкильная часть замещенной циклоалкильной группы также может рассматриваться как циклоалкандиильная группа. Так, например, связи, посредством которых циклоалкандиильная группа, такая, как кольцо, образованное двумя группами R26 вместе с входящими в их состав членами цепи, соединяется с соседними группами, могут находиться в любых позициях и могут начинаться с одного или с разных атомов углерода в кольце.

В замещенных фенильных группах, включая фенильные группы, которые представляют моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо с числом членов от 3-х до 10-и, представляющее R24, заместители могут находиться в любых позициях. В монозамещенных фенильных группах заместитель может находиться в позиции 2, позиции 3 или позиции 4. В дизамещенных фенильных группах заместители могут находиться в позиции 2,3, позиции 2,4, позиции 2,5, позиции 2,6, позиции 3,4 или позиции 3,5. В тризамещенных фенильных группах заместители могут находиться в позиции 2,3,4, позиции 2,3,5, позиции 2,3,6, позиции 2,4,5, позиции 2,4,6 или позиции 3,4,5. Если фенильная группа имеет четыре заместителя, некоторыми из которых могут быть атомы фтора, заместители, например, могут находиться в позиции 2,3,4,5, позиции 2,3,4,6 или позиции 2,3,5,6. Если полизамещенная фенильная группа или любая другая полизамещенная группа, такая как гетероарильная группа, имеет разные заместители, каждый заместитель может находиться в любой подходящей позиции, и настоящее изобретение содержит все позиционные изомеры. Число заместителей в замещенной фенильной группе может быть 1, 2, 3, 4 или 5. В одном осуществлении настоящего изобретения замещенная фенильная группа, а также еще одна замещенная группа, такая как гетероарильная группа, имеет 1, 2 или 3, например 1 или 2, одинаковых или разных заместителей.

В гетероциклических группах, в том числе в группах Het, Het1 и Het2 и гетероциклических кольцах, которые могут присутствовать в структурных элементах соединений формулы I, таких как кольцо А или кольцо с числом членов от 3-х до 10-и, представляющее R24, или кольцо, образуемое группой R25 и группой R26, вместе с входящими в них членами цепи, например гетерочленами кольца, указанными в соответствующем определении, могут присутствовать в любом сочетании и находиться в любых подходящих позициях кольца, при условии, что полученные группа и соединение формулы I являются в достаточной степени устойчивыми и пригодными в качестве фармацевтически активного соединения. В одном осуществлении настоящего изобретения два атома кислорода в любом гетероциклическом кольце в соединениях формулы I не могут находиться в соседних позициях в кольце. В другом осуществлении два гетерочлена кольца из группы, содержащей атомы O, S и N, имеющие атом водорода или заместитель, не могут находиться в соседних позициях в кольце. Примерами таких групп являются гетерочлены кольца O, S и N(R32) или O, S и N(R34) или O, S и N(R60). В другом осуществлении настоящего изобретения два гетерочлена кольца из группы, содержащей S(O) и S(O)2, не могут находиться в соседних позициях в кольце. В ароматическом гетероциклическом кольце выбор членов гетероциклического кольца и их позиций ограничивается требованием, чтобы кольцо было ароматическим, т.е. содержало циклическую систему из шести делокализованных пи-электронов. Остаток моноциклического 5-членного или 6-членного ароматического гетероциклического кольца, который может присутствовать в группах Het, Het2, и кольца с числом членов от 3-х до 10-и, представляющего, например, R24, также может быть обозначен как моноциклическая 5-членная или 6-членная гетероарильная группа. Атом азота в кольце в такой гетероарильной группе, содержащей группу R32 или R60 соответственно, представляет собой атом азота в 5-членном кольце, например пиррол, пиразол, имидазол или триазол, к которому присоединен экзоциклический атом или группа, например атом водорода, и может присутствовать только один раз в 5-членном ароматическом кольце, аналогично членам гетероциклического кольца O и S. Примерами колец, из которых может быть получена такая гетероарильная группа, являются пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, триазол, включая [1,2,3]триазол и [1,2,4]триазол, оксазол ([1,3]оксазол), изоксазол ([1,2]оксазол), тиазол ([1,3]тиазол), изотиазол ([1,2]тиазол), оксадиазолы, включая [1,2,4]оксадиазол, [1,3,4]оксадиазол и [1,2,5]оксадиазол, тиадиазолы, включая [1,3,4]тиадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, триазины, включая [1,2,3]триазин, [1,2,4]триазин и [1,3,5]триазин. Приведенные объяснения в отношении моноциклических 5-членных или 6-членных гетероарильных групп применимы соответствующим образом к моноциклическому 5-членному или 6-членному ароматическому гетероциклическому кольцу, представляющему кольцо А в формуле I, в котором атом азота в кольце, содержащий группу R0, также может присутствовать только один раз в 5-членном кольце, таком как пиррол, пиразол или имидазол. Точно так же, члены гетероциклического кольца O и S могут присутствовать только один раз в кольце А. В одном осуществлении настоящего изобретения моноциклическая 5-членная или 6-членная гетероарильная группа содержит 1 или 2 одинаковых или разных гетерочленов кольца, в другом осуществлении настоящего изобретения такая гетероарильная группа содержит один гетерочлен кольца, который определяются, как указано, и в еще одном осуществлении настоящего изобретения, такой гетероарил выбирают из группы, содержащей тиофенил, тиазолил и пиридинил. Моноциклическая 5-членная или 6-членная гетероарильная группа может присоединяться посредством любого атома углерода в кольце или, в случае 5-членного кольца, содержащего гетерочлен кольца N(R32) или N(R60), посредством атома азота в кольце, причем в последнем случае связь, посредством которой гетероарильная группа соединяется с остальной молекулой, заменяет группу R32 или R60. В одном осуществлении настоящего изобретения моноциклическая 5-членная или 6-членная гетероарильная группа присоединяется посредством атома азота в кольце. Например, тиофенильная группа (тиенильная группа) может представлять собой тиофен-2-ил (2-тиенил) или тиофен-3-ил (3-тиенил), фуранил может представлять собой фуран-2-ил или фуран-3-ил, пиридинил (пиридил) может представлять собой пиридин-2-ил, пиридин-3-ил или пиридин-4-ил, пиразолил может представлять собой 1H-пиразол-3-ил, 1H-пиразол-4-ил или 2H-пиразол-3-ил, имидазолил может представлять собой 1H-имидазол-1-ил, 1H-имидазол-2-ил, 1H-имидазол-4-ил или 3H-имидазолил-4-ил, тиазолил может представлять собой тиазол-2-ил, тиазол-4-ил или тиазол-5-ил.

В замещенных моноциклических 5-членных или 6-членных гетероарильных группах заместители могут находиться в любых позициях, например в тиофен-2-ильной группе или фуран-2-ильной группе в позиции 3 и(или) в позиции 4 и(или) в позиции 5, в тиофен-3-ильной группе или фуран-3-ильной группе в позиции 2 и(или) в позиции 4 и(или) в позиции 5, в пиридин-2-ильной группе в позиции 3 и(или) в позиции 4 и(или) в позиции 5 и(или) в позиции 6, в пиридин-3-ильной группе в позиции 2 и(или) в позиции 4 и(или) в позиции 5 и(или) в позиции 6, в пиридин-4-ильной группе в позиции 2 и(или) в позиции 3 и(или) в позиции 5 и(или) в позиции 6. В одном осуществлении настоящего изобретения замещенная моноциклическая 5-членная или 6-членная гетероарильная группа имеет 1, 2 или 3, например 1 или 2, одинаковых или разных заместителя. Как правило, наряду с возможностью содержания заместителей, указанных в определении группы, подходящие атомы азота в кольце в моноциклической 5-членной или 6-членной гетероарильной группе, а также в других гетероциклических группах, например в моноциклическом, бициклическом или трициклическом кольце с числом членов от 3-х до 10-и, представляющем R24, или в ароматическом кольце А, или ароматическом кольце, содержащем группы Y и Z, которые представлены в формуле I, например атом азота в пиридинильной группе или атом азота в [1,2,5]оксадиазолильной группе, могут также включать оксидо-заместитель -O‾ и присутствовать в виде N-оксида.

Вышеприведенные объяснения в отношении моноциклических 5-членных или 6-членных ароматических гетероциклических групп применимы соответствующим образом к бициклическим, ароматическим, гетероциклическим группам, рассматриваемым ниже, которые могут присутствовать в кольце с числом членов от 3 до 10, представляющем R24, и которые также могут быть обозначены как бициклическая гетероарильная группа.

Кроме моноциклических 5-членных или 6-членных ароматических гетероциклических групп группа Het влючает моноциклические частично ненасыщенные, т.е. неароматические гетероциклические группы с числом членов от 4 до 7 и насыщенные гетероциклические группы с числом членов от 4 до 7. Насыщенные гетероциклические группы с числом членов от 4 до 7 также входят в группу Het1. Таким образом, кольца групп Het и Het1 могут иметь 4 члена, 5 членов, 6 членов или 7 членов, например 5 членов или 6 членов. В одном осуществлении настоящего изобретения частично ненасыщенная группа Het имеет в кольце одну или две двойные связи, в другом осуществлении - одну двойную связь, которые могут присутствовать в любой позиции. В одном осуществлении настоящего изобретения 4-членная группа Het является ненасыщенной. В одном осуществлении настоящего изобретения группа Het представляет собой ненасыщенную группу с числом членов от 4 до 7 или 5-членную или 6-членную ароматическую группу, в другом осуществлении группа Het представляет собой насыщенную группу с числом членов от 4 до 7 и в другом осуществлении группа Het представляет собой 5-членную или 6-членную ароматическую группу. Группы Het и Het1 могут присоединяться посредством любого атома углерода в кольце или атома азота в кольце. Примерами групп Het и Het1 являются азетидинил, включая азетидин-1-ил, оксетанил, включая оксетан-3-ил, тетрагидрофуранил, включая тетрагидрофуран-2-ил и тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиофенил, включая тетрагидротиофен-2-ил и тетрагидротиофен-3-ил, 1-оксо-тетрагидротиофенил, включая 1-оксо-тетрагидротиофен-2-ил и 1-оксо-тетрагидротиофен-3-ил, 1,1-диоксо-тетрагидротиофенил, включая 1,1-диоксо-тетрагидротиофен-2-ил и 1,1-диоксо-тетрагидротиофен-3-ил, пирролидинил, включая пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил и пирролидин-3-ил, тетрагидропиранил, включая тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил и тетрагидропиран-4-ил, тетрагидротиопиранил, включая тетрагидротиопиран-2-ил, тетрагидротиопиран-3-ил и тетрагидротиопиран-4-ил, пиперидинил, включая пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил и пиперидин-4-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиридинил, включая 1,2,3,4-тетрагидропиридин-1-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, включая 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил, оксепанил, включая оксепан-2-ил, оксепан-3-ил и оксепан-4-ил, азепанил, включая азепан-1-ил, азепан-2-ил, азепан-3-ил и азепан-4-ил, 1,3-диоксоланил, включая 1,3-диоксолан-2-ил и 1,3-диоксолан-4-ил, имидазолидинил, включая имидазолидин-1-ил, имидазолидин-2-ил и имидазолидин-4-ил, [1,3]оксазолидинил, включая [1,3]оксазолидин-2-ил, [1,3]оксазолидин-3-ил, [1,3]оксазолидин-4-ил и [1,3]оксазолидин-5-ил, [1,3]тиазолидинил, включая [1,3]тиазолидин-2-ил, [1,3]тиазолидин-3-ил, [1,3]тиазолидин-4-ил и [1,3]тиазолидин-5-ил, [1,3]диоксанил, включая [1,3]диоксан-2-ил, [1,3]диоксан-4-ил и [1,3]диоксан-5-ил, [1,4]диоксанил, включая [1,4]диоксан-2-ил, пиперазинил, включая пиперазин-1-ил и пиперазин-2-ил, морфолинил, включая морфолин-2-ил, морфолин-3-ил и морфолин-4-ил, тиоморфолинил, включая тиоморфолин-2-ил, тиоморфолин-3-ил и тиоморфолин-4-ил, 1-оксо-тиоморфолинил, включая 1-оксо-тиоморфолин-2-ил, 1-оксо-тиоморфолин-3-ил и 1-оксо-тиоморфолин-4-ил, 1,1-диоксо-тиоморфолинил, включая 1,1-диоксо-тиоморфолин-2-ил, 1,1-диоксо-тиоморфолин-3-ил и 1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил, [1,3]диазепанил, [1,4]диазепанил, [1,4]оксазепанил или [1,4]тиазепанил. Кроме оксо-групп в членах кольца S(O) и S(O)2 и алкильных групп, представляющих R60, группы Het и Het1 могут необязательно иметь в качестве заместителей на атомах углерода в кольце один или более, например 1, 2, 3, 4 или 5, либо 1, 2, 3 или 4, либо 1, 2 или 3 одинаковых или разных заместителей, как указано, которые могут находиться в любых позициях.

Моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо с числом членов от 3-х до 10-и, которое может быть насыщенным или ненасыщенным и содержит 0, 1, 2 или 3 одинаковых или разных гетерочленов, выбранных из группы, содержащей N, N(R32), O, S, S(O) и S(O)2, причем кольцо может представлять R24, может содержать 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 членов кольца. В одном из осуществлений настоящего изобретения бициклическое или трициклическое кольцо конденсировано или связано мостиковыми связями. Ненасыщенное кольцо может быть частично ненасыщенным и содержать, например, одну или две двойные связи в кольце, или в случае моноциклического или бициклического кольца, быть ароматическим в одном или обоих кольцах, а число двойных связей внутри ненасыщенного кольца может составлять одну, две, три, четыре или пять двойных связей. В бициклическом кольце два отдельных кольца могут, независимо друг от друга, быть насыщенными или частично ненасыщенными, или ароматическими, а в трициклическом кольце отдельные кольца, независимо друг от друга, могут быть, в частности, насыщенными или частично ненасыщенными. В одном осуществлении настоящего изобретения 3-членная или 4-членная группа является насыщенной. В 3-членных по 10-членных структурах моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо может представлять собой карбоциклическое кольцо, то есть содержать 0 (ноль) гетерочленов кольца, или гетероциклическое кольцо, в котором, как отмечалось выше, могут присутствовать гетерочлены. В бициклическом гетероциклическом кольце одно или оба отдельных кольца могут содержать гетерочлены, а в трициклическом кольце одно или несколько отдельных колец могут содержать гетерочлены. В случае когда в качестве гетерочленов в бициклическом или трициклическом кольце выступают атомы азота, они также могут находиться в конденсированных положениях или положениях, соединенных мостиковыми связями. Свободная связь, посредством которой кольцо связывается с группой R23, может находиться при любом подходящем углеродном атоме кольца или азотном атоме кольца. В одном из осуществлений изобретения свободная связь находится при кольцевом атоме углерода. Кроме оксо-групп в членах кольца S(O) и S(O)2 и заместителей R32 при кольцевых атомах азота, кольца от 3-членной до 10-членной структуры могут необязательно иметь в качестве заместителей при атомах углерода в кольце один или более, например, 1, 2, 3, 4 или 5, либо 1, 2, 3 или 4, либо 1, 2 или 3 одинаковых или разных заместителей, как указано, которые могут находиться в любых позициях.

Кольца от 3-членной до 10-членной структуры, моноциклические, бициклические или трициклические, содержат (C3-C7)-циклоалкильные группы, фенильные группы, моноциклические, 5-членные или 6-членные - ароматические гетероциклические группы и моноциклические, от 4-членных до 7-членных, - частично ненасыщенные и насыщенные группы, согласно определению групп Het, Het1 и Het2. Все эти группы, поэтому являются примерами указанных колец от 3-членных до 10-членных, и все пояснения, приведенные выше в отношении таких групп, соответственно, касаются указанных колец от 3-членного до 10-членного, если в определении указанных колец от 3-членного до 10-членного не указано иначе. Поэтому, например, заместители в таких группах, такие как в фенильной группе, которая относится к указанным кольцам от 3-членного до 10-членного, или в моноциклической 5-членной или 6-членной ароматической гетероциклической группе, представляющей группу Het или Het2, которая относится к указанным кольцам от 3-членного до 10-членного, могут соответствовать приведенным в определении R24. В качестве дополнительных примеров циклических групп, которые составлены указанными кольцами от 3-членного до 10-членного, можно привести (C5-C7)-циклоалкенильные группы, нафтильные группы и гидрогенизированные нафтильные группы, инденильные группы и гидрогенизированные инденильные группы, бициклические гетероциклические группы, а также бициклоалкильные, бициклоалкенильные и трициклоалкильные группы и их гетероаналоги.

Число атомов углерода в кольце (C5-C7)-циклоалкенильной группы, представляющей R24, может составлять 5, 6 или 7. Примерами циклоалкенильных групп являются циклопентенильные группы, включающие циклопент-1-енил, циклопент-2-енил и циклопент-3-енил, циклогексильные группы, включающие циклогекс-1-енил, циклогекс-2-енил и циклогекс-3-енил, а также циклогептильные группы, включающие циклгепт-1-енил, циклогепт-2-енил, циклогепт-3-нил и циклогепт-4-енил. Циклоалкенильные группы, представляющие R24, могут быть незамещенными или замещенными, как это отмечается в случае колец от 3-членного до 10-членного, которые представляют R24, например, с одним или несколькими, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3 одинаковым или разными (C1-C4)-алкильными заместителями, например метильными группами, которые могут вводиться в любые положения. Примерами таких алкилзамещенных циклоалкенильных групп являются 1-метилциклопент-2-енил, 1-метилциклопент-3-енил, 2,3-диметилциклогекс-2-енил и 3,4-диметилциклогекс-3-енил. Циклоалкенильные группы также могут необязательно иметь один или более фтор-заместителей, т.е. они могут быть незамещенными и не нести фтор-заместителей, или замещенными, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, или 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2, 3 или 4 фтор-заместителями. Циклоалкенильные группы также могут быть одновременно замещены фтором и алкилом. Атомы фтора могут находиться в любых позициях в циклоалкенильной группе, а также могут находиться в алкильном заместителе циклоалкенильной группы. Примерами таких фторзамещенных циклоалкильных групп являются 1-фторциклогекс-2-енил, 1-фторциклогекс-3-енил, 4,4-дифторциклогекс-2-енил.

Нафталинильными (нафтильными) группами, представляющими R24, могут быть нафталин-1-ил (1-нафтил) и нафталин-2-ил (2-нафтил), и они могут быть замещены одним или несколькими, например, 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2 или 3, например 1 или 2, одинаковыми или различными заместителями, как это отмечалось выше. Заместители в замещенной нафтильной группе могут находиться в любом положении, например во 2-положении, 3-положении, 4-положении, 5-положении, 6-положении, 7-положении или 8-положении в случае монозамещенной нафталин-1-ильной группы и в 1-положении, 3-положении, 4-положении, 5-положении, 6-положении, 7-положении или 8-положении в случае монозамещенной нафталин-2-ильной группы. Аналогичным образом, в нафтильной группе, которая содержит два или более заместителей, такие заместители могут располагаться в кольце, с которым связана остальная часть молекулы, и (или) в другом кольце. Примерами гидрогенизированных нафтильных групп, представляющих R24, являются дигидронафталинильная, в том числе 1,4-дигидронафталинильная, тетрагидронафталинильная, в том числе 1,2,3,4-тетрагидронафталинильная и 5,6,7,8-тетрагидронафталинильная, октагидронафталинильная, в том числе 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидронафталинильная, а также декагидронафталинильная. Гидрогенизированные нафталинильные группы могут быть связаны с остальной частью молекулы через любой углеродный атом кольца в насыщенном или частично ненасыщенном или ароматическом кольце и могут быть необязательно замещены одним или несколькими, например 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2 или 3, например 1 или 2, одинаковыми или различными заместителями, как это отмечалось выше, которые могут находиться в любых положениях.

Инденильными группами, представляющими R24, могут быть 1H-инден-1-ил, 1H-инден-2-ил, 1H-инден-3-ил, 1H-инден-4-ил, 1H-инден-5-ил, 1H-инден-6-ил или 1H-инден-7-ил, например, и они могут быть необязательно замещены одним или несколькими, например 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2 или 3, например 1 или 2, одинаковыми или различными заместителями, как это отмечалось выше, которые могут находиться в любых положениях. Примеры гидрогенизированных инденильных групп, представляющих R24, включают инданильные (2,3-дигидро-1Н-инденильные) и октагидро-1Н-инденильные, которые могут быть связаны с остальной частью молекулы через любой углеродный атом кольца в насыщенном или частично ненасыщенном или ароматическом кольце, например через 1-положение, 2-положение, 4-положение или 5-положение в случае инданильной группы, и могут быть необязательно замещены одним или несколькими, например 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2 или 3, например, 1 или 2 одинаковыми или различными заместителями, как это отмечалось выше, которые могут находиться в любых положениях.

В одном из осуществлений настоящего изобретения бициклические гетероциклические группы, представляющие R24, являются конденсированными бициклическими группами, в которых два кольца имеют общую связь, и могут быть насыщенными, частично ненасыщенными или ароматическими, как это отмечалось выше в отношении колец от 3-членного до 10-членного, представляющих R24 в общем случае. Их кольца могут содержать 1,2, 3, 4 или 5 двойных связей. Оба кольца могут быть насыщенными, или же одно из колец может быть насыщенным или частично ненасыщенным, а другое кольцо частично ненасыщенным или ароматическим, или же оба кольца могут быть ароматическими, то есть содержать циклическую систему из шести делокализованных пи-электронов. В одном из осуществлений настоящего изобретения оба кольца являются ароматическими или одно из колец является ароматическим, а другое кольцо - частично ненасыщенным и содержит по меньшей мере одну двойную связь из-за конденсации с ароматическим кольцом. В одном из осуществлений настоящего изобретения бициклическая гетероциклическая группа образована 8-, 9- или 10-членными кольцами и двумя 5-членными кольцами или двумя 6-членными кольцами, или 6-членным кольцом, конденсированным с 5-членным кольцом или 7-членным кольцом, конденсированным с 5-членным кольцом, в другом осуществлении - 9- или 10-членным кольцом и двумя 6-членными конденсированными кольцами или 6-членным кольцом, конденсированным с 5-членным кольцом. Гетерочлены кольца могут присутствовать в обоих кольцах бициклической гетероциклической группы или только в одном из колец, а второе кольцо может не содержать гетерочленов. В обоих кольцах также могут присутствовать кольцевые атомы азота. Атом азота в кольце не только является гетероатомом в других кольцах, от 3-членного до 10-членного, представляющих R24, например насыщенных кольцах, атом азота кольца, содержащий группу R32, но также может быть кольцевым атомом азота конденсированного 5-членного кольца в ароматической бициклической гетероциклической группе, например в конденсированном пирроле, пиразоле, имидазоле или триазоле, с которым связан экзоциклический атом или группа. К примерам колец, производным которых может быть конденсированная бициклическая гетероциклическая группа, относятся индол, изоиндол, бензо[b]тиофен, бензофуран, бензо[1,3]диоксол ([1,3]бензодиоксол, 1,2-метилендиоксибензол), бензо[1,3]оксазол, бензо[1,3]тиазол, бензоимидазол, хроман, изохроман, бензо[1,4]диоксан ([1,4]бензодиоксан, 1,2-этилендиоксибензол), хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, пирролоазепины, имидазоазепины, тиенотиофены, тиенопирролы, тиенопиридины, нафтиридины и соответствующие кольца, в которых одна или несколько или же все двойные связи гидрогенизированы, то есть заменены одинарными связями, такие как, например, 2,3-дигидро-1H-индол, 2,3-дигидро-1H-изоиндол, 2,3-дигидробензофуран, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин, декагидрохинолин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин, декагидроизохинолин. Бициклическая гетероциклическая группа может присоединяться посредством любого атома углерода в кольце или атома азота в кольце. В одном из осуществлений изобретения бициклическая гетероароматическая группа связывается через кольцевой атом углерода. Например, в качестве индолильной группы могут выступать индол-1-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6- или индол-7-ил, бензоимидазольной группой могут быть 1H-бензоимидазол-1-ил, 1H-бензоимидазол-2-ил, 1H-бензоимидазол-4-ил, 1H-бензоимидазол-5-ил, 1H-бензоимидазол-6-ил или 1H-бензоимидазол-7-ил, бензо[1,4]диоксанильной группой могут быть бензо[1,4]диоксан-2-ил, бензо[1,4]диоксан-5-ил или бензо[1,4]диоксан-6-ил, хинолинильной группой (хинолильной группой) могут быть хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7-ил или хинолин-8-ил, изохинолинильной группой могут быть изохинолин-1-ил, изохинолин-3-ил, изохинолин-4-ил, изохинолин-5-ил, изохинолин-6-ил, изохинолин-7-ил или изохинолин-8-ил. В замещенной бициклической гетероароматической группе заместители могут находиться в любых положениях, например в индол-2-ильной группе в положении 1 и (или) в положении 3 и (или) в положении 4 и (или) в положении 5 и (или) в положении 6 и (или) в положении 7, в индол-5-ильной группе в положении 1 и (или) в положении 2, и (или) в положении 3, и (или) в положении 4, и (или) в положении 6, и (или) в положении 7, в 1Н-бензоимидазол-2-ильной группе в положении 1 и (или) в положении 4 и (или) в положении 5 и (или) в положении 6 и (или) в положении 7. Как правило, кроме перечисленных выше ингредиентов, бициклическая гетероциклическая группа может также содержать соответствующие кольцевые атомы азота в ароматическом кольце, например атома азота в хинолинильной группе или в изохинолинильной группе, оксидный заместитель -O‾ и присутствовать в форме N-оксида.

В одном из осуществлений настоящего изобретения бициклоалкильные, бициклоалкенильные и трициклоалкильные группы, представляющие R24, являются соединенными мостиковыми связями бициклические и трициклические группы, содержащие от 6 до 10 членов, в другом осуществлении от 7 до 10 членов, которые могут содержать атомы углерода только в составе кольца, то есть они могут быть производными карбоциклических бициклоалканов, бициклоалкенов и трициклоалканов, или которые, как показано выше, также могут содержать гетерочлены, то есть они могут быть производными соответствующих гетероаналогов аза-, оксо- и тиобициклоалканов, -бициклоалкенов и -трициклоалканов. Если их кольца содержат гетерочлены, то в одном из осуществлений они содержат один или два гетерочлена, в другом осуществлении - один гетерочлен, например гетерочлены, выбранные из ряда, включающего N, N(R28) и O. Гетерочлены могут присутствовать в любом желаемом положении в бициклической или трициклической системе, в том числе в положениях в мостиковых связях, а в случае атомов азота - в положениях на концах мостиковой связи. Бициклоалкенилы и их гетероциклические аналоги могут содержать одну или несколько двойных связей в кольцах. В одном из осуществлений настоящего изобретения они содержат одну или две двойные связи в кольце, в другом осуществлении - одну двойную связь. Бициклоалкильные, бициклоалкенильные и трициклоалкильные группы могут присоединяться к остальной части молекулы посредством атома углерода в кольце или атома азота в кольце. Свободная связь может находиться в любом стереохимическом положении, например в экзо-положении или в эндо-положении. Бициклоалкильная, бициклоалкенильная и трициклоалкильная группы и их гетероциклические аналоги могут быть необязательно замещены, как показано выше, например заместителями, выбранными из ряда, включающего (C1-C4)-алкил, (C2-C5)-алкенил, HO-, HO-CH2- (гидроксиметил-) и оксо- в любых положениях. К примерам бициклоалкильных, бициклоалкенильных и трициклоалкильных групп, а также их гетероциклических аналогов относятся норборнил (бицикло[2.2.1]гептил), бицикло[3.1.1]гептил, бицикло[3.1.1]гепт-2-енил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[2.2.2]окт-2-енил, бицикло[3.2.1]октил, 7-азабицикло[2.2.1]гептил, 1-азабицикло[2.2.2]октил, бицикло[2.2.2.]окт-2-енил, трицикло[4.4.0.03,8]децил), адамантил (трицикло[3.3.1.13,7]децил), норадамантил (трицикло[3.3.1.03,7]нонил), трицикло[2.2.1.02,6]гептил.

В качестве галогена выступает фтор, хлор, бром или иод. В одном из осуществлений настоящего изобретения галогеном является фтор, хлор или бром, в другом осуществлении - фтор или хлор.

Оксо-группа, то есть атом кислорода с двойной связью, которая связана с атомом углерода, заменяет два атома водорода при атоме углерода в исходной системе. Например, если CH2-группа заменяется оксо-группой, она превращается в карбонильную группу (C(O), C=O). Оксо-группа не может выступать в качестве заместителя при атоме углерода в ароматическом кольце, например фенильной группе.

Настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы соединений формулы I, например все энантиомеры и диастереомеры, в том числе цис/транс-изомеры. Аналогичным образом, изобретение включает смеси двух или более стереоизомерных форм, например смеси энантиомеров и (или) диастереомеров, в том числе цис/транс-изомеров во всех соотношениях. Асимметрические центры, присутствующие в соединениях формулы I, например в незамещенных или замещенных алкильных группах, могут независимым друг от друга образом принимать S-конфигурацию или R-конфигурацию. Изобретение касается энантиомеров, как лево-, так и правовращающих антиподов, в энантиомерно чистой форме и в значительной мере в энантиомерно чистой форме, а также в форме рацематов и в форме смесей двух энантиомеров во всех соотношениях. Аналогичным образом, изобретение относится к диастереомерам в форме чистых и в значительной мере чистых диастереомеров, а также в форме смесей двух и более диастереомером во всех соотношениях. Изобретение также включает все цис/транс-изомеры соединений формулы I в чистой форме и в значительной мере в чистой форме, а также в форме смесей цис-изомеров и транс-изомеров во всех соотношениях. Цис/транс-изомерия может наблюдаться, например, в замещенных кольцах и при двойной связи. Индивидуальные стереоизомеры, при необходимости, могут получаться разделением смеси с использованием традиционных методов, например хроматографией или кристаллизацией, или за счет использования стереохимически однородных исходных соединений при синтезе, или в ходе стереоселективных реакций. В одном из вариантов перед разделением стереоизомеров можно провести их модификацию. Разделение смеси стереоизомеров может проводиться на стадии соединения формулы I или на стадии промежуточного соединения в ходе синтеза. Изобретение также включает все таутомерные формы соединений формулы I.

Физиологически приемлемые соли, в том числе фармацевтически используемые соли соединений формулы I, как правило, включают нетоксичный солевой компонент. Они могут содержать неорганические или органические солевые компоненты. Такие соли могут получаться, например, из соединений формулы I, которые содержат кислотную группу, например группу карбоновой кислоты (гидроксикарбонильная группа, HO-C(O)-), а также нетоксичные неорганические или органические основания. К подходящим основаниям, например, относятся соединения щелочных металлов или соединения щелочноземельных металлов, например гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия или гидрокарбонат натрия, или аммиак, органические аминосоединения и гидроксиды четвертичного аммония. Реакции соединений формулы I с основаниями для получения солей, как правило, проводятся стандартными методами в растворителе или разбавителе. Примерами солей кислотных групп являются натриевые, калиевые, магниевые или кальциевые соли или аммониевые соли, которые могут также нести одну или несколько органических групп при атоме азота. Соединения формулы I, которые содержат основную, то есть протонируемую группу, например аминогруппу или основный гетероцикл, могут присутствовать в форме своих солей присоединения кислоты, образованных физиологически приемлемыми кислотами, например как соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты, бензойной кислоты, метансульфоновой кислоты, п-толуилсульфоновой кислоты, которые, как правило, могут получаться из соединений формулы I посредством реакции с кислотой в растворителе или разбавителе в соответствии со стандартными методами. Если соединения формулы I одновременно содержат кислую и основную группу в молекуле, изобретение также включает внутренние соли (бетаины, цвиттерионы) в дополнение к солевым формам, указанным выше. Настоящее изобретение также включает все соли соединений формулы I, которые из-за низкой физиологической переносимости не могут непосредственно применяться в качестве фармацевтических средств, но пригодны как интермедиаты химических реакций или для приготовления физиологически приемлемых солей, например посредством анионного обмена или катионного обмена. Настоящее изобретение также включает все сольваты соединений формулы I и их соли, в том числе физиологически приемлемые сольваты, например гидраты, то есть аддукты с водой, а также аддукты со спиртами, например (C1-C4)-алканолами, а также активные метаболиты соединений формулы I и пролекарства соединений формулы I, то есть соединений, которые in vitro необязательно проявляют фармакологическую активность, но которые in vivo превращаются в фармакологически активные соединения формулы I, например соединения, которые посредством метаболического гидролиза превращаются в соединение формулы I, например соединения, в которых присутствует карбоксильная группа в этерифицированной форме или форме амида.

Как отмечалось выше, гетерочлены в кольце А, включающем два атома углерода, которые также являются частью конденсированного 5-членного кольца, описанного в формуле I и содержащего группы R3 по R6, могут присутствовать в любых сочетаниях и могут находиться в любом подходящем положении. Например, в случае если А представлено пиридиновым или тиофеновым кольцом, атом азота или атом серы кольца может находиться в положении рядом с указанным 5-членным кольцом, или же в положении, которое удалено от указанного 5-членного кольца. В случае если кольцом А является 6-членное гетероциклическое кольцо, в которое входят два гетероатома кольца N, например оба гетероатома кольца могут находиться в двух положениях, которые примыкают к указанному 5-членному кольцу, и 6-членным кольцом будет пиразиновый цикл, или же один из них может присутствовать в положении, примыкающем к указанному 5-членному кольцу, а второй находиться в удаленном положении, и 6-членным кольцом будет пиримидиновый или пиридазиновый цикл, или же оба гетероатома могут находиться в удаленных положениях, и 6-членным кольцом будет пиридазиновый цикл. В одном из осуществлений изобретения гетероатомы в гетероциклическом кольце, представляющем кольцо А, выбирают из N и S, в другом осуществлении оба они N. В одном из осуществлений изобретения циклоалкановое кольцо, представляющее А, является 5-членным, 6-членным или 7-членным, в другом осуществлении 5-членным или 6-членным, в еще одном осуществлении 6-членным, а циклоалкановое кольцо, таким образом, представляет собой циклопентан, циклогексан или циклогептан, которые, как отмечалось выше, все могут быть замещены. В одном из осуществлений настоящего изобретения кольцо А представляет собой циклогексановое кольцо, бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиразиновое кольцо или моноциклическое 5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 одинаковых или разных гетерочленов, выбранных из ряда, включающего N, N(R1), O и S, например 1 гетерочлен выбирают из ряда, включающего N(R1), O и S, например тиофеновое кольцо, причем указанное кольцо может содержать указанные выше заместители. В другом осуществлении настоящего изобретения кольцо А представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиразиновое кольцо или моноциклическое 5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 одинаковых или разных гетерочлена, выбранных из ряда, включающего N, N(R1), O и S, например 1 гетерочлен выбирают из ряда, включающего N(R1), O и S, например тиофеновое кольцо, причем указанное кольцо может содержать указанные выше заместители. В другом осуществлении настоящего изобретения кольцо А представляет собой бензольное кольцо или моноциклическое 5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 одинаковых или разных гетерочлена, выбранных из ряда, включающего N, N(R1), O и S, например 1 гетерочлен выбирает из ряда, включающего N(R1), O и S, например тиофеновое кольцо, причем указанное кольцо может содержать указанные выше заместители. В другом осуществлении кольцо А представляет собой бензольное кольцо, пиразиновое кольцо или тиофеновое кольцо, в еще одном осуществлении - бензольное кольцо или тиофеновое кольцо, каковые кольца могут содержать все указанные выше заместители. В другом осуществлении кольцо А представляет собой бензольное кольцо, которое может необязательно содержать указанные выше заместители. В еще одном осуществлении настоящего изобретения кольцо А представляет собой циклоалкановое кольцо, которое может содержать указанные выше заместители.

Число заместителей, которые могут присутствовать в кольце А, зависит от размера и типа кольца А и числа гетерочленов кольца. В одном осуществлении настоящего изобретения число заместителей может быть 1, 2, 3 или 4, в другом осуществлении - 1, 2 или 3, в другом осуществлении - 1 или 2 и еще в одном осуществлении - 1. Например, в случае бензольного кольца, представляющего А, которое может иметь или не иметь заместители, число заместителей может быть 1, 2, 3 или 4, либо 1, 2 или 3, либо 1 или 2, например 1. В случае пиридинового кольца число заместителей может быть 1, 2 или 3, либо 1 или 2, например 1, в случае пиразинового кольца число заместителей может быть 1 или 2, например 1, в случае тиофенового кольца число заместителей может быть 1 или 2, например 1, в случае тиазолового кольца число заместителей может быть 1. В одном осуществлении настоящего изобретения циклоалкановое кольцо, представляющее А, не имеет никаких заместителей. В другом осуществлении настоящего изобретения кольцо А не имеет никаких заместителей, и атомы углерода в кольце содержат, таким образом, атомы водорода. Заместители в кольце А могут присутствовать в любой подходящей позиции. В одном осуществлении настоящего изобретения в соединениях формулы I, в которых кольцом А может быть замещенное бензольное кольцо, заместители, которые могут присутствовать в позициях 5 и 6 инданового кольца, составляющего указанное бензольное кольцо, представляющее А, выбирают из группы, содержащей галоген, R1, HO-, R1-O-, R1-C(O)-O-, R1-S(O)2-O-, R1-S(O)m-, H2N-, R1-NH-, R1-N(R1)-, R1-C(O)-NH-, R1-C(O)-N(R71)-, R1-S(O)2-NH-, R1-S(O)2-N(R71)-, R1-C(O)-, HO-C(O)-, R1-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R1-NH-C(O)-, R1-N(R1)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R1-NH-S(O)2-, R1-N(R1)-S(O)2-, NC- и O2N-. В другом осуществлении настоящего изобретения в соединениях формулы I, в которых кольцом А может быть необязательно замещенное бензольное кольцо, заместители, которые могут присутствовать в кольце А, выбирают из группы, содержащей галоген, R1, HO-, R1-O-, R1-C(O)-O-, R1-S(O)2-O-, R1-S(O)m-, H2N-, R1-NH-, R1-N(R1)-, R1-C(O)-NH-, R1-C(O)-N(R71)-, R1-S(O)2-NH-, R1-S(O)2-N(R71)-, R1-C(O)-, HO-C(O)-, R1-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R1-NH-C(O)-, R1-N(R1)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R1-NH-S(O)2-, R1-N(R1)-S(O)2-, NC- и O2N-. В другом осуществлении настоящего изобретения заместители в бензольном кольце или гетероциклическом кольце, представляющем А, выбирают из группы, содержащей галоген, R1, HO-, R1-O-, R1-C(O)-O-, R1-S(O)2-O-, R1-S(O)m-, H2N-, R1-NH-, R1-N(R1)-, R1-C(O)-NH-, R1-C(O)-N(R71)-, R1-S(O)2-NH-, R1-S(O)2-N(R71)-, R1-C(O)-, HO-C(O)-, R1-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R1-NH-C(O)-, R1-N(R1)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R1-NH-S(O)2-, R1-N(R1)-S(O)2-, NC- и O2N-, в другом осуществлении - из группы, содержащей галоген, R1, HO-, R1-O-, R1-C(O)-O-, R1-S(O)m-, H2N-, R1-NH-, R1-N(R1)-, R1-C(O)-NH-, R1-C(O)-N(R71)-, R1-S(O)2-NH-, R1-S(O)2-N(R71)-, NC- и O2N-, в другом осуществлении - из группы, содержащей галоген, R1, R1-O-, R1-S(O)m-, NC- и O2N-, например из группы, содержащей галоген, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-S(O)m-, NC- и O2N-, в другом осуществлении - из группы, содержащей галоген, R1, R1-O-, R1-S(O)m- и NC-, например из группы, содержащей галоген, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-S(O)m- и NC-, в другом осуществлении - из группы, содержащей галоген, R1, R1-O- и NC-, например, из группы, содержащей галоген, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкил-O- и NC-, в другом осуществлении - из группы, содержащей галоген, R1 и R1-O-, например из группы, содержащей галоген, (C1-C4)-алкил и (C1-C4)-алкил-O-. В одном осуществлении настоящего изобретения заместители в бензольном кольце или гетероциклическом кольце, представляющем А, выбирают из группы, содержащей галоген и (C1-C4)-алкил. В одном осуществлении настоящего изобретения число нитро-заместителей (O2N-) в кольце А не превышает двух, в другом осуществлении - не превышает одного. В одном осуществлении настоящего изобретения число нитрогрупп в соединении формулы I не превышает двух.

В случае если кольцо А является бензольным кольцом, соединения формулы I также могут быть представлены формулой Ia,

где Y, Z, R3 пo R6, R20 пo R22 и R50 определяют как в соединениях формулы I, R7 определяется как заместители, которые могут необязательно присутствовать в бензольном кольце, представляющем кольцо А в соединениях формулы I, т.е. R7 выбирают из группы, содержащей галоген, R1, HO-, R1-O-, R1-C(O)-O-, R1-S(O)2-O-, R1-S(O)m-, H2N-, R1-NH-, R1-N(R1)-, R1-C(O)-NH-, R1-C(O)-N(R71)-, R1-S(O)2-NH-, R1-S(O)2-N(R71)-, R1-C(O)-, HO-C(O)-, R1-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R1-NH-C(O)-, R1-N(R1)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R1-NH-S(O)2-, R1-N(R1)-S(O)2-, NC-, O2N-, фенил и Het, или из любой другой группы заместителей, указанной здесь, например из группы, содержащей галоген, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-S(O)m- и NC-, или из группы, содержащей галоген и (C1-C4)-алкил, и число r имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4, либо 0, 1, 2 или 3, либо 0, 1 или 2, либо 0 или 1. В одном осуществлении настоящего изобретения число r в соединениях формулы Ia имеет значение 0, т.е. бензольное кольцо, представленное в формуле Ia, не имеет заместителя R7. Заместители R7 могут находиться при любом из четырех атомов углерода бензольного кольца, приведенного в формуле Ia, которые не является частью конденсированного 5-членного кольца, содержащего группы R3 по R6. Все другие такие атомы углерода в бензольном кольце, которые не содержат заместителя R7, содержат атомы водорода. Иными словами, в случае если число r имеет значение 0, например, бензольное кольцо содержит четыре атома водорода.

Аналогичным образом, в случае если кольцо А является пиридиновым кольцом, пиридазиновым кольцом, тиофеновым кольцом или циклогексановым кольцом, соединения формулы I могут быть представлены формулами Ib-1, Ib-2, Ic, Id-1, Id-2 и Ie,

где Y, Z, R3 пo R6, R20 пo R22 и R50 определяют как в соединениях формулы I, R7 определяют как заместители, которые могут присутствовать в кольце А в соединениях формулы I, т.е. в случае соединений формул Ib-1, Ib-2, Ic, Id-1 и Id-2, R7 выбирают из группы, содержащей галоген, R1, HO-, R1-O-, R1-C(O)-O-, R1-S(O)2-O-, R1-S(O)m-, H2N-, R1-NH-, R1-N(R1)-, R1-C(O)-NH-, R1-C(O)-N(R71)-, R1-S(O)2-NH-, R1-S(O)2-N(R71)-, R1-C(O)-, HO-C(O)-, R1-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R1-NH-C(O)-, R1-N(R1)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R1-NH-S(O)2-, R1-N(R1)-S(O)2-, NC-, O2N-, фенил и Het, или из любой другой группы заместителей, указанной здесь, например из группы, содержащей галоген, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-S(O)m- и NC-, и в случае соединений формулы Ie R7 выбирают из группы, содержащей фтор и (C1-C4)-алкил, и число r имеет значение 0, 1, 2 или 3, либо 0, 1 или 2, либо 0 или 1, в случае соединений формул Ib-1 и Ib-2, и имеет значение 0, 1 или 2, либо 0 или 1 в случае соединений формул Ic, Id-1 и Id-2, и имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, либо 0, 1, 2, 3 или 4, либо 0, 1 или 2, например в случае соединений формулы Ie. В одном осуществлении настоящего изобретения число r в соединениях формул Ib-1, Ib-2, Ic, Id-1, Id-2 и Ie имеет значение 0, т.е. пиридиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, тиофеновое кольцо и циклогексановое кольцо, представленные в формулах, не содержат заместителя R7. Заместители R7 могут находиться при любом из атомов углерода кольца, в частности, при атомах углерода кольца, которые не является частью конденсированного 5-членного кольца, содержащего группы R3 по R6. В тех положениях при атомах углерода кольца, где заместитель R7 отсутствует, находятся атомы водорода.

В группе C(R12)=C(R13), представляющей двухвалентную группу Y, атом углерода, несущий группу R13, связан с кольцевым атомом углерода, несущим группу R21, и атом углерода, несущий группу R12, связан с кольцевым атомом углерода, несущим группу C(O)-N(R20). В группе N=C(R14) атом углерода, несущий группу R14, связан с кольцевым атомом углерода, несущим группу R21, и атом азота связан с кольцевым атомом углерода, несущим группу C(O)-N(R20). В группе C(R15)=N атом азота связан с кольцевым атомом углерода, несущим группу R21, и атом углерода, несущий группу R15, связан с кольцевым атомом углерода, несущим группу C(O)-N(R20). В одном осуществлении настоящего изобретения Y выбирают из ряда, включающего S, C(R12)=C(R13), N=C(R14) и C(R15)=N, в другом осуществлении - из ряда, включающего S, C(R12)=C(R13) и C(R15)=N. В одном из осуществлений настоящего изобретения Y выбирают из ряда, включающего S и C(R12)=C(R13), в другом осуществлении - из ряда, включающего C(R12)=C(R13) и C(R15)=N. В еще одном осуществлении изобретения Y представляет собой C(R12)=C(R13). В другом осуществлении настоящего изобретения Y представляет собой C(R15)=N.

В одном осуществлении настоящего изобретения трехвалентная группа Z является C(R16). В другом осуществлении Z представляет собой C(R16), а Y выбирают из ряда, включающего S, C(R12)=C(R13) и C(R15)=N. В другом осуществлении Z представляет собой C(R16), а Y выбирают из ряда, включающего S и C(R12)=C(R13). В другом осуществлении Z представляет собой C(R16), а Y выбирают из группы, содержащей C(R15)=N и C(R12)=C(R13). В указанном последнем осуществлении ароматическое кольцо в соединениях формулы I, содержащих группы кольца Y и Z, представляет собой пиридиновое кольцо или бензольное кольцо, соответственно, а соединения формулы I представляют собой соединения формулы If или формулы Ig.

где A, R3 по R6, R12, R13, R15, R16, R20 по R22 и R50 определяются как в соединениях формулы I или имеют свои другие указанные значения. В одном осуществлении настоящего изобретения группой Z является C(R16) и группой Y является S. В другом осуществлении настоящего изобретения группой Z является C(R16) и группой Y является C(R15)=N. В другом осуществлении настоящего изобретения группой Z является C(R16) и группой Y является C(R12)=C(R13), т.е. в настоящем осуществлении соединениями формулы I являются соединениями формулы Ig. В другом осуществлении настоящего изобретения в соединениях формулы Ia группой Z является C(R16) и группой Y является C(R12)=C(R13), т.е. соединениями настоящего осуществления являются соединения формулы Ih,

где R3 по R6, R12, R13, R16, R20 по R22 и R50 определяются как в соединениях формулы I или имеют свои другие указанные значения. R7 и r в соединениях формулы Ih определяются так же, как в соединениях формулы Ia, и так же, как в соединениях формулы Ia, заместители R7 могут присутствовать на любом из четырех атомов углерода конденсированного бензольного кольца, описанного формулой Ih, которые не являются частью конденсированного пятичленного кольца, содержащего с R3 по R6 группы, а все прочие подобные атомы углерода бензольного кольца, которые не имееют заместителя R7, содержат атомы водорода. Все объяснения в отношении групп и все определения и осуществления, указанные выше или ниже в отношении соединений формулы I, применимы соответствующим образом к соединениям со всеми формулами, которые представляют подгруппы соединений формулы I, включая соединения формул с Ia по Ih.

В одном осуществлении настоящего изобретения R0 выбирают из группы, содержащей галоген и (C1-C4)-алкил, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород и метил. В одном осуществлении настоящего изобретения R0 является водородом. В другом осуществлении настоящего изобретения R0 является (C1-C4)-алкилом, например метилом.

В одном осуществлении настоящего изобретения R1, R2, R11, R30, R33, R35, R54, R55, R57 и R58, независимо от каждой другой группы R1, R2, R11, R30, R33, R35, R54, R55, R57 и R58, выбирают из группы, содержащей (C1-C6)-алкил, (C2-C4)-алкенил, (C2-C4)-алкинил, (C3-C7)-циклоалкил и (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C2)-алкил-, в другом осуществлении - из группы, содержащей (C1-C4)-алкил, (C2-C4)-алкенил, (C2-C4)-алкинил, (C3-C7)-циклоалкил и (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C2)-алкил-, в другом осуществлении - из группы, содержащей (C1-C6)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил и (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C2)-алкил-, в другом осуществлении - из группы, содержащей (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил и (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C2)-алкил-, в другом осуществлении - из группы, содержащей (C1-C6)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил и (C3-C7)-циклоалкил-CH2-алкил-, в другом осуществлении - из группы, содержащей (C1-C6)-алкил и (C3-C7)-циклоалкил, в другом осуществлении - из группы, содержащей (C1-C4)-алкил и (C3-C7)-циклоалкил, которые могут необязательно иметь один или более одинаковых или разных заместителей R70, причем в этих группах помимо заместителей R70 могут необязательно присутствовать один или более фтор-заместителей, а в циклоалкильных группах - могут присутствовать один или более заместителей (C1-C4)-алкил, применительно к алкилу, алкенилу, алкинилу и циклоалкильным группам в целом. В одном осуществлении настоящего изобретения R1, R2, R11, R30, R33, R35, R54, R55, R57 и R58, независимо от каждой другой группы R1, R2, R11, R30, R33, R35, R54, R55, R57 и R58, выбирают из группы, содержащей (C1-C6)-алкил, в другом осуществлении - из группы, содержащей (C1-C4)-алкил, которые могут необязательно иметь один или более одинаковых или разных заместителей R70. В одном осуществлении настоящего изобретения (C3-C7)-циклоалкильные группы, встречающиеся в R1, R2, R11, R30, R33, R35, R54, R55, R57 и R58, представляют собой, независимо от каждой другой группы R1, R2, R11, R30, R33, R35, R54, R55, R57 и R58, (C3-C6)-циклоалкил, в другом осуществлении - (C3-C4)-циклоалкил, например циклопропил, в другом осуществлении - (C5-C6)-циклоалкил, например циклогексил. В одном осуществлении настоящего изобретения число заместителей R70 в любой из групп R1, R2, R11, R30, R33, R35, R54, R55, R57 и R58, независимо от каждой другой группы R1, R2, R11, R30, R33, R35, R54, R55, R57 и R58, равно 0, 1, 2, 3 или 4, в другом осуществлении - 0, 1, 2 или 3, в другом осуществлении - 0, 1 или 2, в другом осуществлении - 0 или 1. В одном осуществлении настоящего изобретения любая из групп R1, R2, R11, R30, R33, R35, R54, R55, R57 и R58, независимо от каждой другой группы R1, R2, R11, R30, R33, R35, R54, R55, R57 и R58, не содержит заместитель R70, но лишь может необязательно иметь один или более фтор-заместителей, а в случае циклоалкильных групп - один или более заместителей вида (C1-C4)-алкил. В другом осуществлении настоящего изобретения любая из групп R1, R2, R11, R30, R33, R35, R54, R55, R57 и R58, независимо от каждой другой группы R1, R2, R11, R30, R33, R35, R54, R55, R57 и R58, не содержит ни заместитель R70, ни фтор-заместители, ни - в случае циклоалкильных групп - заместители вида (C1-C4)-алкил.

В одном осуществлении настоящего изобретения группа фенил-(C1-C4)-алкила-, представляющая R3 или R5, является бензильной группой, в которой фенильная группа может необязательно иметь заместители, как указано в отношении фенильных групп в целом. В одном осуществлении настоящего изобретения одну из групп R3 и R5 выбирают из группы, содержащей водород, (C1-C4)-алкил, фенил-(C1-C4)-алкил-, фенил и гидрокси, а другую из групп R3 и R5 выбирают из группы, содержащей водород, (C1-C4)-алкил, фенил-(C1-C4)-алкил- и фенил. В одном осуществлении настоящего изобретения группы R3 и R5 выбирают, независимо друг от друга, из группы, содержащей водород, (C1-C4)-алкил, фенил-(C1-C4)-алкил- и фенил. В другом осуществлении R3 и R5 выбирают, независимо друг от друга, из группы, содержащей водород и (C1-C4)-алкил, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород и метил. В другом осуществлении R3 и R5 представляют собой водород.

В одном осуществлении настоящего изобретения R4 и R6 выбирают, независимо друг от друга, из группы, содержащей водород и метил. В другом осуществлении R4 и R6 представляют собой водород.

В одном осуществлении настоящего изобретения R3 и R4 идентичны и их выбирают из группы, содержащей водород и метил, в другом осуществлении R3 и R4 представляют собой водород. В другом осуществлении R5 и R6 идентичны и их выбирают из группы, содержащей водород и метил, в другом осуществлении R5 и R6 представляют собой водород. В другом осуществлении R3, R4, R5 и R6 идентичны и их выбирают из группы, содержащей водород и метил. В другом осуществлении R3, R4, R5 и R6 представляют собой водород.

В одном осуществлении настоящего изобретения R10 выбирают из группы, содержащей водород и метил. В другом осуществлении R10 представляет собой водород. В другом осуществлении настоящего изобретения R10 является (C1-C4)-алкилом, например метилом.

В одном осуществлении настоящего изобретения R12, R13, R14, R15 и R16 выбирают, независимо друг от друга, из группы, содержащей водород, галоген, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-S(O)m-, H2N-, (C1-C4)-алкил-NH-, (C1-C4)-алкил-N((C1-C4)-алкил)-, NC- и O2N-, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород, галоген, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкил-O-, NC- и O2N-, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород, галоген, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкил-O- и O2N-, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород, галоген, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкил-O- и NC, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород, галоген, (C1-C4)-алкил и (C1-C4)-алкил-O-, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород, галоген и (C1-C4)-алкил. В одном осуществлении настоящего изобретения R12 и R13 выбирают, независимо друг от друга, из группы, содержащей водород, галоген, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкил-O- и NC-, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород, галоген, (C1-C4)-алкил и NC-, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород, галоген и NC-, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород и галоген, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород, хлор и фтор, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород и фтор. В одном осуществлении настоящего изобретения R12 является водородом и R13 - фтором, или R12 является фтором, а R13 - водородом. В другом осуществлении R12 и R13 представляют собой водород. В одном осуществлении настоящего изобретения R14 и R15 выбирают, независимо друг от друга, из группы, содержащей водород, галоген, (C1-C4)-алкил и (C1-C4)-алкил-O-, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород, галоген и (C1-C4)-алкил, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород и галоген, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород, хлор и фтор. В другом осуществлении R14 и R15 представляют собой водород. В одном осуществлении настоящего изобретения R16 выбирают из группы, содержащей водород, галоген, (C1-C4)-алкил и (C1-C4)-алкил-O-, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород, галоген и (C1-C4)-алкил, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород и галоген, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород, хлор и фтор. В другом осуществлении настоящего изобретения R16 является водородом.

В одном осуществлении настоящего изобретения R20 выбирают из группы, содержащей водород и метил. В другом осуществлении R20 представляет собой водород. В другом осуществлении R20 является (C1-C4)-алкилом, например метилом.

В одном осуществлении настоящего изобретения группа R21 является группой формулы II, т.е. формулы R24-R23-, которая соединяется с остальной молекулой посредством группы R23, как обозначено в отношении данной группы и в целом конечной черточкой, означающей свободную связь, и группу R22 выбирают из группы, содержащей водород, галоген, R30, HO-, R30-O-, R30-C(O)-O-, R30-S(O)2-O-, R30-S(O)m-, H2N-, R30-NH-, R30-N(R30)-, R30-C(O)-NH-, R30-C(O)-N(R71)-, R30-S(O)2-NH-, R30-S(O)2-N(R71)-, R30-C(O)-, HO-C(O)-, R30-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R30-NH-C(O)-, R30-N(R30)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R30-NH-S(O)2-, R30-N(R30)-S(O)2-, NC-, O2N- и Het1. В другом осуществлении настоящего изобретения группа R22 является группой формулы II, и группу R21 выбирают из группы, содержащей водород, галоген, R30, HO-, R30-O-, R30-C(O)-O-, R30-S(O)2-O-, R30-S(O)m-, H2N-, R30-NH-, R30-N(R30)-, R30-C(O)-NH-, R30-C(O)-N(R71)-, R30-S(O)2-NH-, R30-S(O)2-N(R71)-, R30-C(O)-, HO-C(O)-, R30-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R30-NH-C(O)-, R30-N(R30)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R30-NH-S(O)2-, R30-N(R30)-S(O)2-, NC-, O2N- и Het1.

В одном осуществлении настоящего изобретения одну из групп R21 и R22, которая не является группой формулы II, выбирают из группы, содержащей водород, галоген, R30, R30-O-, R30-C(O)-O-, R30-S(O)m-, H2N-, R30-NH-, R30-N(R30)-, R30-C(O)-NH-, R30-C(O)- и NC-, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород, галоген, (C1-C4)-алкил, HO-(C1-C4)-алкил-, (C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-S(O)m-, H2N-, (C1-C4)-алкил-NH-, ди((C1-C4)-алкил)N-, (C1-C4)-алкил-C(O)- и NC-, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород, галоген, (C1-C4)-алкил, HO-(C1-C4)-алкил-, (C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-S(O)m-, (C1-C4)-алкил-C(O)- и NC-, в другом осуществлении - из группы, содержащей галоген, (C1-C4)-алкил, HO-(C1-C4)-алкил-, (C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-S(O)m-, H2N-, (C1-C4)-алкил-NH-, ди((C1-C4)-алкил)N-, (C1-C4)-алкил-C(O)- и NC-, в другом осуществлении - из группы, содержащей (C1-C4)-алкил, HO-(C1-C4)-алкил-, (C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-S(O)m-, H2N-, (C1-C4)-алкил-NH-, ди((C1-C4)-алкил)N-, (C1-C4)-алкил-C(O)- и NC-, в другом осуществлении - из группы, содержащей (C1-C4)-алкил, HO-(C1-C4)-алкил-, (C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-S(O)m-, (C1-C4)-алкил-NH-, ди((C1-C4)-алкил)N- и (C1-C4)-алкил-C(O)-. В одном осуществлении настоящего изобретения одну из групп R21 и R22, которая не является группой формулы II, выбирают из группы, содержащей (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-S(O)m-, (C1-C4)-алкил-NH- и ди((C1-C4)-алкил)N-, в другом осуществлении - из группы, содержащей (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкил-O- и (C1-C4)-алкил-S(O)m-, в другом осуществлении - из группы, содержащей (C1-C4)-алкил-O- и (C1-C4)-алкил-S(O)m-. В другом осуществлении ту группу R21 и R22, которая не является группой формулы II, выбирают из группы, в которую входят (C1-C4)-алкил, HO-(C1-C4)-алкил-, (C1-C4)-алкил-O- и (C1-C4)-алкил-C(O)-, в другом осуществлении - из группы, содержащей (C1-C4)-алкил, HO-(C1-C4)-алкил- и (C1-C4)-алкил-O-, в другом осуществлении - из группы, содержащей (C1-C4)-алкил и (C1-C4)-алкил-O-. В другом осуществлении одна из групп R21 и R22, которая не является группой формулы II, представляет собой (C1-C4)-алкил-O-, например метокси или этокси.

В одном осуществлении настоящего изобретения, в случае если группа R21 является группой формулы II, группу R22 выбирают из группы, содержащей (C1-C4)-алкил и (C1-C4)-алкил-O-, и в другом осуществлении - (C1-C4)-алкил-O-, а в случае если группа R22 является группой формулы II, группу R21 выбирают из группы, содержащей водород, галоген, R30, HO-, R30-O-, R30-C(O)-O-, R30-S(O)2-O-, R30-S(O)m-, H2N-, R30-NH-, R30-N(R30)-, R30-C(O)-NH-, R30-C(O)-N(R71)-, R30-S(O)2-NH-, R30-S(O)2-N(R71)-, R30-C(O)-, HO-C(O)-, R30-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R30-NH-C(O)-, R30-N(R30)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R30-NH-S(O)2-, R30-N(R30)-S(O)2-, NC-, O2N- и Het1, или согласно определению в любом осуществлении или ином определении R21, приведенном в настоящем документе.

Число членов в цепи, представляющей R23, может быть 1, 2, 3, 4 или 5. В одном осуществлении настоящего изобретения двухвалентная группа R23 представляет собой прямую связь, т.е. группа R24 присоединена непосредственно к кольцу, содержащему группы Y и Z, как показано в формуле I. В другом осуществлении R23 представляет собой прямую связь или цепь, содержащую 1, 2, 3 или 4 члена цепи. В другом осуществлении R23 представляет собой прямую связь или цепь, содержащую 2, 3 или 4 члена цепи, в другом осуществлении - прямую связь или цепь, содержащую 2 или 3 члена цепи, в другом осуществлении - прямую связь или цепь, содержащую 3 члена цепи, причем в этих осуществлениях члены цепи определяются согласно определению выше или ниже. В другом осуществлении R23 представляет собой цепь, содержащую 1, 2, 3, 4 или 5 членов цепи, в другом осуществлении - цепь, содержащую 1, 2, 3 или 4 члена цепи, в другом осуществлении - цепь, содержащую 2, 3 или 4 члена цепи, в другом осуществлении - цепь, содержащую 2 или 3 члена цепи, в другом осуществлении - цепь, содержащую 3 члена цепи, причем в этих осуществлениях члены цепи определяются согласно определению выше или ниже. В одном осуществлении настоящего изобретения 0 или 1 член цепи, представляющей R23, является гетерочленом цепи, а в другом осуществлении один из членов цепи, представляющей R23, является гетерочленом цепи, причем в этих осуществлениях гетерочлены цепи определяются согласно определению выше или ниже. В другом осуществлении настоящего изобретения ни один из членов цепи, представляющей R23, не является гетерочленом цепи. В одном осуществлении настоящего изобретения гетерочлены цепи, представляющей R23, выбирают из группы, содержащей N(R25), O, S и S(O)2. В другом осуществлении настоящего изобретения гетерочлены цепи, представляющей R23, выбирают из группы, содержащей N(R25), O и S, в другом осуществлении - из группы, содержащей N(R25) и O, в другом осуществлении - из группы, содержащей O и S, в другом осуществлении - из группы, содержащей N(R25), O и S(O)2, в другом осуществлении - из группы, содержащей N(R25) и S(O)2, в другом осуществлении - из группы, содержащей O и S(O)2. В другом осуществлении настоящего изобретения гетерочлены, которые могут присутствовать в цепи, представляющей R23, представляют собой О (кислород), в другом осуществлении гетерочлены которые могут присутствовать в цепи, представляющей R23, представляют собой N(R25). В другом осуществлении настоящего изобретения 0 или 1 гетерочлен присутствует в цепи, представляющей R23, представляя собой О (кислород), и в другом осуществлении один гетерочлен, который присутствует в цепи, представляет собой O. В другом осуществлении настоящего изобретения 0 или 1 гетерочлен присутствует в цепи, представляющей R23, представляя собой N(R25), и в другом осуществлении один гетерочлен, который присутствует в цепи, представляет собой N(R25).

Гетерочлены цепи, представляющей R23, могут присутствовать в любых позициях цепи, при условии, что полученная группа соответствует параметрам, указанным выше в отношении R23 и соединений настоящего изобретения в целом. В случае если две смежные группы C(R26)(R26) в цепи, представляющей R23, соединены между собой двойной связью или тройной связью, в одном осуществлении настоящего изобретения гетерочлены цепи не присутствуют в позициях, смежных с такой двойной или тройной связью. Гетерочлены цепи могут присутствовать в одном конце или в обоих концах цепи и, таким образом, могут соединяться прямой связью с группой R24 и(или) с кольцом, содержащим группы Y и Z, как показано в формуле I, и(или) внутри цепи. В случае если один или два гетерочлена присутствуют в цепи, представляющей R23, в одном осуществлении настоящего изобретения по меньшей мере один из терминальных членов цепи является гетерочленом, и в другом осуществлении терминальный член цепи, присоединенный к группе R24, является гетерочленом, и в другом осуществлении терминальный член цепи, присоединенный к кольцу, содержащему группы Y и Z, является гетерочленом. В одном осуществлении настоящего изобретения один из членов цепи, представляющей R23, является гетерочленом, и данный гетерочлен является терминальным членом цепи, присоединенным к группе R24. В другом осуществлении один из членов цепи, представляющей R23, является гетерочленом, и данный гетерочлен является терминальным членом цепи, присоединенным к кольцу, содержащему группы Y и Z, как показано в формуле I.

В случае если две смежные группы C(R26)(R26) в цепи, представляющей R23, соединены между собой двойной связью или тройной связью, такая цепь содержит ненасыщенную двухвалентную группу -C(R26)=C(R26)-, в которой R26 определяют согласно описанию выше и в одном осуществлении настоящего изобретения выбирают из группы, содержащей водород и (C1-C4)-алкил, или ненасыщенную группу формулы -C≡C-. Члены цепи, не соединенные между собой двойной связью или тройной связью, соединяются между собой одинарной связью. В случае если две смежные группы C(R26)(R26) соединены двойной связью, одна из групп R26 в каждой из смежных групп C(R26)(R26) может рассматриваться как свободная связь, причем две свободные связи образуют вторую связь между соответствующими атомами углерода. В случае если две смежные группы C(R26)(R26) соединены тройной связью, обе группы R26 в каждой из смежных групп C(R26)(R26) могут рассматриваться как свободная связь, причем обе пары свободных связей образуют вторую и третью связь между соответствующими атомами углерода. В одном осуществлении настоящего изобретения указанная ненасыщенная группа присутствует не более одного раза в цепи, представляющей R23. Указанная ненасыщенная группа может присутствовать в любой позиции цепи, представляющей R23, и встречается в любом конце цепи и, таким образом, может соединяться прямой связью с группой R24 и(или) с кольцом, содержащим группы Y и Z, как показано в формуле I, либо быть внутри цепи. В одном осуществлении настоящего изобретения указанная ненасыщенная группа не прилегает к гетерочлену. В одном осуществлении настоящего изобретения цепь, представляющая R23, не содержит двойную или тройную связь. В другом осуществлении две смежные группы C(R26)(R26) могут быть соединены между собой двойной связью. В другом осуществлении две смежные группы C(R26)(R26) могут быть соединены между собой тройной связью. В другом осуществлении две смежные группы C(R26)(R26) соединены между собой тройной связью, т.е. в данном осуществлении цепь, представляющая R23, содержит тройную связь. В другом осуществлении группа R23 представляет собой группу формулы -C≡C-.

В одном осуществлении настоящего изобретения R23 выбирают из прямой связи и из одной или более цепей, присутствующих в следующих примерах групп формулы II, которые присоединены к кольцу, содержащему группы Y и Z, как показано в формуле I, свободной связью, представленной терминальной чертой, и из каковых групп формулы II получают в свою очередь группы R23 путем удаления группы R24:

R24-C(R26)(R26)-, R24-C(R26)(R26)-C(R26)(R26)-,
R24-C≡C-, R24-C(R26)(R26)-O-,
R24-C(R26)(R26)-S-, R24-C(R26)(R26)-N(R25)-,
R24-S(O)2-O-, R24-C(R26)(R26)-C(R26)(R26)-C(R26)(R26)-,

R24-C(R26)=C(R26)-C(R26)(R26)-, R24-C(R26)(R26)-C(R26)(R26)-O-,
R24-O-C(R26)(R26)-C(R26)(R26)-, R24-C(R26)(R26)-O-C(R26)(R26)-,
R24-C(R26)(R26)-C(R26)(R26)-S-, R24-C(R26)(R26)-S-C(R26)(R26)-,
R24-S-C(R26)(R26)-C(R26)(R26)-, R24-C(R26)(R26)-C(R26)(R26)-N(R25)-,

причем в этих группах формулы II группы R24, R25 и R26 определяются согласно определению выше или ниже.

В одном осуществлении настоящего изобретения R24 выбирают из группы, содержащей R31, R31-O-, R31-S(O)m-, H2N-, R31-NH-, R31-N(R31)-, R31-C(O)-NH-, R31-C(O)-N(R71)-, HO-C(O)-, R31-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R31-NH-C(O)-, R31-N(R31)-C(O)-, NC- и моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо с числом членов от 3-х до 10-и, в другом осуществлении - из группы, содержащей R31, R31-O-, R31-S(O)m-, NC- и моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо с числом членов от 3-х до 10-и, в другом осуществлении - из группы, содержащей R31, R31-O- и моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо с числом членов от 3-х до 10-и, в другом осуществлении - из группы, содержащей (C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкил-O- и моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо с числом членов от 3-х до 10-и, причем во всех этих осуществлениях моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо с числом членов от 3-х до 10-и определяют согласно определению выше или ниже, может быть насыщенным или ненасыщенным и содержит 0, 1, 2 или 3 одинаковых или разных гетерочлена кольца, выбранных из группы, содержащей N, N(R32), O, S, S(O) и S(O)2 и может необязательно иметь на атомах углерода кольца один или более одинаковых разных заместителей, выбранных из группы, содержащей галоген, R33, HO-, R33-O-, R33-C(O)-O-, R33-S(O)2-O-, R33-S(O)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(O)-NH-, R33-C(O)-N(R71)-, R33-S(O)2-NH-, R33-S(O)2-N(R71)-, H2N-S(O)2-NH-, R33-NH-S(O)2-NH-, R33-N(R33)-S(O)2-NH-, H2N-S(O)2-N(R71)-, R33-NH-S(O)2-N(R71)-, R33-N(R33)-S(O)2-N(R71)-, R33-C(O)-, HO-C(O)-, R33-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R33-NH-S(O)2-, R33-N(R33)-S(O)2-, NC-, O2N-, оксо, фенил и Het, или имеет другие указанные здесь значения. В другом осуществлении настоящего изобретения R24 представляет собой моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо с числом членов от 3-х до 10-и, определяемое согласно определению выше или ниже, которое может быть насыщенным или ненасыщенным и содержит 0, 1, 2 или 3 одинаковых или разных гетерочлена кольца, выбранных из группы, содержащей N, N(R32), O, S, S(O) и S(O)2, причем кольцо может необязательно иметь на атомах углерода кольца один или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей галоген, R33, HO-, R33-O-, R33-C(O)-O-, R33-S(O)2-O-, R33-S(O)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(O)-NH-, R33-C(O)-N(R71)-, R33-S(O)2-NH-, R33-S(O)2-N(R71)-, H2N-S(O)2-NH-, R33-NH-S(O)2-NH-, R33-N(R33)-S(O)2-NH-, H2N-S(O)2-N(R71)-, R33-NH-S(O)2-N(R71)-, R33-N(R33)-S(O)2-N(R71)-, R33-C(O)-, HO-C(O)-, R33-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R33-NH-S(O)2-, R33-N(R33)-S(O)2-, NC-, O2N-, оксо, фенил и Het, или имеет другие указанные здесь значения.

В одном осуществлении настоящего изобретения моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо с числом членов от 3-х до 10-и, представляющее R24, является моноциклическим или бициклическим кольцом, и в другом осуществлении оно является моноциклическим кольцом, причем все кольца могут быть необязательно замещены, как указано выше или ниже. В одном осуществлении настоящего изобретения моноциклическое, кольцо, представляющее R24, имеет от 3 до 7 членов, в другом осуществлении - 3 члена, 5 членов или 7 членов, в другом осуществлении - 3 члена, 5 членов или 6 членов, в другом осуществлении - 5 членов или 6 членов, в другом осуществлении - 6 членов, причем все кольца могут быть необязательно замещены, как указано выше или ниже. В одном осуществлении настоящего изобретения бициклическое или трициклическое кольцо, представляющее R24, имеет от 7 до 10 членов, причем все кольца могут быть необязательно замещены, как указано выше или ниже. В одном осуществлении настоящего изобретения кольцо, представляющее R24, является насыщенным кольцом или ненасыщенным кольцом, включая частично ненасыщенное, т.е. неароматическое кольцо, которое содержит 0, 1, 2 или 3, например 0, 1 или 2 двойных связей в кольце, или ароматическое кольцо, причем все кольца могут быть необязательно замещены, как указано выше или ниже. В другом осуществлении кольцо, представляющее R24, является насыщенным кольцом или частично ненасыщенным кольцом, которое содержит 0, 1, 2 или 3, например 0, 1 или 2 двойных связей в кольце, причем все кольца могут быть необязательно замещены, как указано выше или ниже. В другом осуществлении настоящего изобретения кольцо, представляющее R24, является ароматическим кольцом, в другом осуществлении ароматическое кольцо выбирают из бензола, ароматических 5-членных и 6-членных моноциклических гетероциклов, нафталина и ароматических 9-членных и 10-членных бициклических гетероциклов, в другом осуществлении ароматическое кольцо выбирают из бензола, ароматических 5-членных и 6-членных моноциклических гетероциклов, в другом осуществлении ароматическое кольцо выбирают из бензола и тиофена, причем все кольца могут быть необязательно замещены, как указано выше или ниже. В другом осуществлении кольцо, представляющее R24, является бензольным кольцом, которое может быть необязательно замещено, как указано выше или ниже, т.е. заместителями, указанными выше или ниже в отношении кольца с числом членов от 3 до 10, представляющего R24. В плане остатков в данном последнем осуществлении R24 является фенильной группой, которая может быть необязательно замещена, как указано выше или ниже, т.е. заместителями, указанными выше или ниже в отношении кольца с числом членов от 3 до 10, представляющего R24.

В одном осуществлении настоящего изобретения число гетерочленов, которые могут присутствовать в кольце с числом членов от 3 до 10, представляющем R24, составляет 0, 1 или 2, в другом осуществлении настоящего изобретения число гетерочленов равно 0 или 1, а в другом осуществлении настоящего изобретения число гетерочленов равно 0 (нулю), т.е. в данном последнем осуществлении кольцо с числом членов от 3 до 10, представляющее R24, является карбоциклическим кольцом, причем все кольца могут быть необязательно замещены, как указано выше или ниже. В одном осуществлении настоящего изобретения гетерочлены, которые могут присутствовать в кольце с числом членов от 3 до 10, представляющем R24, выбирают из N, N(R32), O, S и S(O)2, в другом осуществлении - из N, N(R32), O и S, в другом осуществлении - из N, O и S, в другом осуществлении - из N(R32), O и S, в другом осуществлении - из N и S.

В одном осуществлении настоящего изобретения число заместителей, которые могут присутствовать на атомах углерода в кольце с числом членов от 3 до 10, представляющем R24, составляет 1, 2, 3, 4 или 5, в другом осуществлении число заместителей, которые могут присутствовать в атомах углерода, составляет 1, 2, 3 или 4, в другом осуществлении число заместителей, которые могут присутствовать в атомах углерода, составляет 1, 2 или 3, в другом осуществлении число заместителей, которые могут необязательно присутствовать в атомах углерода, составляет 1 или 2.

В одном осуществлении настоящего изобретения заместители, которые могут необязательно присутствовать на атомах углерода в кольце с числом членов от 3 до 10, представляющем R24, включая бензольное кольцо или фенильную группу, соответственно, представляющих R24, выбирают из группы, содержащей галоген, R33, HO-, R33-O-, R33-S(O)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(O)-NH-, R33-C(O)-N(R71)-, R33-S(O)2-NH-, R33-S(O)2-N(R71)-, H2N-S(O)2-NH-, R33-NH-S(O)2-NH-, R33-N(R33)-S(O)2-NH-, H2N-S(O)2-N(R71)-, R33-NH-S(O)2-N(R71)-, R33-N(R33)-S(O)2-N(R71)-, HO-C(O)-, R33-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)-, NC-, оксо, фенил и Het, в другом осуществлении - из группы, содержащей галоген, R33, HO-, R33-O-, R33-S(O)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(O)-NH-, R33-C(O)-N(R71)-, R33-S(O)2-NH-, R33-S(O)2-N(R71)-, H2N-S(O)2-NH-, R33-NH-S(O)2-NH-, R33-N(R33)-S(O)2-NH-, H2N-S(O)2-N(R71)-, R33-NH-S(O)2-N(R71)-, R33-N(R33)-S(O)2-N(R71)-, HO-C(O)-, R33-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)- и NC-, в другом осуществлении - из группы, содержащей галоген, R33, HO-, R33-O-, R33-S(O)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(O)-NH-, R33-S(O)2-NH-, H2N-S(O)2-NH-, R33-NH-S(O)2-NH-, R33-N(R33)-S(O)2-NH-, HO-C(O)-, R33-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)- и NC-, в другом осуществлении - из группы, содержащей галоген, R33, HO-, R33-O-, R33-S(O)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(O)-NH-, R33-S(O)2-NH-, H2N-S(O)2-NH-, R33-NH-S(O)2-NH-, R33-N(R33)-S(O)2-NH-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)- и NC-, в другом осуществлении - из группы, содержащей галоген, R33, HO-, R33-O-, R33-S(O)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(O)-NH-, R33-S(O)2-NH-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)- и NC-, в другом осуществлении - из группы, содержащей галоген, R33, HO-, R33-O-, R33-S(O)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(O)-NH-, R33-C(O)-N(R71)-, R33-S(O)2-NH-, R33-S(O)2-N(R71)-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)- и NC-, в другом осуществлении - из группы, содержащей галоген, R33, HO-, R33-O-, R33-S(O)m-, R33-C(O)-NH-, R33-C(O)-N(R71)-, R33-S(O)2-NH-, R33-S(O)2-N(R71)-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)- и NC-, в другом осуществлении - из группы, содержащей галоген, R33, HO-, R33-O-, R33-S(O)m-, R33-C(O)-NH-, R33-S(O)2-NH-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)- и NC-, в другом осуществлении - из группы, содержащей галоген, R33, HO-, R33-O-, R33-C(O)-NH-, R33-S(O)2-NH-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)- и NC-, в другом осуществлении - из группы, содержащей галоген, R33, R33-O-, R33-C(O)-NH-, R33-S(O)2-NH-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)- и NC-, в другом осуществлении - из группы, содержащей галоген, R33, R33-O- и NC-, в другом осуществлении - из группы, содержащей галоген, R33 и R33-O-, в другом осуществлении - из группы, содержащей галоген и R33, причем во всех этих осуществлениях R33 и R71 определяются согласно определению выше или ниже, и R33 может необязательно иметь один или более одинаковых или разных заместителей R70. В одном осуществлении настоящего изобретения группы R33 в этих заместителях в кольце, представляющем R23, выбирают, независимо друг от друга, из группы, содержащей (C1-C6)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил и (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил-, в другом осуществлении - из группы, содержащей (C1-C6)-алкил, (C3-C6)-циклоалкил и (C3-C6)-циклоалкил-(C1-C2)-алкил-, в другом осуществлении - из группы, содержащей (C1-C6)-алкил, (C3-C6)-циклоалкил и (C3-C6)-циклоалкил-CH2-, в другом осуществлении - из группы, содержащей (C1-C6)-алкил, циклопропил и циклопропил-CH2-, например из группы, содержащей (C1-C6)-алкил, в другом осуществлении - из группы, содержащей (C1-C4)-алкил, циклопропил и циклопропил-CH2-, например из группы, содержащей (C1-C4)-алкил. В одном осуществлении настоящего изобретения число заместителей R70, которые могут необязательно присутствовать в этих группах R33 помимо каких-либо фтор-заместителей, а в случае циклоалкильных групп - каких-либо заместителей (C1-C4)-алкил, равно, независимо друг от друга, 0, 1, 2 или 3, в другом осуществлении - 0, 1 или 2, в другом осуществлении - 0 или 1, в другом осуществлении - 0. В одном осуществлении настоящего изобретения заместители R70 в этих группах R33 выбирают, независимо друг от друга, из группы, содержащей HO-, R71-O-, R71-C(O)-O-, H2N-, R71-NH-, R71-N(R71)-, R71-C(O)-NH-, R71-C(O)-N(R71)-, R71-S(O)2-NH- и R71-S(O)2-N(R71)-, в другом осуществлении - из группы, содержащей HO-, R71-C(O)-O-, H2N-, R71-C(O)-NH- и R71-S(O)2-NH-, в другом осуществлении - из группы, содержащей HO-, R71-C(O)-O- и R71-C(O)-NH-, в другом осуществлении - из группы, содержащей HO- и R71-C(O)-NH-, в другом осуществлении - из группы, содержащей HO- и R71-O-, и еще в одном осуществлении настоящего изобретения заместители R70 в этих группах R33 представляют собой HO-. В одном осуществлении настоящего изобретения группы R71, присутствующие в этих группах R33, выбирают, независимо друг от друга, из группы, содержащей (C1-C4)-алкил, циклопропил и циклопропил-, в другом осуществлении - из группы, содержащей (C1-C4)-алкил и циклопропил, в другом осуществлении - из группы, содержащей (C1-C4)-алкил. В одном осуществлении настоящего изобретения R24 представляет собой бензольное кольцо или тиофеновое кольцо, например бензольное кольцо, или в случае соотвествующих остатков R24 представляет собой фенильную группу или тиофенильную (тиенильную) группу, например фенильную группу, причем все группы могут быть необязательно замещены, как указано выше.

Примерами конкретных остатков бензольного и тиофенового колец, т.е. конкретных фенильных и тиофенильных групп, представляющих R24, из каковых одного или нескольких примеров выбирают группу R24 в одном осуществлении настоящего изобретения, являются фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-бромфенил, 2,3-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,5-дифторфенил, 2,5-дихлорфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 3,4,5-трифторфенил, 3-метилфенил (м-толил), 3-этилфенил, 3-изопропилфенил, 3-циклопропилфенил, 3-трет-бутил-5-метилфенил, 3-трифторметилфенил, 3-(2-гидроксиэтил)-фенил, 3-(2-гидрокси-2-метилпропил)-фенил, 3-(2-ацетиламиноэтил)-фенил, 2-фтор-5-метилфенил, 3-хлор-2-метилфенил, 5-хлор-2-метилфенил, 5-хлор-2-фтор-3-метилфенил, 2-фтор-3-трифторметилфенил, 2-фтор-5-трифторметилфенил, 4-фтор-3-трифторметилфенил, 5-фтор-3-трифторметилфенил, 3-хлор-4-трифторметилфенил, 5-хлор-2-трифторметилфенил, 5-хлор-3-трифторметилфенил, 3-этоксифенил, 2-пропоксифенил, 3-изопропоксифенил, 3-трифторметоксифенил, 3-(2,2,2-трифторэтокси)-фенил, 5-хлор-2-метоксифенил, 3-хлор-4-метоксифенил, 5-фтор-3-изопропоксифенил, 2-фтор-3-трифторметоксифенил, 4-метокси-3,5-диметилфенил, 3-метокси-5-трифторметилфенил, 3-метилсульфанилфенил, 3-этилсульфанилфенил, 3-трифторметилсульфанилфенил, 3-этансульфонилфенил, 3-ацетиламинофенил, 3-метансульфониламинофенил, 3-диметиламиносульфониламинофенил, 3-цианофенил, 2-тиенил, 3-тиенил, 4-метил-2-тиенил, 5-метил-3-тиенил.

В одном осуществлении настоящего изобретения общее число атомов C, N, O и S, присутствующее в двух группах R23 и R24, т.е. в замещающей группе R24-R23- в кольце, содержащем группы Y и Z, которые представлены в формуле I, равно по меньшей мере 6, в другом осуществлении - не менее 7, в другом осуществлении - не менее 8, в другом осуществлении - не менее 9.

В одном осуществлении настоящего изобретения R25 выбирают из группы, содержащей водород и метил, в другом осуществлении R25 представляет собой водород. В другом осуществлении настоящего изобретения R25 является (C1-C4)-алкилом, например метилом.

В одном осуществлении настоящего изобретения R26, независимо от каждой другой группы R26, выбирают из группы, содержащей водород, фтор, метил и HO-, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород, фтор и (C1-C4)-алкил, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород, фтор и метил, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород и фтор, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород и метил, и еще в одном осуществлении R26 представляет собой водород, или во всех этих осуществлениях две группы R26, связанные с одним атомом углерода, представляют собой оксо, или две группы R26 или одна группа R25 и одна группа R26, вместе с входящими в них членами цепи, образуют моноциклическое кольцо с числом членов от 3 до 7, которое является насыщенным и содержит 0, 1 или 2 одинаковых или разных гетерочленов, выбранных из группы, содержащей N, N(R34), O, S, S(O) и S(O)2, причем кольцо может необязательно иметь на атомах углерода кольца один или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей фтор и (C1-C4)-алкил. В другом осуществлении настоящего изобретения R26, независимо от каждой другой группы R26, выбирают из группы, содержащей водород, фтор, метил и HO-, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород, фтор и (C1-C4)-алкил, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород, фтор и метил, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород и фтор, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород и метил, и еще в одном осуществлении R26 - водород, или во всех этих осуществлениях две группы R26 или одна группа R25 и одна группа R26, вместе с входящими в них членами цепи, образуют моноциклическое кольцо с числом членов от 3 до 7, которое является насыщенным и содержит 0, 1 или 2 одинаковых или разных гетерочленов, выбранных из группы, содержащей N, N(R34), O, S, S(O) и S(O)2, причем кольцо может необязательно иметь на атомах углерода кольца один или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей фтор и (C1-C4)-алкил. В другом осуществлении настоящего изобретения R26, независимо от каждой другой группы R26, выбирают из группы, содержащей водород, фтор, метил и HO-, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород, фтор и (C1-C4)-алкил, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород, фтор и метил, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород и фтор, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород и метил, и еще в одном осуществлении все группы R26 представляют собой водород.

В одном осуществлении настоящего изобретения число групп R26 в цепи, представляющей R23, которые являются HO-, равно 0, 1 или 2, в другом осуществлении равно 0 или 1, в другом осуществлении равно 0, в другом осуществлении равно 1. В одном осуществлении настоящего изобретения группа HO-, представляющая R26, не присутствует на атоме углерода, прилегающем к гетерочлену в цепи, представляющей R23. В другом осуществлении группа HO-, представляющая R26, не присоединяется к атому углерода, который присоединен к соседней группе C(R26)(R26) двойной связью. В одном осуществлении настоящего изобретения число групп R26 в цепи, представляющей R23, которые являются (C1-C4)-алкилом, таким как метил, равно 0, 1 или 2, в другом осуществлении равно 0 или 1, в другом осуществлении равно 0, в другом осуществлении равно 1, в другом осуществлении равно 2. В одном осуществлении настоящего изобретения число групп R26 в цепи, представляющей R23, которые являются фтором, равно 0, 1, 2, 3 или 4, в другом осуществлении 0, 1, 2 или 3, в другом осуществлении равно 0, 1 или 2, в другом осуществлении равно 0 или 1, в другом осуществлении равно 0, в другом осуществлении равно 1, в другом осуществлении равно 2. В одном осуществлении настоящего изобретения число оксо-заместителей в цепи, представляющей R23, которые образуются путем присоединения двух групп R26 к одному атому углерода, равно 0, 1 или 2, в другом осуществлении равно 0 или 1, в другом осуществлении равно 0, в другом осуществлении равно 1. В одном осуществлении настоящего изобретения R26, оксо-заместитель в цепи, представляющей R23, не присутствует на атоме углерода, прилегающем к гетерочлену, выбранному из группы, содержащей S(O) и S(O)2, в другом осуществлении - из группы, содержащей S, S(O) и S(O)2, в другом осуществлении - из группы, содержащей O, S, S(O) и S(O)2.

В одном осуществлении настоящего изобретения число колец, образуемых двумя группами R26 или одной группой R25 и одной группой R26, вместе с входящими в их состав членами цепи, равно 0, 1 или 2, в другом осуществлении равно 0 или 1, в другом осуществлении равно 1, в другом осуществлении равно 0. В одном осуществлении настоящего изобретения кольцо, образуемое двумя группами R26 или одной группой R25 и одной группой R26, вместе с входящими в них членами цепи, представляет собой кольцо с 3, 4, 5 или 6 членами, в другом осуществлении - кольцо с 3, 5 или 6 членами, в другом осуществлении - кольцо с 3 членами, в другом осуществлении - кольцо с 5 или 6 членами. В одном осуществлении настоящего изобретения две группы R26, вместе с входящими в них членами цепи, могут образовать кольцо, что невозможно в случае одной группы R25 и одной группы R26. В одном осуществлении настоящего изобретения число членов цепи, входящих в кольцо, образуемое двумя группами R26 или одной группой R25 и одной группой R26, равно 1, 2, 3 или 4, в другом осуществлении равно 1, 2 или 3, в другом осуществлении равно 1 или 2, в другом осуществлении равно 1. Если такое кольцо содержит только один член цепи, две группы R26, образующие кольцо, присоединяются к одному и тому же атому углерода в цепи и указанный один член цепи является атомом углерода, несущим две группы R26. Примерами колец, образуемых двумя группами R26, присоединенными к одному и тому же атому углерода и одному члену цепи, являются циклоалкановые кольца, например циклопропан, циклобутан, циклопентан или циклогексан, и гетероциклические кольца, например тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран, оксетан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, азетидин, пирролидин или пиперидин, например циклопропан, которые содержат любые соседние члены цепи, представляющей R23 и(или) группу R24 и(или) кольцо, содержащее группы Y и Z, которые представлены в формуле I, на том же атоме углерода в кольце, причем такие кольца могут быть необязательно замещены, как было указано. В случае если кольцо, образуемое двумя группами R26 или одной группой R25 и одной группой R26, вместе с входящими в них членами цепи, состоит из двух членов цепи, две группы R26, образующие кольцо, присоединяются к двум соседним атомам углерода в цепи или одна группа R26 присоединяется к атому углерода, примыкающему к группе N (R25), соответственно. Примерами колец, образуемых в таком случае, также являются циклоалкановые кольца, например циклопропан, циклобутан, циклопентан или циклогексан, и гетероциклические кольца, например тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран, оксетан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, азетидин, пирролидин или пиперидин, например циклопропан, которые содержат любые соседние члены цепи, представляющей R23 и(или) группу R24 и(или) кольцо, содержащее группы Y и Z, которые представлены в формуле I, на двух соседних атомах углерода в кольце или на атоме азота в кольце и соседнем атоме углерода в кольце, причем такие кольца могут быть необязательно замещены, как было указано.

В случае если кольцо, образуемое двумя группами R26 или одной группой R25 и одной группой R26, вместе с входящими в них членами цепи, состоит из более чем одного члена цепи, помимо как минимум одной группы C(R26)(R26), входящие в них члены цепи могут также быть гетерочленами, включая группу N(R25), которые в таком случае являются гетерочленом образованного кольца. В одном осуществлении настоящего изобретения общее число гетерочленов в таком кольце равно 0, 1 или 2, в другом осуществлении равно 0 или 1, в другом осуществлении равно 0, в другом осуществлении равно 1. В одном осуществлении настоящего изобретения гетерочлены в таком кольце выбирают из группы, содержащей N, N(R34), O и S, в другом осуществлении - из группы, содержащей N, N(R34) и O, в другом осуществлении - из группы, содержащей N и N(R34), в другом осуществлении - из группы, содержащей N(R34) и O, в другом осуществлении - из группы, содержащей N(R34), в другом осуществлении гетероатомом в таком кольце являтся N, и еще в одном осуществлении гетероатомом в таком кольце являтся O, причем гетероатом N в кольце, образуемом двумя группами R26 или одной группой R25 и одной группой R26, вместе с входящими в него членами цепи, является атомом азота гетерочлена N(R25).

В одном осуществлении настоящего изобретения число заместителей, которые могут необязательно присутствовать в кольце, образуемом двумя группами R26 или одной группой R25 и одной группой R26, вместе с входящими в него членами цепи, равно 0, 1, 2, 3 или 4, в другом осуществлении равно 0, 1, 2 или 3, в другом осуществлении равно 0, 1 или 2, в другом осуществлении равно 0 или 1, в другом осуществлении равно 0. В одном осуществлении настоящего изобретения (С1-С4)-алкил-заместители, которые присутствуют в кольце, образуемом двумя группами R26 или одной группой R25 и одной группой R26, вместе с входящими в него членами цепи, являются метилом. В одном осуществлении настоящего изобретения заместители, которые присутствуют в кольце, образуемом двумя группами R26 или одной группой R25 и одной группой R26, вместе с входящими в него членами цепи, являются фтором, в другом осуществлении они являются одинаковыми или разными (С1-С4)-алкильными группами, например метилом.

Примеры конкретных групп R23, включая входящие в них конкретные группы R26, приведены в следующих примерах групп формулы II, которые присоединены к кольцу, содержащему группы Y и Z, как показано в формуле I, свободной связью, представленной терминальной чертой или терминальной линией в структурной формуле, и из каковых групп формулы II получают в свою очередь группы R23 путем удаления группы R24, причем в эти группы формулы II группа R24 определяется согласно определению выше или ниже:

R24-CH2-, R24-CF2-,
R24-CH2-CH2-,
R24-C≡C-, R24-CH2-O-,
R24-CF2-O-, R24-CH2-S-,
R24-CH2-NH-, R24-CH2-N(CH3)-,
R24-C(O)-NH-, R24-S(O)2-O-,
R24-CH2-CH2-CH2-, R24-CH2-CH2-CF2-,
R24-CF2-CH2-CH2-, R24-CH(OH)-CH2-CH2-,
R24-CH2-CH2-CH(OH)-, R24-CH2-CH2-C(CH3)2-,
R24-C(CH3)2-CH2-CH2-,
R24-CH=CH-CH2-,
R24-CH=CH-CH(OH)-, R24-CH2-CH2-O-,
R24-CH2-CF2-O-, R24-CH(F)-CH2-O-,
R24-CF2-CH2-O-, R24-CF2-CF2-O-,
R24-CH(CH3)-CH2-O-, R24-C(CH3)2-CH2-O-,

R24-O-CH2-CH2-,
R24-O-CF2-CH2-, R24-O-CH2-CF2-,
R24-O-CF2-CF2-,
R24-CH2-O-CH2-,
R24-CF2-O-CH2-, R24-CH2-O-CF2-,
R24-CH2-CH2-S-, R24-CH2-S-CH2-,
R24-S-CH2-CH2-, R24-CH2-CH2-NH-,
R24-CH2-CH2-N(CH3)-, R24-CH2-C(O)-NH-.

В одном осуществлении настоящего изобретения R23 выбирают из прямой связи и из одной или более цепей R23 в предыдущих примерах групп формулы II и, аналогичным образом, группу формулы II выбирают из группы R24 и из одного или более предыдущих примеров групп формулы II.

В одном осуществлении настоящего изобретения число заместителей R70, которые могут необязательно присутствовать в группе R31, равно 0, 1, 2 или 3, в другом осуществлении равно 0, 1 или 2, в другом осуществлении равно 0 или 1, в другом осуществлении равно 0. В одном осуществлении настоящего изобретения R31 выбирают из группы, содержащей (C1-C6)-алкил, в другом осуществлении - из группы, содержащей (C1-C4)-алкил, которые могут быть необязательно замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями R70.

В одном осуществлении настоящего изобретения R32 и R34 выбирают, независимо друг от друга, из группы, содержащей водород, R35, R35-C(O)-, R35-O-C(O)-, фенил и Het, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород, R35, R35-C(O)-, R35-O-C(O)-, фенил и Het2, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород, R35, R35-C(O)-, R35-O-C(O)- и фенил, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород, R35, R35-C(O)- и R35-O-C(O)-, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород, R35 и R35-C(O)-, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород, R35, фенил и Het, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород, R35, фенил и Het2, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород, R35 и фенил, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород и R35, причем в этих осуществлениях группу Het или Het2, встречающуюся в R32 и R34 в одном осуществлении настоящего изобретения выбирают из пиридинила и тиофенила. В одном осуществлении настоящего изобретения группы R35, встречающиеся в R32 и R34, выбирают, независимо друг от друга, из (C1-C6)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила и (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C4)-алкила-, в другом осуществлении из (C1-C6)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила и (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C2)-алкила-, в другом осуществлении из (C1-C6)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила и (C3-C7)-циклоалкил-CH2-, в другом осуществлении из (C1-C6)-алкила и (C3-C7)-циклоалкила, в другом осуществлении из (C1-C6)-алкила, в другом осуществлении из (C1-C4)-алкила, которые могут необязательно иметь один или более одинаковых или разных заместителей R70, причем в этих группах помимо заместителей R70 могут необязательно присутствовать один или более фтор-заместителей, а в циклоалкильных группах - могут необязательно присутствовать один или более (C1-C4)-алкил-заместителей, применительно к алкильным и циклоалкильным группам в целом.

В одном осуществлении настоящего изобретения число заместителей R70, которые могут необязательно присутствовать в группе R35 и встречаются в R32 и R34 помимо каких-либо фтор-заместителей, а в случае циклоалкильной группы - алкильных заместителей, равно, независимо друг от друга, 0, 1, 2, 3 или 4, в другом осуществлении - 0, 1, 2 или 3, в другом осуществлении - 0, 1 или 2, в другом осуществлении - 0 или 1, в другом осуществлении - 0. В одном осуществлении настоящего изобретения заместители R70, которые могут необязательно присутствовать в группе R35 и встречаются в R32 и R34, выбирают, независимо друг от друга, из группы, содержащей HO-, R71-O-, NC-, фенил и Het2, в другом осуществлении - из группы, содержащей фенил и Het2, в другом осуществлении - из группы, содержащей фенил, причем фенил и Het2 определяются и могут быть необязательно замещены согласно указанию.

В одном осуществлении настоящего изобретения R50 выбирают из R51-O- и R52-NH-, в другом осуществлении - из R51-O- и H2N-. В другом осуществлении R50 представляет собой R51-O-.

В одном осуществлении настоящего изобретения R51 является водородом. В другом осуществлении настоящего изобретения R51 представляет собой R54.

В одном осуществлении настоящего изобретения R52 выбирают из группы, содержащей водород, R55 и R56-S(O)2-, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород, (C1-C4)-алкил, который может быть необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями R70, и R56-S(O)2-, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород, незамещенный (C1-C4)-алкил и R56-S(O)2-, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород, незамещенный метил и R56-S(O)2-, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород и (C1-C4)-алкил, который может быть необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями R70, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород и незамещенный (C1-C4)-алкил, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород и незамещенный метил. В другом осуществлении настоящего изобретения R52 является водородом.

В одном осуществлении настоящего изобретения R53 выбирают из группы, содержащей водород и (C1-C4)-алкил, который может быть необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями R70, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород и незамещенный (C1-C4)-алкил, в другом осуществлении - из группы, содержащей водород и незамещенный метил. В другом осуществлении настоящего изобретения R53 является водородом.

В одном осуществлении настоящего изобретения R54 выбирают из (C1-C6)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила и (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C4)-алкила-, в другом осуществлении из (C1-C6)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила и (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C2)-алкила-, в другом осуществлении из (C1-C6)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила и (C3-C7)-циклоалкил-CH2-, в другом осуществлении из (C1-C6)-алкила и (C3-C7)-циклоалкила, в другом осуществлении из (C1-C6)-алкила, в другом осуществлении из (C1-C4)-алкила, в другом осуществлении из (C1-C3)-алкила, которые могут необязательно иметь один или более одинаковых или разных заместителей R70, причем в этих группах помимо заместителей R70 могут необязательно присутствовать один или более фтор-заместителей, а в циклоалкильных группах - могут необязательно присутствовать один или более (C1-C4)-алкил-заместителей, применительно к алкильным и циклоалкильным группам в целом. В одном осуществлении настоящего изобретения число заместителей R70, которые могут необязательно присутствовать в группе R54 помимо каких-либо фтор-заместителей, а в случае циклоалкильной группы - каких-либо алкильных заместителей, равно 0, 1 или 2, в другом осуществлении - 0 или 1, в другом осуществлении - 1, в другом осуществлении - 0. В другом осуществлении настоящего изобретения группа R54 не замещается ни R70, ни фтор-заместителями, ни алкильными заместителями - в случае циклоалкильной группы, - и, таким образом, R54 в данном осуществлении выбирают, например, из группы, содержащей (C1-C6)-алкил, (C2-C6)-алкенил, (C2-C6)-алкинил, (C3-C7)-циклоалкил и (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил-, или из группы, содержащей (C1-C6)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил и (C3-C7)-циклоалкил-CH2-, или из группы, содержащей (C1-C6)-алкил, или из группы, содержащей (C1-C4)-алкил, или из группы, содержащей (C1-C3)-алкил, причем все перечисленные соединения являются незамещенными. В одном осуществлении настоящего изобретения заместители R70, которые могут необязательно присутствовать в группе R54, выбирают, независимо друг от друга, из группы, содержащей HO-, R71-O-, R71-C(O)-O-, HO-C(O)- и R71-O-C(O)-, в другом осуществлении - из группы, содержащей HO-, R71-O- и R71-C(O)-O-, в другом осуществлении - из группы, содержащей HO- и R71-C(O)-O-.

В одном осуществлении настоящего изобретения R56 выбирают из группы, содержащей фенил, который может быть необязательно замещен согласно определению выше или ниже, и незамещенный (C1-C4)-алкил, в другом осуществлении - из группы, содержащей фенил, который может быть необязательно замещен согласно определению выше или ниже, и незамещенный метил, в другом осуществлении - из незамещенного (C1-C4)-алкила, в другом осуществлении - из незамещенного (C1-C3)-алкила. В другом осуществлении R56 является незамещенным метилом, в другом осуществлении - фенилом, который может быть необязательно замещен согласно определению.

В одном осуществлении настоящего изобретения R60 выбирают из группы, содержащей водород и метил. В другом осуществлении R60 представляет собой водород. В другом осуществлении R60 является (C1-C4)-алкилом, например метилом.

В одном осуществлении настоящего изобретения группу R70 во всех случаях выбирают, независимо от групп R70 в других случаях, из группы, содержащей HO-, R71-O-, R71-C(O)-O-, R71-S(O)m-, H2N-, R71-NH-, R71-N(R71)-, R71-C(O)-NH-, R71-C(O)-N(R71)-, R71-S(O)2-NH-, R71-S(O)2-N(R71)-, HO-C(O)-, R71-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R71-NH-C(O)-, R71-N(R17)-C(O)-, NC-, оксо, фенил и Het2, в другом осуществлении - из группы, содержащей HO-, R71-O-, R71-C(O)-O-, R71-S(O)m-, H2N-, R71-NH-, R71-N(R71)-, R71-C(O)-NH-, R71-S(O)2-NH-, HO-C(O)-, R71-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R71-NH-C(O)-, R71-N(R17)-C(O)-, NC-, оксо, фенил и Het2, в другом осуществлении - из группы, содержащей HO-, R71-O-, R71-C(O)-O-, R71-S(O)m-, HO-C(O)-, R71-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R71-NH-C(O)-, R71-N(R17)-C(O)-, NC-, оксо, фенил и Het2, в другом осуществлении - из группы, содержащей HO-, R71-O-, R71-C(O)-O-, R71-S(O)m-, H2N-, R71-NH-, R71-N(R71)-, R71-C(O)-NH-, R71-S(O)2-NH-, NC-, оксо, фенил и Het2, в другом осуществлении - из группы, содержащей HO-, R71-O-, R71-C(O)-O-, R71-S(O)m-, NC-, оксо, фенил и Het2, в другом осуществлении - из группы, содержащей HO-, R71-O-, R71-S(O)m-, NC-, оксо, фенил и Het2, в другом осуществлении - из группы, содержащей HO-, R71-O-, R71-C(O)-O-, R71-S(O)m-, NC-, фенил и Het2, в другом осуществлении - из группы, содержащей HO-, R71-O-, NC-, фенил и Het2, в другом осуществлении - из группы, содержащей HO-, R71-O-, фенил и Het2, в другом осуществлении - из группы, содержащей HO-, R71-O- и фенил, в другом осуществлении - из группы, содержащей HO- и R71-O-, в другом осуществлении - из группы, содержащей HO- и R71-C(O)-O-, в другом осуществлении - из группы, содержащей фенил и Het2, в другом осуществлении - из группы, содержащей фенил, в другом осуществлении - из группы, содержащей HO-C(O)-, R71-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R71-NH-C(O)-, R71-N(R17)-C(O)-, в другом осуществлении - из группы, содержащей HO-C(O)- и R71-O-C(O)-, и в другом осуществлении R70 является HO-, причем R71, фенил и Het2 определяются и могут быть необязательно замещены согласно определению выше или ниже. В последнем из перечисленных осуществлений, в котором R70 является HO-, (C1-C6)-алкильная группа, например, которая может быть необязательно замещена указанной R70, может, среди прочего, быть такой группой, как (C1-C6)-алкил, HO-(C1-C6)-алкил-, т.е. гидрокси-(C1-C6)-алкил-, (HO)2(C2-C6)-алкил-, т.е. дигидрокси-(C2-C6)-алкил-, и (C1-C4)-алкильной группой, которая может быть необязательно замещена R70 и может, среди прочего, быть такой группой, как (C1-C4)-алкил, HO-(C1-C4)-алкил-, т.е. гидрокси-(C1-C4)-алкил-, (HO)2(C2-C4)-алкил-, т.е. дигидрокси-(C2-C4)-алкил-, причем алкильные группы могут быть необязательно замещены одним или более фтор-заместителями. В одном осуществлении настоящего изобретения атом углерода не присоединен к более чем одной группе HO-.

В одном осуществлении настоящего изобретения R71 выбирают из (C1-C4)-алкила, циклопропила и циклопропил-CH2-, в другом осуществлении - из (C1-C4)-алкила и циклопропила, в другом осуществлении - из (C1-C4)-алкила, в другом осуществлении - из (C1-C3)-алкила, если не указано иное.

Предметом изобретения являются все соединения формулы I, где один или несколько структурных элементов, таких как группы, заместители и числа, определяются как в любом из указанных осуществлений или определений элементов или имеют одно или несколько конкретных значений, приведенных здесь в качестве примеров элементов, причем все комбинации одного или нескольких указанных осуществлений и (или) определений и (или) конкретных значений элементов являются предметом настоящего изобретения. Также в отношении всех таких соединений формулы I все их стереоизомерные формы и сочетания стереоизомерных форм в любом соотношении и их физиологически приемлемые соли и физиологически приемлемые сольваты любого из них являются предметом настоящего изобретения.

Аналогичным образом, также в отношении всех конкретных соединений, раскрываемых в настоящем изобретении, как, например, образцы соединений, которые представляют осуществления изобретения, в которых различные группы и числа в общем определении соединений формулы I имеют конкретные значения, присутствующие в соответствующем конкретном соединении, подразумевается, что все их стереоизомерные формы и сочетания стереоизомерных форм в любом соотношении и их физиологически приемлемые соли и физиологически приемлемые сольваты любого из них являются предметом настоящего изобретения. Предметом изобретения также являются все конкретные соединения, раскрываемые в настоящем изобретении, независимо от того, представлены ли они как свободное соединение и (или) конкретная соль, как в виде свободного соединения, так и в виде всех его физиологически приемлемых солей, и если раскрывается конкретная соль, то дополнительно в виде этой конкретной соли и физиологически приемлемых сольватов любой из них. Например, в случае конкретного соединения 2-{2-хлор-5-[2-(3-хлорфенил)-этокси]-4-метоксибензоиламино}-индан-2-карбоновой кислоты, которая представлена в виде свободного соединения, предметом изобретения являются 2-{2-хлор-5-[2-(3-хлорфенил)-этокси]-4-метоксибензоиламино}-индан-2-карбоновая кислота и ее физиологически приемлемые соли и физиологически приемлемые сольваты любой из них.

Таким образом, предметом настоящего изобретения также является соединение формулы I, которое выбирает из любых конкретных соединений формулы I, которые раскрываются в настоящем изобретении, или любое из конкретных соединений формулы I, которые раскрываются в настоящем изобретении, независимо от того, представлены ли они как свободное соединение и (или) конкретная соль, например соединение формулы I, которое выбирается из

2-[4-метилсульфанил-3-(2-м-толилэтокси)-бензоиламино]-индан-2-карбоновой кислоты,

2-[4-ацетил-3-(2-м-толилэтокси)-бензоиламино]-индан-2-карбоновой кислоты,

2-[4-этил-3-(2-м-толилэтокси)-бензоиламино]-индан-2-карбоновой кислоты,

2-[4-этокси-3-(2-м-толилэтокси)-бензоиламино]-индан-2-карбоновой кислоты,

2-[4-метокси-3-(2-м-толилэтокси)-бензоиламино]-индан-2-карбоновой кислоты,

2-{4-метокси-3-[2-(3-трифторметилсульфанилфенил)-этокси]-бензоиламино}-индан-2-карбоновой кислоты,

2-[4-метокси-3-(1-м-толилциклопропилметокси)-бензоиламино]-индан-2-карбоновой кислоты,

2-{3-[2-(3-цианофенил)-этокси]-4-метоксибензоиламино}-индан-2-карбоновой кислоты,

5-[4-метокси-3-(2-м-толилэтокси)-бензоиламино]-5,6-дигидро-4H-циклопента[c]тиофен-5-карбоновой кислоты,

5-[4-метокси-3-(2-м-толилэтокси)-бензоиламино]-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-5-карбоновой кислоты,

2-{[5-ацетил-4-(2-м-толилэтокси)-тиофен-2-карбонил]-амино}-индан-2-карбоновой кислоты,

2-[3-фтор-4-метокси-5-(2-м-толилэтокси)-бензоиламино]-индан-2-карбоновой кислоты,

2-[4-метокси-3-(2-м-толилэтокси)-бензоиламино]-индан-2-карбоновой кислоты,

2-[4-метокси-3-(3-м-толилпропил)-бензоиламино]-индан-2-карбоновой кислоты,

5-фтор-2-[4-метокси-3-(2-м-толилэтокси)-бензоиламино]-индан-2-карбоновой кислоты,

2-[4-метокси-3-(2-м-толилэтокси)-бензоиламино]-5,6-диметилиндан-2-карбоновой кислоты,

2-[4-циано-3-(2-м-толилэтокси)-бензоиламино]-индан-2-карбоновой кислоты,

2-[4-метокси-3-(2-м-толилэтокси)-бензоиламино]-индан-2-карбоновой кислоты,

2-{3-[2-(3-хлорфенил)-этокси]-4-метилбензоиламино}-индан-2-карбоновой кислоты,

2-[4-метокси-3-(2-м-толилэтокси)-бензоиламино]-индан-2-карбоновой кислоты,

2-[3-(2-м-толилэтокси)-4-трифторметилбензоиламино]-индан-2-карбоновой кислоты,

2-{3-[2-(2-фтор-5-метилфенил)-этокси]-4-трифторметилбензоиламино}-индан-2-карбоновой кислоты,

2-(3-{2-[3-(2-гидроксиэтил)-фенил]-этокси}-4-метоксибензоиламино}-индан-2-карбоновой кислоты,

2-{[6-метокси-5-(2-м-толилэтокси)-пиридин-3-карбонил]-амино}-индан-2-карбоновой кислоты,

2-[(3'-метансульфониламино-6-метоксибифенил-3-карбонил)-амино]-индан-2-карбоновой кислоты,

2-[(3'-диметиламиносульфониламино-6-метоксибифенил-3-карбонил)-амино]-индан-2-карбоновой кислоты,

2-[(6-метокси-3'-трифторметоксибифенил-3-карбонил)-амино]-индан-2-карбоновой кислоты,

2-[(3'-цианометил-6-метоксибифенил-3-карбонил)-амино]-индан-2-карбоновой кислоты,

2-[(3'-изопропил-6-метоксибифенил-3-карбонил)-амино]-индан-2-карбоновой кислоты,

2-[(3'-хлор-6-метокси-2'-метилбифенил-3-карбонил)-амино]-индан-2-карбоновой кислоты,

2-{[5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-карбонил]-амино}-индан-2-карбоновой кислоты, и

2-[3-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси]-4-метоксибензоиламино}-индан-2-карбоновой кислоты,

или которое является любым из этих соединений или их физиологически приемлемой солью или физиологически приемлемым сольватом любого из них, где соединение формулы I является предметом настоящего изобретения в любой из его стереоизомерных форм или сочетании стереоизомерных форм в любом соотношении, где это применимо.

В качестве примера соединений настоящего изобретения, которые в отношении любых структурных элементов определяются как в указанных осуществлениях настоящего изобретения или в определениях таких элементов, могут быть приведены соединения формулы I, в которых

кольцо A является циклогексановым кольцом, бензольным кольцом, пиридиновым кольцом, пиридазиновым кольцом или тиофеновым кольцом, причем циклогексановое кольцо может необязательно иметь один или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей фтор и (C1-C4)-алкил, а бензольное, пиридиновое, пиридазиновое и тиофеновое кольца могут необязательно иметь один или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей галоген, R1, HO-, R1-O-, R1-C(O)-O-, R1-S(O)2-O-, R1-S(O)m-, H2N-, R1-NH-, R1-N(R1)-, R1-C(O)-NH-, R1-C(O)-N(R71)-, R1-S(O)2-NH-, R1-S(O)2-N(R71)-, R1-C(O)-, HO-C(O)-, R1-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R1-NH-C(O)-, R1-N(R1)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R1-NH-S(O)2-, R1-N(R1)-S(O)2-, NC- и O2N-;

Y выбирают из группы, содержащей S, C(R12)=C(R13) и C(R15)=N;

Z является C(R16);

и все другие числа и группы определены как в общем определении соединений формулы I или в любых указанных осуществлениях настоящего изобретения или в определениях структурных элементов, в любой из их стереоизомерных форм или сочетании стереоизомерных форм в любом соотношении, и их физиологически приемлемых солях и физиологически приемлемых сольватах любой из них.

В качестве дополнительного подобного примера могут быть приведены соединения формулы I, в которых кольцо A является бензольным кольцом, пиридиновым кольцом, пиразиновым кольцом или тиофеновым кольцом, которые могут необязательно иметь один или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей галоген, (C1-C4)-алкил и (C1-C4)-алкил-O-;

Y выбирают из группы, содержащей S, C(R12)=C(R13) и C(R15)=N;

Z является C(R16);

R3 и R5 выбирают, независимо друг от друга, из группы, содержащей водород и (C1-C4)-алкил;

R4 и R6 - водород;

R12, R13, R15 и R16 выбирают, независимо друг от друга, из группы, содержащей водород, галоген, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкил-O- и NC-;

R20 - водород;

и все другие числа и группы определены как в общем определении соединений формулы I или в любых указанных осуществлениях настоящего изобретения или в определениях структурных элементов, в любой из их стереоизомерных форм или сочетании стереоизомерных форм в любом соотношении, и их физиологически приемлемых солях и физиологически приемлемых сольватах любой из них.

В качестве дополнительного подобного примера могут быть приведены соединения формулы I, в которых R21 выбирают из группы, содержащей водород, галоген, (C1-C4)-алкил, HO-(C1-C4)-алкил-, (C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-S(O)m-, H2N-, (C1-C4)-алкил-NH-, ди((C1-C4)-алкил)N-,(C1-C4)-алкил-C(O)- и NC-;

R22 является группой формулы II;

R23 представляет собой прямую связь или цепь, содержащую 2, 3 или 4 члена цепи, из которых 0 или 1 член цепи являются гетерочленами, выбранных из группы, содержащей N(R25), O, S, S(O) и S(O)2, и другие члены цепи являются одинаковыми или разными группами C(R26)(R26), где две соседние группы C(R26)(R26) могут соединяться друг с другом двойной или тройной связью;

и все другие числа и группы определены как в общем определении соединений формулы I или в любых указанных осуществлениях настоящего изобретения или в определениях структурных элементов, в любой из их стереоизомерных форм или сочетании стереоизомерных форм в любом соотношении, и их физиологически приемлемых солях и физиологически приемлемых сольватах любой из них.

В качестве дополнительного подобного примера могут быть приведены соединения формулы I, в которых R24 - моноциклическое кольцо с числом членов от 3 до 7 или бициклическое кольцо с числом членов от 7 до 10, которое является насыщенным или ненасыщенным и содержит 0, 1 или 2 одинаковых или разных гетерочлена, выбранных из группы, содержащей N, N(R32), O, S, S(O) и S(O)2, причем кольца могут необязательно иметь на атомах углерода кольца один или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей галоген, R33, HO-, R33-O-, R33-S(O)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(O)-NH-, R33-C(O)-N(R71)-, R33-S(O)2-NH-, R33-S(O)2-N(R71)-, H2N-S(O)2-NH-, R33-NH-S(O)2-NH-, R33-N(R33)-S(O)2-NH-, H2N-S(O)2-N(R71)-, R33-NH-S(O)2-N(R71)-, R33-N(R33)-S(O)2-N(R71)-, HO-C(O)-, R33-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)-, NC-, оксо, фенил и Het;

R32 выбирают из группы, содержащей водород, R35, R35-C(O)-, R35-O-C(O)- и фенил;

и все другие числа и группы определены как в общем определении соединений формулы I или в любых указанных осуществлениях настоящего изобретения или в определениях структурных элементов, в любой из их стереоизомерных форм или сочетании стереоизомерных форм в любом соотношении, и их физиологически приемлемых солях и физиологически приемлемых сольватах любой из них.

В качестве дополнительного подобного примера могут быть приведены соединения формулы I, в которых кольцо A является бензольным кольцом, пиридиновым кольцом, пиразиновым кольцом или тиофеновым кольцом, которые могут необязательно иметь один или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей галоген, (C1-C4)-алкил и (C1-C4)-алкил-O-;

Y выбирают из группы, содержащей S, C(R12)=C(R13) и C(R15)=N;

Z является C(R16);

R3 и R5 выбирают, независимо друг от друга, из группы, содержащей водород и (C1-C4)-алкил;

R4 и R6 - водород;

R12, R13, R15 и R16 выбирают, независимо друг от друга, из группы, содержащей водород, галоген, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкил-O- и NC-;

R20 - водород;

R21 выбирают из группы, содержащей водород, галоген, (C1-C4)-алкил, HO-(C1-C4)-алкил-, (C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-S(O)m-, H2N-, (C1-C4)-алкил-NH-, ди((C1-C4)-алкил)N-,(C1-C4)-алкил-C(O)- и NC-;

R22 является группой формулы II;

R23 представляет собой прямую связь или цепь, содержащую 2, 3 или 4 члена цепи, из которых 0 или 1 член цепи являются гетерочленами, выбранных из группы, содержащей N(R25), O, S, S(O) и S(O)2, и другие члены цепи являются одинаковыми или разными группами C(R26)(R26), где две соседние группы C(R26)(R26) могут соединяться друг с другом двойной или тройной связью;

R24 - моноциклическое кольцо с числом членов от 3 до 7 или бициклическое кольцо с числом членов от 7 до 10, которое является насыщенным или ненасыщенным и содержит 0, 1 или 2 одинаковых или разных гетерочлена, выбранных из группы, содержащей N, N(R32), O, S, S(O) и S(O)2, причем кольца могут необязательно иметь на атомах углерода кольца один или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей галоген, R33, HO-, R33-O-, R33-S(O)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(O)-NH-, R33-C(O)-N(R71)-, R33-S(O)2-NH-, R33-S(O)2-N(R71)-, HO-C(O)-, R33-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)-, NC-, оксо, фенил и Het;

R32 выбирают из группы, содержащей водород, R35, R35-C(O)-, R35-O-C(O)- и фенил;

и все другие числа и группы определены как в общем определении соединений формулы I или в любых указанных осуществлениях настоящего изобретения или в определениях структурных элементов, в любой из их стереоизомерных форм или сочетании стереоизомерных форм в любом соотношении, и их физиологически приемлемых солях и физиологически приемлемых сольватах любой из них.

В качестве дополнительного подобного примера могут быть приведены соединения формулы I, в которых кольцо A является бензольным кольцом, которое может необязательно иметь один или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей галоген, (C1-C4)-алкил и (C1-C4)-алкил-O-;

Y является C(R12)=C(R13);

Z является C(R16);

R3, R4, R5 и R6 - водород;

R12, R13 и R16 выбирают, независимо друг от друга, из группы, содержащей водород, галоген, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкил-O- и NC-;

R20 - водород;

R21 выбирают из группы, содержащей водород, галоген, (C1-C4)-алкил, HO-(C1-C4)-алкил-, (C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-S(O)m-, (C1-C4)-алкил-C(O)- и NC-;

R22 является группой формулы II;

R23 представляет собой прямую связь или цепь, содержащую 2, 3 или 4 члена цепи, из которых 0 или 1 член цепи являются гетерочленами, выбранных из группы, содержащей N(R25), O, S, S(O) и S(O)2, и другие члены цепи являются одинаковыми или разными группами C(R26)(R26);

R24 является бензольным кольцом, которое может необязательно иметь один или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей галоген, R33, HO-, R33-O-, R33-S(O)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(O)-NH-, R33-S(O)2-NH-, HO-C(O)-, R33-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)- и NC-;

при условии, что общее число атомов C, N, O и S, присутствующих в двух группах R23 и R24, составляет не менее 5;

R25 выбирают из группы, содержащей водород и (C1-C4)-алкил;

R26, независимо от каждой другой группы R26, выбирают из группы, содержащей водород, фтор, (C1-C4)-алкил и HO-, или две группы R26, присоединенные к одному и тому же атому углерода в цепи, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропановое кольцо;

R33 выбирают, независимо от каждой другой группы R33, из группы, содержащей (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил и (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C2)-алкил-, причем все они могут необязательно иметь один или более одинаковых или разных заместителей R70;

R50 выбирают из группы, содержащей R51-O- и R52-N(R53)-;

R51 выбирают из группы, содержащей водород и (C1-C4)-алкил;

R52 выбирают из группы, содержащей водород и (C1-C4)-алкил;

R53 выбирают из группы, содержащей водород и (C1-C4)-алкил;

R70 выбирают из группы, содержащей HO- и R71-O-;

R71 являют (C1-C4)-алкил;

m, независимо от каждого другого числа m, является целым числом, выбранным из группы, содержащей 0 и 2;

циклоалкил, независимо от каждой другой группы циклоалкила и независимо от других заместителей на циклоалкиле, может необязательно иметь один или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей фтор и (C1-C4)-алкил;

алкил, независимо от каждой другой группы алкила и независимо от других заместителей на алкиле, может необязательно иметь один или более фтор-заместителей в любой из их стереоизомерных форм или сочетании стереоизомерных форм в любом соотношении, и их физиологически приемлемых солях и физиологически приемлемых сольватах любой из них.

Еще одним предметом настоящего изобретения являются способы для получения соединений формулы I, которые изложены ниже и при помощи которых могут быть получены описываемые соединения. Например, соединения формулы I могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы III с соединением формулы IV с образованием амидной связи.

Кольцо A и группы Y, Z, R3 по R6, R20 по R22 и R50 в соединениях формул III и IV определены как в соединениях формулы I, а также могут присутствовать функциональные группы - в защищенной форме или в форме группы-предшественника, которая впоследствии преобразуется в конечную группу. Группа G в соединениях формулы IV может быть HO-(гидрокси), т.е. соединение формулы IV может, таким образом, быть карбоновой кислотой, или другой группой, которая может быть замещена группой N (R20) в соединении формулы III в реакции замещения, например группой арилокси, такой как необязательно замещенная группа фенокси или алкилокси, такой как группа (C1-C4)-алкил-O-, например группа (C1-C3)-алкил-O-, такой как метокси или этокси, или галоген, например хлор или бром, и соединение формулы IV может, таким образом, быть реакционно-способным эфиром, таким как ариловый эфир или алкиловый эфир, например метиловый эфир или этиловый эфир, или галоидангидридом, например хлорангидридом или бромангидридом, соответствующей карбоновой кислоты. Также можно использовать соединение формулы III и (или) соединение формулы IV, и полученные соединения формулы I, в виде соли, например соли присоединения кислоты, такой как гидрогалид, например гидрохлорид, соединения формулы III, и (или) соль щелочных металлов, например соль натрия, соединения формулы IV, в которой G является HO-. Аналогичным образом, во всех других реакциях получения соединений формулы I, включая получение исходных соединений, также могут быть использованы соединения и (или) продукты получаться в виде соли.

При использовании соединения формулы IV, в котором G является HO-, группа карбоновой кислоты HO-C(O)-, как правило, активируется in situ при помощи стандартного связывающего амида или преобразуется в производное реактивной карбоновой кислоты, которое может быть получено in situ или выделено. Например, соединение формулы IV, в котором G является HO-, может быть преобразовано в галоидангидрид, например соединение формулы IV, в которой G является Cl или Br, путем обработки тионилхлоридом, пентахлоридом фосфора, трибромидом фосфора или оксалилхлоридом, или путем обработки алкилхлорформиатом, таким как хлорформиат этила или хлорформиат изобутила, для получения смешанного ангидрида. В качестве стандартных связующих реагентов могут использоваться пропанфосфоновый ангидрид, N,N'-карбонилдиазолы, такие как N,N'-карбонилдиимидазол (CDI), карбодиимиды, такие как 1,3-диизопропилкарбодиимид (DIC), 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC) или гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC), карбодиимиды вместе с такими добавками, как 1-гидроксибензотриазол (HOBT) или 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAT), связующие реагенты на основе урония, такие как O-(7-азабензотриазол -1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфата (HATU), O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфата (HBTU) или O-(циано(этоксикарбонил)метиленамино)-N,N,N',N'-тетраметилуроний тетрафторбората (TOTU), и связующие реагенты на основе фосфония, такие как (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (BOP), (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфоний гексафторфосфата (PyBOP) или бромтрипирролидинфосфоний гексафторфосфата (PyBroP).

Условия проведения реакции для получения соединения формулы I из соединений формул III и IV зависят от особенностей каждого конкретного случая, например группы G или применяемого агента реакции сочетания, и хорошо известны квалифицированному специалисту, имеющему общее представление о данной области. Например, в случае если соединение формулы IV, в котором G представляет собой алкил-O-, например метокси или этокси, реагирует с соединением формулы III, реакция, как правило, проводится в инертном растворителе, например углеводороде или хлорированном углеводороде, например, бензоле, толуоле, ксилоле, хлорбензоле, дихлорметане, хлороформе или дихлорэтане, в эфире, например тетрагидрофуране (THF), диоксане, дибутиловом эфире, диизопропиловом эфире или диметоксиэтане (DME), или в смеси растворителей при повышенных температурах, например при температурах от примерно 40°C до примерно 140°C, в частности при температурах от примерно 50°C до примерно 120°C, например примерно при температуре кипения растворителя. В случае если соединение формулы IV, в котором G представляет собой галоген, например хлор или бром, вступает в реакцию с соединением формулы III, реакция, как правило, также проводится в инертном растворителе, например углеводороде или хлорированном углеводороде, или эфире, подобно приведенному выше случаю, сложном эфире, например этилацетате или бутилацетате, нитриле, например ацетонитриле, или в воде, или в смеси растворителей, в том числе смеси воды с органическим растворителем, которые смешивается или не смешивается с водой, при температурах от примерно -10°C до примерно 100°C, в частности, при температурах от примерно 0°C до примерно 80°C, например примерно при комнатной температуре. Предпочтительно проводить реакцию соединения формулы IV, в котором G представляет собой галоген, с соединением формулы III в присутствии основания, например третичного амина, например триэтиламина, этилдиизопропиламина, N-метилморфолина или пиридина, или неорганического основания, например гидроксида, карбоната, гидрокарбоната щелочного металла, например гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната натрия или гидрокарбоната натрия.

В случае если соединение формулы IV, в котором G - HO-, реагирует с соединением формулы III, а карбоксильная группа активируется посредством амидного агента сочетания, например карбодиимидом или TOTU, реакция обычно проводится в безводной среде в инертном апротонном растворителе, например эфире, например THF, диоксане или DME, амиде, например N,N-диметилформамиде (DMF) или N-метилпирролидоне (NMP), при температурах от примерно -10°C до примерно 40°C, в частности при температурах от примерно 0°C до примерно 30°C в присутствии основания, например третичного амина, например триэтиламина, этилдиизопропиламина или N-метилморфолина. В случае если соединение формулы III используется в форме соли присоединения кислоты в реакции с соединением формулы IV, как правило, добавляются достаточные количества основания, чтобы выделить свободное соединение формулы III.

Как отмечалось выше, в процессе образования амидной связи между соединениями формул III и IV функциональные группы в соединениях формул III и IV могут присутствовать в защищенной форме или в форме группы-предшественника. В зависимости от особенностей конкретной ситуации, возможно, будет необходимо или целесообразно, во избежание нежелательного течения реакции или побочных реакций, временно блокировать любые функциональные группы защитными группы, а позже удалить их, или же оставить функциональные группы в форме групп-предшественников, которые впоследствии трансформируются в желаемую конечную группу. Это соответствующим образом относится ко всем реакциям в процессе синтеза соединений формулы I, в том числе описанного ниже синтеза промежуточных соединений, а также синтеза исходных соединений и структурных элементов. Соответствующие стратегии синтеза широко используются в области техники. Подробную информацию о защитных группах и их введении и удалении можно найти, например, в P. G. M. Wuts и T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4. ed. (2007), John Wiley & Sons. К примерам защитных групп, которые могут быть здесь указанны, относятся бензильные защитные группы, которые могут существовать в форме бензиловых эфиров гидроксигрупп, а также бензиловых эфиров карбоновых кислот, из которых бензильную группу можно удалить каталитическим гидрированием в присутствии палладиевого катализатора, трет-бутильные защитные группы, которые могут существовать в форме трет-бутиловых эфиров карбоновых кислот, из которых трет-бутильную группу можно удалить обработкой трифторуксусной кислотой, ацильные защитные группы, которые могут использоваться для защиты гидроксильных групп и аминогрупп в форме эфиров и амидов и которые могут расщепляться посредством кислотного или щелочного гидролиза, а также алкилоксикарбонильные защитные группы, которые могут существовать в форме трет-бутоксикарбонильных производных аминогрупп и которые могут расщепляться обработкой трифторуксусной кислотой. Нежелательных реакций групп, например, карбоксильных групп, присутствующих в соединении формулы III, в случае если R50 представляет собой HO-, можно также избежать, если использовать их в реакции соединений формул III и IV в форме других эфиров, например в форме алкиловых эфиров, например метилового или этилового эфира, которые могут расщепляться посредством гидролиза, например в присутствии гидроксида щелочного металла, например гидроксида натрия или гидроксида лития. К примерам групп-предшественников, которые могут быть здесь указанны, относятся нитрогруппы, которые могут быть трансформированы в аминогруппы в процессе каталитического гидрирования или восстановлением дитионитом натрия, например, а также цианогруппы (NC-, N≡C-), которые могут быть преобразованы в карбоксамидные группы и карбоксильные кислые группы в процессе гидролиза. Другим примером группы-предшественника является оксогруппа, которая представляет группы R3 и R4 вместе, или две группы R5 и R6 вместе, и которая может изначально присутствовать в процессе синтеза соединений формулы I, в которых R3 или R5 представляют собой гидроксил. В одном из подходов к синтезу таких соединений формулы I соединение формулы III, в котором группы R3 и R4 вместе являются оксо-группами или же группы R5 и R6 вместе являются оксо-группами, может быть получено из соответствующего соединения, которое содержит атом брома вместо группы R20-NH-, по реакции с азидом натрия с последующим взаимодействием с трибутилоловогидридом, как это описано в L. Benati et al., J. Org. Chem. 64 (1999), 7836-7841, при этом полученное аминосоединение вступает в реакцию с соединением формулы IV, оксо-группа восстанавливается, например комплексным гидридом, например боргидридом натрия, или реагирует с металлоорганическим соединением, например реактивом Гриньяра, и наконец, удаляются все защитные группы. Если в соединениях формул III и IV присутствуют какие-либо защитные группы или группы-предшественники, и непосредственный продукт реакции соединений формул III и IV не является конечным указанным в заголовке соединением, то удаление защитной группы или трансформация в указанное в заголовке соединение также, как правило, может проводиться in situ.

Соединения формулы III имеются в продаже или же могут быть получены в соответствии или по аналогии с методами, описанными в литературе, например посредством диалкилирования производного аминоуксусной кислоты формулы VI соединением формулы V, как это описано, например, в работе Kotha et al., J. Org. Chem. 65 (2000), 1359-1365.

Кольцо A и группы R3 по R6 в соединении формулы V определены как в соединениях формулы I, а также могут присутствовать функциональные группы - в защищенной форме или в форме группы-предшественника, которая впоследствии преобразуется в конечную группу. Группы L1 в алкилирующем соединении формулы V являются уходящими группами, такими как галоген, например хлор или бром, или группами сульфонилокси, например метансульфонилокси или трифторметансульфонилокси. Группа PG1 в соединении формулы VI является защитной группой карбоксильной группы аминоуксусной кислоты и может быть такой группой, как (C1-C4)-алкил, например метил, этил или трет-бутил, или бензил. Группа PG2 в соединении формулы VI является двухвалентной защитной группой аминогруппы аминоуксусной кислоты и может быть атомом углерода, и группа -N=PG2, таким образом, может быть изоциановой группой -N=C, или атомом углерода, содержащем две фенильные группы, и группа -N=PG2, таким образом, может быть бензгидрилиденаминовой группой, например -N=C(фенил)2. Реакция алкилирования соединения формулы VI с соединением формулы V проводится в присутствии основания, например алкоксида щелочного металла, например трет-бутоксида калия, или же гидрида щелочного металла, например гидрида натрия, или же карбоната щелочного металла, например карбоната калия, с добавлением катализатора межфазового переноса, например, гидросульфат тетрабутиламмония, в условиях межфазового переноса твердое-жидкость, в инертном растворителе, например подобном амиду DMF или NMP, или подобном нитрилу ацетонитриле, при температурах от примерно -40°C до примерно 80°C, в зависимости от особенностей каждого конкретного случая. После алкилирования защитная группа PG2 отщепляется, например обработкой хлористоводородной кислотой в этаноле в случае изоцианогруппы или водной хлористоводородной кислотой в случае бензгидрилиденаминогруппы, с возможным сопутствующим отщеплением защитной группы PG1, с тем чтобы получить соединение формулы III, в которой R50 является (C1-C4)-алкил-O-, например метокси, этокси или трет-бутокси, или бензилокси, или HO-, а R20 является водородом. Соединения формулы III, в которых R20 не является водородом, могут получаться из соединений, в которых R20 является водородом, посредством алкилирования или ацилирования и последующего восставновления полученного амида до амина. При желании соединения формулы III, в которых R50 является HO-, могут быть получены посредством кислого или основного гидролиза из соединений, в которых, например, R50 является (C1-C4)-алкил-O-, или гидрированием из соединений, в которых R50 представляет собой бензилокси.

Исходные соединения формулы V могут быть получены из соответствующих дигидроксисоединений, которые содержат гидроксигруппы вместо групп L1, обработкой галогенирующим агентом, например тионилхлоридом или трибромидом фосфора, или же сульфонилирующим агентом, например метансульфонилхлоридом или трифторметансульфоновым ангидридом, или из соответствующих углеводородов, которые содержат атомы водорода вместо групп L1, посредством бензильного бромирования, например при действии N-бромсукцинимида. Указанные дигидроксисоединения могут быть получены из соответствующих дикарбоновых кислот, которые содержат карбоксильные группы HO-C(O) вместо групп L1-C(R3)(R4)- и L1-C(R5)(R6)-, или этерифицированные карбоксильные группы, посредством восстановления, например, литийалюминийгидридом, в случае если все группы R3 по R6 являются атомами водорода, или в реакции с металлорганическим соединением, например реактивом Гриньяра, или литийорганическим соединением, например метиллитием, а также, в одном из вариантов, посредством восстановления, если группы R3 по R6 не являются атомами водорода. Соединения формулы III, в которых A является циклоалкановым кольцом, могут также получаться гидрированием в присутствии катализатора гидрирования из группы переходных металлов, например платинового катализатора, например из соответствующих соединений, в которых кольцо А является ненасыщенным циклом, в частности в случае соединений формулы III, в которых A - циклогексановое кольцо, которые могут получаться из соответствующих соединений, в которых А - бензольное кольцо. В другом подходе соединения формулы III могут получаться из соответствующих кетонов, то есть соединений формулы III, в которых две группы R20-NH- и R50-C(O)- заменены на оксогруппу, в соответствии с классическими методами синтеза аминокислот, например реакция Штрекера или реакция Бухерера-Бергса. Все перечисленные реакции являются стандартными реакциями, которые хорошо известны специалистам в области.

Соединения формулы IV также имеются в продаже или же могут быть получены в соответствии или по аналогии с методами, описанными в литературе. Традиционно, в методах синтеза для получения соединений формулы IV получают соединения, в которых группа G в соединениях формулы IV является группой, подобной (C1-C4)-алкил-O-, а группа G-C(O)-, таким образом представляет собой (C1-C4)-алкил эфирную группу, или группа G-C(O)- представляет собой любую другую эфирную группу, например бензиловый эфир фенил-CH2-O-C(O)-, а группа G, таким образом, является бензилоксигруппой. Соединения формулы IV, в которых G представляет собой HO-, могут быть получены из таких соединений формулы IV посредством кислого или основного гидролиза алкиловых эфиров, или гидрированием бензиловых эфиров в стандартных условиях. Соединения формулы IV, в которых G представляет собой HO-, могут затем трансформироваться в соединения формулы IV, в которых G представляет собой галоген, как это уже разъснялось выше, каковые указанные последними соединения могут трансформироваться в соединения, в которых G является арилокси, например посредством реакции с гидроксиаренами, например фенолом. Ниже приводятся примеры различных методов синтеза для получения соединений формулы IV, в которых группа R23 в группе R24-R23-, то есть в группе формулы II, которая представляет одну из групп R21 и R22, имеет различные значения.

В методе получения соединений формулы IV, в которых группа R23 представляет собой член терминальной цепи, связанный с кольцом, содержащим группы Y и Z, является гетерочленом, соединение формулы VII реагирует с соединением формулы VIII, с получением соединения формулы IVa.

В соединениях формул IVa, VII и VIII группы Y, Z и R24 определяются как в соединениях формулы I. Группу R80 выбирают из группы, содержащей водород, галоген, R30, HO-, R30-O-, R30-C(O)-O-, R30-S(O)2-O-, R30-S(O)m-, H2N-, R30-NH-, R30-N(R30)-, R30-C(O)-NH-, R30-C(O)-N(R71)-, R30-S(O)2-NH-, R30-S(O)2-N(R71)-, R30-C(O)-, HO-C(O)-, R30-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R30-NH-C(O)-, R30-N(R30)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R30-NH-S(O)2-, R30-N(R30)-S(O)2-, NC-, O2N- и Het1, т.е. имеет значение той группы R21 или R22 в соединениях формулы I, которая не является группой формулы II. Также функциональные группы в соединениях формул IVa, VII и VIII могут присутствовать в защищенной форме или в форме группы-предшественника, которая впоследствии преобразуется в конечную группу. Группа G1-C(O)- является эфирной группой, и группа G1 является группой, такой как (C1-C4)-алкил-О- или бензилокси. Группа X является гетерочленом, как указано в определении R23, то есть группой, выбранной из группы, содержащей N(R25), O, S, S(O) и S(O)2, в частности, из группы, содержащей N(R25), О и S. Группы R23a и X вместе представляют группу R23, как указано выше, в которой терминальный член цепи, являющийся гетерочленом, связан с кольцом, содержащим группы Y и Z. Таким образом, R23 представляет собой прямую связь или цепь, содержащую от 1 до 4 членов цепи, из которых 0 или 1 член цепи являются гетерочленами, выбранными из группы, содержащей N(R25), O, S, S(O) и S(O)2, при условии, что терминальный член цепи, прилегающий к группе L2, может быть только гетерочленом, что приводит к образованию соединения формулы IVa, в котором одну из групп Х и указанный терминальный член цепи выбирают из группы, содержащей S(O) и S(O)2, а другую группу выбирают из группы, содержащей N(R25), O и S, тогда как другие члены цепи являются одинаковыми или разными группами C(R26)(R26), где две соседние группы C(R26)(R26) могут соединяться друг с другом двойной или тройной связью. В соответствии с обозначениями связей, соединяющих группы R80 и XH в соединениях формулы VII, а также группы R80 и X-R23a-R24 в соединениях формулы IVa, не связанные с конкретным углеродным атомом кольца, каждая из указанных двух групп может располагаться в любом из двух положений участка C=C кольца, содержащего группы Y и Z, что показано в формуле. То есть R80 может находиться при кольцевом углероде, который соседствует к группой Y и второй группе при кольцевом атоме углерода, который соседствует с группой Z, а также R80 может быть при кольцевом атоме углерода, который соседствует с группой Z и второй группе при кольцевом атоме углерода, который соседствует с группой Y. Это относится ко всем определяемым ниже соединениям, содержащим группу R80 и вторую группу, в котором связи соединяющие группу с кольцом, содержащим группы Y и Z, не являются связями с конкретными атомами углерода кольца. Группа L2 в соединениях формулы VIII является уходящей группой, которая может быть заменена группой X, такой как галоген, например хлор или бром, группой сульфонилокси, такой как, например, метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси или толуол-4-сульфонилокси, или гидрокси.

Реакция соединения формулы VII с соединением формулы VIII представляет собой реакцию нуклеофильного замещения и может проводиться в стандартных условиях для таких реакций, которые хорошо известны специалистам в данной области. Реакция, как правило, проводится в инертном растворителе, например углеводороде или хлорированном углеводороде, например бензоле, толуоле, ксилоле, хлорбензоле, дихлорметане, хлороформе или дихлорэтане, в эфире, например тетрагидрофуране (THF), диоксане, дибутиловом эфире, диизопропиловом эфире или DME, в спирте, например метаноле, этаноле или изопропаноле, в кетоне, например ацетоне или бутан-2-оне, в сложном эфире, например этилацетате или бутилацетате, нитриле, например ацетонитриле, амиде, например DMF или NMP, в сульфоксиде, например DMSO, или в сульфоне, например сульфолане, или в смеси растворителей при температурах от примерно -10°C до примерно 120°C, в частности при температурах от примерно 0°C до примерно 100°C в зависимости от особенностей конкретного случая. Во многих случаях для усиления нуклеофильности соединения формулы VII и (или) связывания кислоты, которая высвобождается во время реакции, предпочтительно добавлять основание, например третичный амин, например триэтиламин, этилдиизопропиламин или N-метилморфолин, или неорганическое основание, например гидрид, гидроксид, карбонат или гидрокарбонат щелочного металла, например гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия или гидрокарбонат натрия, или же алкоксид или амид, например метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия, трет-бутоксид калия, амид натрия или диизопропиламид лития. Соединение формулы VII может также обрабатываться основанием и преобразовываться в соль на отдельной стадии. Соединения формулы VIII, в которых группа L2 представляет собой гидрокси, могут с готовностью реагировать с соединениями формулы VII в условиях реакции Мицунобу в присутствии азодикарбоксилата, например диэтилазодикарбоксилата или диизопропилазодикарбоксилата, и фосфина, например трифенилфосфина или трибутилфосфина, в инертном апротонном растворителе, например эфире, таком как THF или диоксан (cf. O. Mitsunobu, Synthesis (1981), 1-28).

В рамках другого метода можно получить соединения формулы IVa в реакции соединения формулы IX с соединением формулы X.

В соединениях формул IX и X группы Y, Z и R24 определяются как в соединениях формулы I. Группа R80 определяется как в соединениях формул IVa и VII, т. е. имеет значение той группы R21 или R22 в соединениях формулы I, которая не является группой формулы II. Также функциональные группы в соединениях формул IX и X могут присутствовать в защищенной форме или в форме группы-предшественника, которая впоследствии преобразуется в конечную группу. Группа G1-C(O)- является эфирной группой, и группа G1 - группой, такой как (C1-C4)-алкил-О- или бензилокси. Группа X является гетерочленом, как указано в определении R2