27.01.2020
220.017.fa37

НОВЫЕ ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ ИКОТИНИБА ФОСФАТА И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
№ охранного документа
0002712169
Дата охранного документа
24.01.2020
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к полиморфной форме соединения формулы I где полиморфная форма представляет собой полиморфную форму II. Рентгеновская порошковая дифрактограмма формы II имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ, составляющих 7,4°, 13,8°, 14,8°, 16,4° и 18,0°±0,2°. Также предложен способ получения полиморфной формы II. Предложенная полиморфная форма обладает более высокой биодоступностью. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 5 ил., 1 табл., 38 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ НАСТОЯЩЕЕ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новым полиморфным формам икотиниба фосфата, способам получения этих новых полиморфных форм, фармацевтическим композициям с ними и к применению новых полиморфных форм и фармацевтических композиций для лечения рака и заболеваний, связанных с возникновением рака.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Тирозинкиназные рецепторы представляют собой трансмембранные белки, которые в ответ на внеклеточный стимул распространяют сигнальный каскад для контроля клеточной пролиферации, ангиогенеза, апоптоза и других важных характеристик клеточного роста. Один класс таких рецепторов, тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), чрезмерно экспрессируются при многих формах рака у человека, в том числе при раке головного мозга, легкого, печени, мочевого пузыря, молочной железы, головы и шеи, пищевода, желудочно-кишечного тракта, яичника, шейки матки или щитовидной железы.

EGFR экспрессируется во многих типах опухолевых клеток. Связывание когнатных лигандов (в том числе EGF, TGFα (т.е. трансформирующего фактора роста α) и нейрегулинов) с внеклеточным доменом вызывает образование гомо- или гетеродимеров между представителями семейства. Непосредственное соседство цитоплазматических доменов тирозинкиназ приводит в результате к трансфосфорилированию спцифических тирозиновых, сериновых и треониновых остатков в каждом цитоплазматичесом домене. Образованные фосфотирозины действуют как участки стыковки для различных адапторных молекул и последующей активации каскадов сигнальной трансдукции (Ras/митоген-активируемый, PI3K/Akt и Jak/STAT), которые запускают связанные с пролиферацией клеточные ответы.

Различные исследования в молекулярной и клеточной биологии и клинические исследования продемонстрировали, что ингибиторы тирозинкиназы EGFR могут блокировать пролиферацию и метастазирование раковых клеток, а также другие ответы, основанные на связанной с EGFR сигнальной трансдукции, для достижения клинических противоопухолевых терапевтических эффектов. Гефитиниб (Иресса, AstraZeneca), одобренный Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для распространенного немелкоклеточного рака легкого в 2003 году (и позднее отозванный), и эрлотиниба гидрохлорид (Тарцева, Roche и OSI), одобренный FDA США для лечения распространенного немелкоклеточного рака легкого и рака поджелудочной железы в 2004 году, являются двумя пероральными ингибиторами киназы EGFR с подобными химическими структурами.

Многие фармацевтически активные органические соединения могут образовывать кристаллы с трехмерной кристаллической структурой более чем одного типа. То есть соединения могут кристаллизоваться в различные кристаллические формы. Это явление (идентичная химическая структура, но различная кристаллическая структура) называется полиморфизмом, а разновидности, характеризующиеся различными молекулярными структурами, называются полиморфами.

Полиморфы конкретного органического фармацевтического соединения могут характеризоваться различными физическими свойствами, такими как растворимость и гигроскопичность, вследствие их отличающихся трехмерных кристаллических структур. Тем не менее, обычно невозможно предсказать, будет ли конкретное органическое соединение образовывать различные кристаллические формы, не говоря уже о том, чтобы предсказать структуру и свойства самих кристаллических форм. Открытие новой кристаллической или полиморфной формы полезного с точки зрения фармацевтики соединения может обеспечить новую возможность для улучшения общих характеристик фармацевтического продукта. Это расширяет спектр материалов, которые доступны для разработки ученому, специализирующемуся на получении составов. Это может обеспечить преимущество в случае, когда этот спектр расширяется при открытии новых полиморфов полезного соединения.

В публикации патентного документа Китая № CN1305860C раскрыта структура икотиниба (свободное основание), на странице 29, пример 15, соединение 23, а в документе WO 2010/003313 раскрыт икотиниба гидрохлорид и его новые кристаллические полиморфы.

ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретения обеспечивает достижение технического результата, который заключается в улучшении биодоступности заявленного икотиниба фосфата по сравнению с гидрохлоридом икотиниба.

Настоящее изобретение относится к икотиниба фосфату (т.е. соединению формулы I), его практически чистым полиморфным формам и его фармацевтически приемлемым солям.

Согласно настоящему изобретению, полиморфная форма представляет собой полиморфную форму II икотиниба фосфата.

При этом, полиморфная форма II икотиниба фосфата в случае, когда ее характеризуют с помощью рентгеновской порошковой дифракции, имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму с характеристическими пиками при углах дифракции 2θ, составляющих 7,4°, 13,8°, 14,8°, 16,4° и 18,0°±0,2°.

В некоторых вариантах осуществления полиморфная форма II икотиниба фосфата в случае, когда ее характеризуют с помощью рентгеновской порошковой дифракции, имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму с характеристическими пиками при углах дифракции 2θ, составляющих 7,4°, 13,8°, 14,8°, 16,4°, 18,0°, 20,2°, 22,1° и 23,5°±0,2°.

В некоторых вариантах осуществления полиморфная форма II икотиниба фосфата в случае, когда ее характеризуют с помощью рентгеновской порошковой дифракции, имеет характеристические пики, выраженные в пересчете на межплоскостное расстояние, составляющее и .

В некоторых вариантах осуществления полиморфная форма II икотиниба фосфата в случае, когда ее характеризуют с помощью рентгеновской порошковой дифракции, имеет характеристические пики, выраженные в пересчете на межплоскостное расстояние, составляющее и .

В некоторых других вариантах осуществления рентгеновская порошковая дифрактограмма для полиморфной формы II представлена в том же виде, как и на фигуре 2.

Полиморфная форма II согласно настоящему изобретению может иметь чистоту ≥85%, ≥95% или даже ≥99%.

В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает способы получения полиморфной формы икотиниба фосфата, предусматривающие проведение реакции икотиниба с фосфорной кислотой в реакционной среде и выделение полиморфной формы икотиниба фосфата из реакционной среды. Реакцию между икотинибом и фосфорной кислотой можно проводить, например, при комнатной температуре.

Согласно заявленному способу, по меньшей мере один растворитель выбран из IPA, ацетона, ACN, 2-бутанона или EtOH.

При этом по меньшей мере один растворитель выбран из IPA, ацетона, ACN, 2-бутанона и EtOH, где при этом полиморфная форма икотиниба фосфата, выделенная из среды, представляет собой форму II икотиниба фосфата.

В некоторых вариантах осуществления способа молярное соотношение фосфорной кислоты и икотиниба может находиться в диапазоне от 1:1 до 2:1 (например, 1:1, 1,5:1,2:1).

В некоторых вариантах осуществления способа молярное соотношение фосфорной кислоты и икотиниба составляет 1:1.

В некоторых вариантах осуществления кристаллизацию, применяемую для выделения икотиниба фосфата, как изложено выше, можно осуществлять в одном растворителе или смеси растворителей.

Подходящие растворители для кристаллизации для достижения выделения полиморфа можно выбрать, но не ограничиваясь, из низших спиртов, кетонов, простых эфиров, сложных эфиров, галогенированных углеводородов, алканов, галогенированного бензола, алифатического нитрила и других ароматических растворителей. В качестве неограничивающего примера растворитель для кристаллизации икотиниба фосфата можно выбрать из изопропанола, этилацетата, 50% этанола, воды, N,N-диметилформамида, метанола, этанола, ацетона и пропанола.

Кристаллизацию полиморфных форм согласно настоящему раскрытию можно проводить в соответствующей системе растворителей, содержащей по меньшей мере один растворитель, путем испарения, охлаждения и/или путем добавления антирастворителей (растворителей, которые в меньшей степени способны солюбилизировать икотиниба фосфат, чем растворители, описанные в настоящем изобретении) для достижения перенасыщения в системе растворителей.

Как раскрыто в данном документе, кристаллизацию можно выполнять с затравочными кристаллами или без них.

Отдельные кристаллические формы, раскрытые в данном документе, могут образовываться в конкретных условиях, зависящих от конкретных термодинамических и равновесных свойств процесса кристаллизации. Таким образом, любому специалисту в области полиморфизма известно, что образованные кристаллы являются следствием кинетических и термодинамических свойств процесса кристаллизации. В определенных условиях (например, растворитель, температура, давление и концентрация соединения по настоящему изобретению) конкретная кристаллическая форма может быть более стабильной, нежели другая кристаллическая форма (или фактически может быть более стабильной, чем все прочие кристаллические формы). Тем не менее сравнительно низкая термодинамическая стабильность конкретных кристаллов может характеризоваться эффективной кинетикой. Дополнительные факторы, отличные от кинетики, такие как время, распределение примесей, перемешивание и наличие или отсутствие затравочных кристаллов и т.д., также могут оказывать влияние на кристаллическую форму.

В другом аспекте настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество по меньшей мере одной полиморфной формы икотиниба фосфата, раскрытой в данном документе, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное средство, добавочное средство или носитель.

Выражение "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения, которое при введении субъекту для лечения заболевания или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания или нарушения является достаточным для воздействия такого лечения на заболевание, нарушение или симптом. "Терапевтически эффективное количество" может изменяться в зависимости от соединения, заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, тяжести заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, возраста субъекта, подлежащего лечению, и/или веса субъекта, подлежащего лечению. Надлежащее количество в каждом конкретном случае будет очевидно специалисту в данной области или может быть определено путем стандартных экспериментов. В случае комбинированной терапии выражение "терапевтически эффективное количество" относится к общему количеству активного ингредиента в комбинации для эффективного лечения заболевания, нарушения или состояния.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит 0,01 вес. % - 99 вес. % по меньшей мере одного из кристаллических полиморфов, раскрытых в данном документе.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит 1 вес. % - 70 вес. % по меньшей мере одного из кристаллических полиморфов, раскрытых в данном документе.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит 10 вес. % - 50 вес. % по меньшей мере одного из кристаллических полиморфов, раскрытых в данном документе.

Выражение "фармацевтически приемлемый носитель" относится к общепринятым фармацевтическим носителям, подходящим для необходимого фармацевтического состава, например: разбавитель, среда, такая как вода, различные органические растворители и т.д.; наполнитель, такой как крахмал, сахароза и т.д.; связующее, такое как производные целлюлозы, альгинаты, желатин и поливинилпирролидон; смачивающее средство, такое как глицерин; разрыхлитель, такой как агар, карбонат кальция и бикарбонат натрия; усилитель абсорбции, такой как соединения четвертичного аммония; поверхностно-активное вещество, такое как гексадеканол; абсорбционный носитель, такой как каолин и мыльная глина; смазывающее средство, такое как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, полиэтиленгликоль и т.д. Кроме того, фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно другое фармацевтически приемлемое вспомогательное средство, такое как разукрупняющее средство, стабилизатор, загуститель, комплексообразующее средство, буферное средство, усилитель диффузии, полимер, душистое вещество, подсластитель и краситель. Предпочтительно, вспомогательное средство является подходящим для необходимого типа состава и введения.

В некоторых вариантах осуществления подходящие фармацевтические носители выбраны из воды, различных органических растворителей и различных инертных разбавителей или наполнителей. Если необходимо, фармацевтические композиции могут дополнительно содержать одну или несколько добавок, таких как пряновкусовые вещества, клейкие вещества и вспомогательные средства. Для перорального введения таблетки могут содержать по меньшей мере одно вспомогательное средство, выбранное, например, из лимонной кислоты, ряда разрыхлителей, таких как крахмал, альгиновая кислота и некоторые силикаты, и ряда клейких веществ, таких как сахароза, желатин и гуммиарабик. Кроме того, смазывающие средства, в том числе наполнители на основе стеарата магния и талька, например, можно применять в получении таблеток. Эти компоненты также можно применять, например, для получения составов в мягких и твердых желатиновых капсулах. Если для перорального введения необходима водная суспензия, активное соединение можно смешать по меньшей мере с одним компонентом, выбранным, например, из ряда подсластителей и ароматизаторов, пигментов и комбинаций красителей. Если необходимо, можно использовать ряд эмульгаторов или можно образовать ряд суспензий; также можно использовать разбавители, такие как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинация.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере один дополнительный активный ингредиент, отличный от икотиниба фосфата.

Фармацевтическую композицию, содержащую полиморф(ы) по настоящему изобретению, можно вводить посредством перорального, ингаляционного, ректального, парентерального или местного введения субъекту, которому нуждается в лечении. Для перорального введения фармацевтическая композиция может представлять собой стандартный состав в виде твердого вещества, такой как таблетки, порошок, гранула, капсулы и т.п., жидкий препарат, такой как водная или масляная суспензия, или другой жидкий препарат, такой как сироп, раствор, суспензия или подобное. Для парентерального введения фармацевтическая композиция может представлять собой раствор, водный раствор, концентрат масляной суспензии, лиофилизированный порошок или подобное. В качестве неограничивающего примера состав фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, выбран из таблетки, покрытой таблетки, капсулы, суппозитория, назального спрея и инъекционной формы. В некоторых вариантах осуществления состав фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, выбран из таблеток и капсул.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция является подходящей для перорального введения.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, раскрытые в данном документе, можно вводить перорально в таких формах, как таблетки, капсулы, пилюли, порошки, формы с длительным высвобождением, растворы и/или суспензии; путем инъекции, минуя кишечник, в такой форме, как стерильный раствор, суспензия или эмульсия; с использованием формы для местного лечения, такой как паста, крем или мазь; или с помощью ректальной формы, такой как суппозитории. Фармацевтические композиции, раскрытые в данном документе, могут присутствовать в стандартной лекарственной форме, которая является подходящей для применений с точной дозировкой.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция представлена в форме таблеток или капсул.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно получить с помощью известных общепринятых способов в области фармацевтики. Например, можно смешать активный ингредиент с одним или несколькими вспомогательными средствами и превратить смесь в целевой состав.

В другом аспекте настоящее изобретение предлагает применения полиморфной формы икотиниба фосфата, раскрытой в данном документе, или фармацевтической композиции с ней в производстве медикамента для лечения или предупреждения у млекопитающих незлокачественного заболевания, связанного с чрезмерной гиперплазией, панкреатита, заболевания почек, рака, болезни, связанной с ангиогенезом или возникновением сосудов, или для трансплантации клеток эмбриона млекопитающего.

В некоторых вариантах осуществления незлокачественное заболевание, связанное с чрезмерной гиперплазией, представляет собой доброкачественную гиперплазию кожи или доброкачественную гиперплазию предстательной железы.

В некоторых вариантах осуществления незлокачественное заболевание, связанное с чрезмерной гиперплазией, панкреатит, заболевание почек, рак, ангиогенез или заболевание, связанное с ангиогенезом, выбраны из опухолевого ангиогенеза, хронических воспалительных заболеваний, кожных заболеваний, диабетической ретинопатии, ретинопатии недоношенных, возрастной дегенерации желтого пятна, гемангиомы, глиомы, внутренней опухоли Капоши, рака яичника, рака молочной железы, рака легкого, рака поджелудочной железы, лимфомы, опухолей предстательной железы, толстой кишки и кожи, а также их осложнений.

В некоторых вариантах осуществления кожное заболевание выбрано из псориаза, склеродермии или вызванных диабетом кожных заболеваний; и хроническое воспалительное заболевание выбрано из ревматоидного артрита или атеросклероза.

В другом аспекте настоящее раскрытие предлагает способ лечения злокачественной гиперплазии тканей у млекопитающих. Этот способ лечения предусматривает введение терапевтически эффективного количества икотиниба фосфата, и/или его кристаллических форм, и/или фармацевтических композиций, раскрытых выше, млекопитающим с заболеванием, связанным с гиперплазией. В некоторых вариантах осуществления способ лечения также может включать применение ингибитора ММР (матриксной металлопротеиназы), ингибиторов киназы VEGFR (рецептора фактора роста эндотелия сосудов), ингибитора HER2, лекарственных средств на основе антител к VEGFR и/или лекарственных средств на основе эндостатина. В некоторых других вариантах осуществления способ лечения также включает применение одного или нескольких противоопухолевых средств, таких как ингибиторы митоза, алкилирующие средства, антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики, ингибиторы факторов роста, ингибиторы клеточного цикла, ферменты, ингибиторы ферментов, модификаторы биологического ответа, антигормональные лекарственные средства и так далее. Противоопухолевые средства можно выбрать из карбоплатина, паклитаксела, гемцитабина, метотрексата, 5-FU, кампотецина, циклофосфамида, BCNU и других средств для лечения.

В некоторых вариантах осуществления получающими лечение млекопитающими являются люди.

В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает способ лечения заболевания с чрезмерной пролиферацией тканей млекопитающего, предусматривающий введение пациенту с заболеванием терапевтически эффективного количества по меньшей мере одной полиморфной формы икотиниба фосфата, раскрытой в данном документе, и/или фармацевтической композиции с ней.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно предусматривает введение пациенту по меньшей мере одно дополнительного активного ингредиента, выбранного из ингибиторов ММР, ингибиторов киназы VEGFR, ингибиторов HER2, лекарственных средств на основе антител к VEGFR и/или лекарственных средств на основе эндостатина.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно предусматривает введение пациенту противоопухолевого средства, выбранного из ингибиторов митоза, алкилирующих средств, антиметаболитов, противоопухолевых антибиотиков, ингибиторов факторов роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов ферментов, модификаторов биологического ответа или антигормональных лекарственных средств.

В некоторых вариантах осуществления способ лечения заболевания, связанного с дисфункцией тирозинкиназы, предусматривает введение пациенту с заболеванием терапевтически эффективного количества по меньшей мере одной полиморфной формы икотиниба фосфата, раскрытой в данном документе, и/или фармацевтической композиции с ней.

В некоторых вариантах осуществления заболевание, связанное с дисфункцией тирозинкиназы, выбрано из группы, включающей опухоли головного мозга, легкого, печени, мочевого пузыря, молочной железы, головы и шеи, пищевода, желудочно-кишечного тракта, яичника, шейки матки или щитовидной железы, а также их осложнения.

В некоторых вариантах осуществления способа заболевание выбрано из рака головного мозга, рака легкого (такого как немелкоклеточный рак легкого (NSCLC)), рака почки, рака кости, рака печени, рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака головы и шеи, рака пищевода, желудка, толстой кишки, прямой кишки, рака молочной железы, рака яичника, меланомы, рака кожи, рака надпочечника, рака шейки матки, лимфомы или опухолей щитовидной железы, а также их осложнений.

В некоторых вариантах осуществления вышеизложенные способы можно применять в комбинации с любой химиотерапией, биологической терапией и/или лучевой терапией.

В некоторых вариантах осуществления вышеизложенный способ лечения может дополнительно предусматривать применение антител к EGFR, антител к EGF или и тех, и других в одном и том же лечении.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 85% икотиниба фосфата, присутствующего в фармацевтической композиции, находится в кристаллической форме. В качестве неограничивающего примера по меньшей мере 85% икотиниба фосфата, присутствующего в фармацевтической композиции, представляет собой по меньшей мере один, выбранный из полиморфов икотиниба фосфата, раскрытых в данном документе.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 95% икотиниба фосфата, присутствующего в фармацевтической композиции, находится в кристаллической форме. В качестве неограничивающего примера по меньшей мере 95% икотиниба фосфата, присутствующего в фармацевтической композиции, представляет собой по меньшей мере один, выбранный из полиморфов икотиниба фосфата, раскрытых в данном документе.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 99% икотиниба фосфата, присутствующего в фармацевтической композиции, находится в кристаллической форме. В качестве неограничивающего примера по меньшей мере 99% икотиниба фосфата, присутствующего в фармацевтической композиции, представляет собой по меньшей мере один, выбранный из полиморфов икотиниба фосфата, раскрытых в данном документе.

Используемое в данном документе выражение "практически чистый" относится к тому, что по меньшей мере 85 вес. %, как например, по меньшей мере 95 вес. %, а также, как например, по меньшей мере 99 вес. % соединения формулы I, раскрытого в данном документе, существует в полиморфной форме по настоящему изобретению, в частности, в полиморфной форме II.

Главные пики, описанные для вышеприведенных кристаллических полиморфов, являются воспроизводимыми и находятся в пределах погрешности (определенное значение ±0,2).

Согласно настоящему изобретению фраза "рентгеновская порошковая дифрактограмма представлена в том же виде, как и на фигуре 1", относится к рентгеновской порошковой дифрактограмме, на которой основные пики представлены, как на фигуре 1, где основные пики относятся к пикам с относительной интенсивностью, большей чем 10%, предпочтительно большей чем 30% в сравнении с наивысшим пиком (причем его относительная интенсивность определяется как 100%) на фигуре 1. Аналогично, согласно настоящему изобретению рентгеновская порошковая дифрактограмма, представленная в том же виде, как и на фигуре 2, 3 или 4, относится к рентгеновской порошковой дифрактограмме, на которой основные пики представлены, как на фигуре 2, 3 или 4, где основные пики относятся к пикам с относительной интенсивностью, большей чем 10%, предпочтительно большей чем 30% в сравнении с наивысшим пиком (причем его относительная интенсивность определяется как 100%) на фигуре 2, 3 или 4, соответственно.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фигура 1: рентгеновская порошковая дифрактограмма полиморфной формы I соединения формулы I.

Фигура 2: рентгеновская порошковая дифрактограмма полиморфной формы II соединения формулы I.

Фигура 3: рентгеновская порошковая дифрактограмма полиморфной формы III соединения формулы I.

Фигура 4: рентгеновская порошковая дифрактограмма полиморфной формы IV соединения формулы I.

Фигура 5: кривые зависимости концентрации в плазме от времени для кристаллической формы I икотиниба гидрохлорида и полиморфной формы II соединения формулы I.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Настоящее изобретение дополнительно поясняется, но не ограничивается следующими примерами, которые иллюстрируют настоящее изобретение. Методики или способы, применяемые в этих примерах, если явно не указывается иное, представляли собой общепринятые методики или способы, хорошо известные из уровня техники.

Рентгеновские порошковые дифрактограммы (XRPD) для кристаллических форм икотиниба фосфата получали на рентгенодифракционной системе PANalytical с консолью Empyrean. Положения дифракционных пиков калибровали с использованием кремниевого порошка, который имел величину 2θ, составляющую 28,443 градуса. В качестве источника использовали K-альфа излучение рентгеновской трубки Empyrean Cu LEF.

ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

RT: комнатная температура;

THF: тетрагидрофуран;

H2O: вода;

IPA: изопропанол;

ACN: акрилонитрил;

EtOH: этиловый спирт;

IPAc: изопропилацетат;

DMSO: диметилсульфоксид;

EtOAc: этилацетат;

МТВЕ: простой метил-трет-бутиловый эфир;

DMF: N,N-диметилформамид;

DCM: дихлорметан.

Пример 1. Получение полиморфной формы I

100 г икотиниба гидрохлорида растворяли в смеси 300 мл этанола и 200 мл воды. Раствор 11,2 г гидроксида натрия в 100 мл воды добавляли по каплям при 60°C к раствору икотиниба гидрохлорида до тех пор, пока значение рН реакционного раствора не достигало 13. Реакционный раствор затем перемешивали в течение 1 часа, а затем охлаждали до комнатной температуры. Осадок фильтровали, и промывали очищенной водой, и сушили в течение 8 часов в вакууме при температуре ниже 60°C с получением 90 г икотиниба.

Полиморфную форму I икотиниба фосфата получали путем осуществления реакции раствора икотиниба с раствором фосфорной кислоты (молярное соотношение 1:1) в THF при комнатной температуре. Подробности процедуры были следующими: 10 мг икотиниба растворяли в 1 мл THF, 18,9 мкл фосфорной кислоты также растворяли в 3 мл THF с получением раствора фосфорной кислоты в концентрации 0,1 моля/л. 0,26 мл раствора фосфорной кислоты в концентрации 0,1 моля/л затем добавляли к раствору икотиниба. Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов, а затем выделяли полиморфную форму I.

Пример 2. Получение полиморфной формы I

Полиморфную форму I получали с использованием молярного соотношения фосфорной кислоты и икотиниба 1,5:1 вместо 1:1, как в примере 1, следуя тем же условиям реакции, которые описаны в примере 1.

Пример 3. Получение полиморфной формы I

Полиморфную форму I получали с использованием молярного соотношения фосфорной кислоты и икотиниба 2:1 вместо 1:1, как в примере 1, следуя тем же условиям реакции, которые описаны в примере 1.

Пример 4. Получение полиморфной формы I

10 г икотиниба гидрохлорида растворяли в смеси 30 мл изопропанола и 20 мл воды, раствор 1,6 г гидроксида калия в 10 мл воды добавляли к раствору икотиниба гидрохлорида до тех пор, пока значение рН реакционной смеси не достигало 13. Реакционную смесь затем перемешивали в течение 1-2 часов перед охлаждением до комнатной температуры. Осадок фильтровали, и промывали очищенной водой, и сушили в вакууме в течение 8-10 часов при температуре ниже 50°C с получением 7,9 г икотиниба.

Полиморфную форму I получали путем осуществления реакции раствора икотиниба с раствором фосфорной кислоты (молярное соотношение 1:1) в диоксане при комнатной температуре. Подробности процедуры были следующими: 10 мг икотиниба растворяли в 1 мл диоксана, 18,9 мкл фосфорной кислоты растворяли в 3 мл диоксана с получением раствора фосфорной кислоты в концентрации 0,1 моля/л. 0,26 мл раствора фосфорной кислоты в концентрации 0,1 моля/л затем добавляли к раствору икотиниба. Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов, а затем выделяли полиморфную форму I.

Пример 5. Получение полиморфной формы I

Пятый образец полиморфной формы I получали с использованием молярного соотношения фосфорной кислоты и икотиниба 1,5:1 вместо 1:1, как в примере 4, следуя тем же условиям реакции, которые описаны в примере 4.

Пример 6. Получение полиморфной формы I

Шестой образец полиморфной формы I получали с использованием молярного соотношения фосфорной кислоты и икотиниба 2:1 вместо 1:1, как в примере 4, следуя тем же условиям реакции, которые описаны в примере 4.

Пример 7. Получение полиморфной формы I

5 г икотиниба гидрохлорида растворяли в смеси 20 мл метанола и 15 мл воды. Затем к этому раствору икотиниба гидрохлорида добавляли по каплям раствор 1,5 г карбонат натрия в 10 мл воды при 40°C до тех пор, пока значение рН смеси не достигало 13. Реакционную смесь затем перемешивали в течение 1-2 часов перед охлаждением до комнатной температуры. Осадок фильтровали и промывали очищенной водой, а затем сушили в вакууме в течение 8-10 часов при температуре ниже 60°С с получением 4,0 г икотиниба.

Полиморфную форму I икотиниба фосфата получали путем осуществления реакции раствора икотиниба с раствором фосфорной кислоты (молярное соотношение 1:1) в H2O/THF (1:19, об./об.) при комнатной температуре. Подробности процедуры были следующими: 10 мг икотиниба растворяли в 1 мл H2O/THF (1:19, об./об.). 18,9 мкл фосфорной кислоты растворяли в 3 мл H2O/THF (1:19, об./об.) с получением раствора фосфорной кислоты в концентрации 0,1 моля/л. 0,26 мл раствора фосфорной кислоты в концентрации 0,1 моля/л затем добавляли к раствору икотиниба и реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов, а затем выделяли полиморфную форму I.

Пример 8. Получение полиморфной формы I

Полиморфную форму I получали с использованием молярного соотношения фосфорной кислоты и икотиниба 1,5:1 вместо 1:1, как в примере 7, следуя тем же условиям реакции, которые описаны в примере 7.

Пример 9. Получение полиморфной формы I

Полиморфную форму I получали с использованием молярного соотношения фосфорной кислоты и икотиниба 2:1 вместо 1:1, как в примере 7, следуя тем же условиям реакции, которые описаны в примере 7.

Пример 10. Получение полиморфной формы I

Полиморфную форму I икотиниба фосфата получали с использованием объемного соотношения H2O и THF 1:10 (т.е. H2O/THF 1:10, об./об.) вместо 1:19, как в примере 7, следуя тем же условиям реакции, которые описаны в примере 7.

Пример 11. Получение полиморфной формы I

Полиморфную форму I икотиниба фосфата получали с использованием объемного соотношения H2O и THF 1:30 (т.е. H2O/THF 1:30, об./об.) вместо 1:19, как в примере 7, следуя тем же условиям реакции, которые описаны в примере 7.

Пример 12. Получение полиморфной формы I

5 г икотиниба гидрохлорида растворяли в смеси 20 мл THF и 15 мл воды, а затем к этому раствору икотиниба по каплям добавляли раствор 1,9 г карбоната калия в 10 мл при 50°C до тех пор, пока значение рН реакционной смеси не достигало 13. Реакционную смесь затем перемешивали в течение 1-2 часов перед охлаждением до комнатной температуры. Осадок фильтровали и промывали очищенной водой, а затем сушили в течение 8-10 часов в вакууме при температуре ниже 60°C с получением 4 г икотиниба.

Полиморфную форму I икотиниба фосфата получали путем осуществления реакции раствора икотиниба с раствором фосфорной кислоты (молярное соотношение 1:1) в H2O/ацетоне (1:19, об./об.) при комнатной температуре. Подробности процедуры были следующими: 10 мг икотиниба растворяли в 1 мл 2-бутанона, 18,9 мкл фосфорной кислоты растворяли в 3 мл H2O/ацетона (1:19, об./об.) с получением раствора фосфорной кислоты в концентрации 0,1 моля/л. 0,26 мл раствора фосфорной кислоты в концентрации 0,1 моля/л затем добавляли к раствору икотиниба. Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов, а затем выделяли полиморфную форму I.

Пример 13. Получение полиморфной формы I

Полиморфную форму I получали с использованием молярного соотношения фосфорной кислоты и икотиниба 1,5:1 вместо 1:1, как в примере 12, следуя тем же условиям реакции, которые описаны в примере 12.

Пример 14. Получение полиморфной формы I

Полиморфную форму I получали с использованием молярного соотношения фосфорной кислоты и икотиниба 2:1 вместо 1:1, как в примере 12, следуя тем же условиям реакции, которые описаны в примере 12.

Пример 15. Получение полиморфной формы I

Полиморфную форму I икотиниба фосфата получали с использованием объемного соотношения H2O и ацетона 1:10 (т.е. H2O/ацетон 1:10, об./об.) вместо 1:19, как в примере 12, следуя тем же условиям реакции, которые описаны в примере 12.

Пример 16. Получение полиморфной формы I

Полиморфную форму I икотиниба фосфата получали с использованием объемного соотношения H2O и ацетона 1:30 (т.е. H2O/ацетон 1:30, об./об.) вместо 1:19, как в примере 12, следуя тем же условиям реакции, которые описаны в примере 12.

Пример 17. Получение полиморфной формы II

Полиморфную форму II икотиниба фосфата получали путем осуществления реакции раствора икотиниба (из примера 1) с раствором фосфорной кислоты (молярное соотношение 1:1) в IPA при комнатной температуре.

Подробности процедуры были следующими: 10 мг икотиниба растворяли в 1 мл IPA. 18,9 мкл фосфорной кислоты растворяли в 3 мл IPA с получением раствора фосфорной кислоты в концентрации 0,1 моля/л. 0,26 мл раствора фосфорной кислоты в концентрации 0,1 моля/л добавляли к раствору икотиниба и реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов, а затем выделяли полиморфную форму II.

Пример 18. Получение полиморфной формы II

Полиморфную форму II икотиниба фосфата получали с использованием молярного соотношения фосфорной кислоты и икотиниба 1,5:1 вместо 1:1, как в примере 17, следуя тем же условиям реакции, которые описаны в примере 17.

Пример 19. Получение полиморфной формы II

Полиморфную форму II икотиниба фосфата получали с использованием молярного соотношения фосфорной кислоты и икотиниба 2:1 вместо 1:1, как в примере 17, следуя тем же условиям реакции, которые описаны в примере 17.

Пример 20. Получение полиморфной формы II

Полиморфную форму II получали таким же образом (молярное соотношение 1:1) и в соответствии с такой же процедурой, которая представлена в примере 17, за исключением того, что IPA заменяли ацетоном, а затем выделяли полиморфную форму II.

Пример 21. Получение полиморфной формы II

Полиморфную форму II получали с использованием молярного соотношения фосфорной кислоты и икотиниба 1,5:1 вместо 1:1, как в примере 20, следуя тем же условиям реакции, которые описаны в примере 20.

Пример 22. Получение полиморфной формы II

Полиморфную форму II получали с использованием молярного соотношения фосфорной кислоты и икотиниба в реакционной смеси 2:1 вместо 1:1, как в примере 20, при этом следуя тем же условиям реакции, которые описаны в примере 20.

Пример 23. Получение полиморфной формы II

Полиморфную форму II получали таким же образом (молярное соотношение 1:1) и в соответствии с такой же процедурой, которая представлена в примере 17, за исключением того, что IPA заменяли на ACN, а затем выделяли полиморфную форму II.

Пример 24. Получение полиморфной формы II

Полиморфную форму II получали с использованием молярного соотношения фосфорной кислоты и икотиниба 1,5:1 вместо 1:1, как в примере 23, следуя тем же условиям реакции, которые описаны в примере 23.

Пример 25. Получение полиморфной формы II

Девятый образец полиморфной формы I получали с использованием молярного соотношения фосфорной кислоты и икотиниба 2:1 вместо 1:1, как в примере 23, следуя тем же условиям реакции, которые описаны в примере 23.

Пример 26. Получение полиморфной формы II

Полиморфную форму II получали таким же образом (молярное соотношение 1:1) и в соответствии с такой же процедурой, которая представлена в примере 17, за исключением того, что IPA заменяли 2-бутаноном, а затем выделяли полиморфную форму II.

Пример 27. Получение полиморфной формы II

Полиморфную форму II получали с использованием молярного соотношения фосфорной кислоты и икотиниба 1,5:1 вместо 1:1, как в примере 26, следуя тем же условиям реакции, которые описаны в примере 26.

Пример 28. Получение полиморфной формы II

Полиморфную форму II получали с использованием молярного соотношения фосфорной кислоты и икотиниба 2:1 вместо 1:1, как в примере 26, следуя тем же условиям реакции, которые описаны в примере 26.

Пример 29. Получение полиморфной формы II

Полиморфную форму II получали таким же образом (молярное соотношение 1:1) и в соответствии с такой же процедурой, которая представлена в примере 17, за исключением того, что IPA заменяли EtOH, а затем выделяли полиморфную форму II.

Пример 30. Получение полиморфной формы II

Полиморфную форму II получали с использованием молярного соотношения фосфорной кислоты и икотиниба 1,5:1 вместо 1:1, как в примере 29, следуя тем же условиям реакции, которые описаны в примере 29.

Пример 31. Получение полиморфной формы II

Полиморфную форму II получали с использованием молярного соотношения фосфорной кислоты и икотиниба 2:1 вместо 1:1, как в примере 29, следуя тем же условиям реакции, которые описаны в примере 29.

Пример 32. Получение полиморфной формы III

Кристаллизацию с использованием антирастворителя из DMSO/EtOAc осуществляли путем растворения 10 мг полиморфной формы II в DMSO с получением насыщенного раствора. EtOAc добавляли к насыщенному раствору, чтобы вызвать выпадение осадка. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 24 часов и выделяли полиморфную форму III.

Пример 33. Получение полиморфной формы III

Обратную кристаллизацию с использованием антирастворителя из DMSO/EtOAc осуществляли путем растворения 10 мг полиморфной формы II в DMSO с получением насыщенного раствора с последующим добавлением насыщенного раствора в 5 мл EtOAc, чтобы вызвать выпадение осадка. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 24 часов и выделяли полиморфную форму III.

Пример 34. Получение полиморфной формы III

Способ диффузии из паровой фазы из DMSO/IPAc осуществляли путем растворения 10 мг полиморфной формы II в DMSO с получением насыщенного раствора в 3 мл стеклянном пузырьке. 3 мл стеклянный пузырек запаивали в 20 мл стеклянный пузырек, содержащий 4 мл IPAc, и оставляли для того, чтобы вызвать образование осадка при RT, и выделяли полиморфную форму III.

Пример 35. Получение полиморфной формы III

Способ диффузии из паровой фазы из DMSO/MTBE осуществляли путем растворения 10 мг полиморфной формы II в DMSO с получением насыщенного раствора в 3 мл стеклянном пузырьке. 3 мл стеклянный пузырек запаивали в 20 мл стеклянный пузырек, содержащий 4 мл МТВЕ, и оставляли для того, чтобы вызвать образование осадка при RT, и выделяли полиморфную форму III.

Пример 36. Получение полиморфной формы IV

Кристаллизацию с использованием антирастворителя из DMF/DCM осуществляли путем растворения 10 мг полиморфной формы II в DMF с получением насыщенного раствора. DCM добавляли к насыщенному раствору, чтобы вызвать выпадение осадка. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 24 часов и выделяли полиморфную форму IV.

Пример 37. Фармакокинетическое исследование икотиниба гидрохлорида и полиморфной формы II икотиниба фосфата

Лекарственные средства и реактивы: икотиниба гидрохлорид, используемый в данном исследовании, относился к кристаллической форме I, раскрытой в документе WO 2010/003313. Полиморфную форму II икотиниба фосфата и икотиниба гидрохлорид размалывали до мелких частиц. Содержание материала (чистота) составляло не менее чем 99,0%. Карбоксиметилцеллюлоза натрия имела степень чистоты, пригодную для медицинского применения.

Экспериментальные животные: крыс SD делили на группу икотиниба гидрохлорида и группу полиморфной формы II, причем обе группы состояли наполовину из самцов и наполовину из самок.

Приготовление фармацевтического средства: отвешивали определенное количество каждого соединения, а затем добавляли карбоксиметилцеллюлозу натрия с получением в результате концентрации тестируемого соединения 0,5%. Затем добавляли смесь в твердом состоянии для приготовления из нее суспензии в конечной концентрации 10 мг/мл в воде.

Введение и сбор образцов: каждую суспензию вводили перорально крысам SD натощак в дозе, эквивалентной 50 мг/кг икотиниба в объеме дозы 5 мл/кг. 0,4 мл крови собирали в предварительно заполненные антикоагулянтом EDTA-K пробирки с временными интервалами 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8 и 24 часов после введения тестируемого соединения, центрифугировали при 3000 об./мин. в течение 10 минут и 120 мкл плазмы отбирали и хранили в холодильнике.

Образцы анализировали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. В хроматографии использовали С18-силан-связанный диоксид кремния в качестве неподвижной фазы, 0,02 моля/л дигидрофосфата натрия в акрилонитриле (40:60, с использованием раствора гидроксида натрия для доведения рН до 5,0) в качестве подвижной фазы и детектирование проводили при длине волны 334 нм. Сравнение PK профиля для кристаллической формы I икотиниба гидрохлорида и полиморфной формы II икотиниба фосфата кратко изложено в таблице 1 и на фигуре 5. Полиморфная форма II икотиниба фосфата показывала более высокую биодоступность, нежели кристаллическая форма I икотиниба гидрохлорида.

Пример 38. Состав для твердой гелевой капсулы

В конкретном варианте осуществления пероральной композиции приблизительно 100 мг полиморфной формы из примеров 1-37 составляют с достаточно тонкодисперсной лактозой с получением общего количества от примерно 580 мг до приблизительно 590 мг для заполнения твердой гелевой капсулы размера 0.

Хотя настоящее изобретение было в полной мере описано применительно к вариантам его осуществления со ссылкой на прилагаемые графические материалы, следует отметить, что различные изменения и модификации будут очевидны для специалистов в данной области. Такие изменения и модификации следует считать включенными в объем настоящего изобретения, который определяется прилагаемой формулой изобретения.


НОВЫЕ ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ ИКОТИНИБА ФОСФАТА И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
НОВЫЕ ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ ИКОТИНИБА ФОСФАТА И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
НОВЫЕ ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ ИКОТИНИБА ФОСФАТА И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
НОВЫЕ ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ ИКОТИНИБА ФОСФАТА И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
НОВЫЕ ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ ИКОТИНИБА ФОСФАТА И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
НОВЫЕ ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ ИКОТИНИБА ФОСФАТА И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
НОВЫЕ ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ ИКОТИНИБА ФОСФАТА И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
Источник поступления информации: Роспатент

Показаны записи 1-6 из 6.
25.08.2017
№217.015.c864

Новые конденсированные пиридиновые производные, применимые в качестве ингибиторов тирозинкиназы с-met

Изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают свойствами ингибитора c-Met. В формуле I В отсутствует, представляет собой О, S, ОСН или SCH; каждый из R, R, R и R независимо представляет собой водород, галоген,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002619130
Дата охранного документа: 12.05.2017
11.06.2018
№218.016.605e

Модуляторы протеин-тирозинкиназы и способы их применения

Изобретение относится к новому соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которые ингибируют киназную активность рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или его мутантных форм, выбранных из (i) L858R, (ii) Т790М, (iii) как L858R, таги Т790М, (iv) delE746_A750 или (v)...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002656591
Дата охранного документа: 06.06.2018
02.09.2019
№219.017.c5e9

Икотиниб-содержащие местнодействующие накожные фармацевтические композиции и их применения

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой местнодействующую накожную фармацевтическую композицию для лечения незлокачественной гиперплазии кожи, содержащую активный компонент, способный ингибировать тирозинкиназу, и вспомогательное вещество,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002698796
Дата охранного документа: 30.08.2019
08.12.2019
№219.017.eb76

Полиморфные формы икотиниба малеата и их применения

Изобретение относится к полиморфной форме соединения формулы I формула I Полиморфная форма относится к форме II, и ее рентгеновская порошковая дифрактограмма имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ, составляющих приблизительно 7,5°, 19,0° и 31,2° ±...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002708079
Дата охранного документа: 04.12.2019
25.12.2019
№219.017.f266

Полиморфные формы икотиниба и их применения

Изобретение относится к полиморфной форме соединения формулы I, Полиморфная форма представляет собой форму II, и ее рентгеновская порошковая дифрактограмма имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ, составляющих 5,5°, 11,0°, 19,7°, 20,9° и 22,6°± 0,2°. Также предложен способ...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002710013
Дата охранного документа: 24.12.2019
31.01.2020
№220.017.fb8f

Кристаллическая форма малеата конденсированного пиридинового производного и способы ее применения

Изобретение относится к кристаллической форме малеатной соли N-(4-(2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)-3-фторфенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида формулы (I), где ее порошковая рентгенограмма характеризуется характеристическими пиками при дифракционных...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002712280
Дата охранного документа: 28.01.2020
Показаны записи 1-10 из 13.
20.10.2014
№216.013.00c6

Аналоги глюкагоноподобного пептида-1 и их применение

Настоящее изобретение относится к аналогам глюкагоноподобного пепдтида-1 (ГПП-1), представленным следующей формулой I, где X представляет собой глицин или глицинамид. Аналог ГПП-1 устойчив к действию дипептидил-пептидазы IV и за счет этого имеет более длительное время полужизни in vivoТакже...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002531590
Дата охранного документа: 20.10.2014
10.02.2016
№216.014.e94e

Способы получения икотиниба и гидрохлорида икотиниба, а также их промежуточных соединений

Изобретение относится к cоединениям формулы А, В или С, где каждый из R и R независимо представляет собой метил, этил, пропил или изопропил; или R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, которые являются промежуточными соединениями для получения...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002575006
Дата охранного документа: 10.02.2016
25.08.2017
№217.015.c864

Новые конденсированные пиридиновые производные, применимые в качестве ингибиторов тирозинкиназы с-met

Изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают свойствами ингибитора c-Met. В формуле I В отсутствует, представляет собой О, S, ОСН или SCH; каждый из R, R, R и R независимо представляет собой водород, галоген,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002619130
Дата охранного документа: 12.05.2017
19.01.2018
№218.016.04f0

Способ горной разработки с закладкой с установлением контакта с кровлей и сохранением воды для контроля трещин перекрывающего слоя и проседания поверхности

Предложен способ горной разработки с сохранением воды и закладкой с установлением контакта с кровлей. Способ применим для контроля трещины перекрывающей породы и проседания поверхности в разработке шахты с сохранением воды. Датчик установлен на вершине выработанного пространства для закладки...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002630833
Дата охранного документа: 13.09.2017
19.01.2018
№218.016.09ed

Способ разработки угля со ступенчатой выемкой и закладкой в ответвляющихся очистных штреках по типу wangeviry

Изобретение относится к области разработки угольных месторождений. Способ ступенчатой разработки угля с закладкой в ответвляющихся очистных штреках по типу wangeviry. Главный транспортный штрек и ответвляющиеся очистные штреки располагают согласно способу wangeviry, назначают местоположение...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002632087
Дата охранного документа: 02.10.2017
11.06.2018
№218.016.605e

Модуляторы протеин-тирозинкиназы и способы их применения

Изобретение относится к новому соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которые ингибируют киназную активность рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или его мутантных форм, выбранных из (i) L858R, (ii) Т790М, (iii) как L858R, таги Т790М, (iv) delE746_A750 или (v)...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002656591
Дата охранного документа: 06.06.2018
19.10.2018
№218.016.936b

Способ очистки внутреннего и наружного блоков кондиционера воздуха

Изобретение относится к кондиционерам воздуха и, в частности, к способу очистки внутреннего и наружного блоков кондиционера воздуха. Способ очистки внутреннего и наружного блоков кондиционера воздуха, характеризующийся тем, что он включает: управление подлежащим очистке теплообменником для...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002670022
Дата охранного документа: 17.10.2018
08.02.2019
№219.016.b805

Система и способ отображения страницы

Изобретение относится к системе и способу отображения страницы. Технический результат – возможность быстрого отображения страницы пользователям. Для этого способ содержит: получение хранящихся метаданных, при этом метаданные представляют собой данные, описывающие информацию о товаре(101);...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002679280
Дата охранного документа: 06.02.2019
04.04.2019
№219.016.fb09

Способ самоочистки для теплообменника кондиционера

Настоящее изобретение относится к области технологий кондиционирования воздуха, в частности к способу самоочистки теплообменника кондиционера. Способ самоочистки теплообменника кондиционера содержит этапы: управление кондиционером для перехода в режим самоочистки; измерение температуры...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002683929
Дата охранного документа: 02.04.2019
02.09.2019
№219.017.c5e9

Икотиниб-содержащие местнодействующие накожные фармацевтические композиции и их применения

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой местнодействующую накожную фармацевтическую композицию для лечения незлокачественной гиперплазии кожи, содержащую активный компонент, способный ингибировать тирозинкиназу, и вспомогательное вещество,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002698796
Дата охранного документа: 30.08.2019

Похожие РИД в системе