ИКОТИНИБ-СОДЕРЖАЩИЕ МЕСТНОДЕЙСТВУЮЩИЕ НАКОЖНЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к местнодействующим накожным фармацевтическим композициям, содержащим икотиниб или его фармацевтически приемлемые соли, и их применениям.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Дерматологические заболевания относятся к нарушениям кожи. Некоторыми из распространенных и часто встречающихся заболеваний, серьезно влияющих на здоровье людей, являются проказа, чесотка, грибковые заболевания, псориаз и бактериальные инфекции кожи. При дерматологических заболеваниях морфология, структура и функции кожи (в том числе волос и ногтей) изменяются после того, как подвергаются воздействию внутренних и внешних факторов, приводящих к патологическому процессу и, соответственно, генерирующих различные клинические проявления. Заболеваемость дерматологическими заболеваниями очень высока. В то время как большинство из них слабо выражены и часто не опасны для жизни (лишь немногие из них являются более тяжелыми и опасны для жизни), они могут серьезно повлиять на внешний вид пациентов, вызывая тяжелую психологическую нагрузку, влияя тем самым на повседневную работу и жизнь пациентов.

В их числе псориаз представляет собой распространенное хроническое воспалительное заболевание кожи, частота заболеваемости для которого составляет приблизительно 2% в западных странах и приблизительно 0,3% в Азии. Частота заболеваемости, однако, резко возросла в последние годы. Типичные кожные проявления псориаза включают четко ограниченные красные пятна с серебристо-белыми чешуйками, которые могут серьезно влиять на внешний вид пациентов. Таким образом, хотя псориаз не является опасным для жизни, он вызывает тяжелую психологическую нагрузку, влияя тем самым на повседневную работу и жизнь пациента. Неправильное лечение может это ухудшить и увеличить психологическую и экономическую нагрузку на пациента. Например, эритродермический и пустулезный псориаз может вызывать метаболические нарушения всего тела, полиорганные (например, сердечно-сосудистые и легочные) осложнения и инфекции, которые могут быть опасными для жизни. Хотя некоторые из них обусловлены неизвестной этиологией, значительное количество эритродермического и пустулезного псориаза, включая возникновение и обострение, вызвано неправильным лечением.

Ранние исследования показали, что патогенез псориаза в основном обусловлен аномальной дифференцировкой эпидермальной гиперплазии и активацией иммунной системы. Тазаротен (производное витамина A), медленный и сильнодействующий глюкокортикоид, и кальципотриол (производное витамина D3) рекомендуются в качестве местного лечения в соответствии с рекомендациями 2008 года по лечению псориаза в Китае. Однако длительное применение кортикостероидов может вызывать множество побочных эффектов, в том числе атрофию кожи, телеангиэктазию, фолликулит, пигментацию и гипопигментацию. Длительное применение сильнодействующих глюкокортикоидных препаратов может вызывать системные реакции и даже индуцированный пустулезный или эритродермический псориаз после отмены. Производные витамина А могут раздражать кожно-слизистую зону, особенно у пациентов, склонных к аллергии. Общие побочные эффекты кальципотриола включают зуд, раздражение кожи, чувство жжения, покалывание, сухость кожи, эритему и сыпь и в определенной степени метаболизм кальция. Таким образом, только ограниченное число продуктов со значительным эффектом и малым побочным влиянием подходит для пациентов с псориазом.

Недавние исследования обнаружили, что в нормальных эпидермальных слоях человека экспрессия рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) является разнородной и большое количество EGFR экспрессируется в активно делящихся базальных слоях и части слоя шиповатых клеток вблизи базального слоя. Однако в коже человека с вульгарным псориазом EGFR экспрессируется во всех слоях, особенно в слоях выше слоя шиповатых клеток. Уровень экспрессии в восемь раз выше, чем в нормальном контроле. Сверхэкспрессия EGFR в повреждениях кожи при вульгарном псориазе позволяет предположить, что псориаз может быть связан с чрезмерной пролиферацией эпидермальных клеток и аномальной дифференцировкой. Контроль аномальной экспрессии EGFR может открыть новые пути и обеспечить новые лекарственные средства для лечения псориаза.

Тирозинкиназные рецепторы представляют собой трансмембранные белки, участвующие в сигнальной трансдукции, при которой рецепторы преобразовывают сигналы фактора роста с поверхности клетки на внутриклеточные молекулы, которые контролируют критически важные клеточные функции, например, рост клеток, мутации, ангиогенез и ингибирование апоптоза. Тирозинкиназа рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) представляет собой один из типов таких рецепторов. В настоящее время на рынке не было эффективного ингибитора тирозинкиназы для лечения псориаза.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В свете ограничений существующей технологии настоящее изобретение предусматривает местнодействующие фармацевтические композиции, ингибирующие тирозинкиназу, и способы их получения.

Во-первых, настоящее изобретение предусматривает местнодействующую накожную фармацевтическую композицию, которая содержит активный компонент, ингибирующий тирозинкиназу, и вспомогательное вещество местнодействующего препарата, где активный компонент представляет собой икотиниб или его фармацевтически приемлемую соль и вспомогательное вещество включает в себя дисперсионные среды, эмульгаторы и/или одно или несколько других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ местнодействующего препарата.

Настоящее изобретение также предусматривает предпочтительную технологию для указанных выше технических решений.

Предпочтительно, активный компонент может представлять собой икотиниб в форме свободного основания, икотиниба гидрохлорид, икотиниба малеат или икотиниба фосфат.

Предпочтительно, концентрация активного компонента составляет 0,1-11 вес. %, более предпочтительно 0,3-5 вес. %, еще более предпочтительно 0,9-4,3 вес. % и особенно предпочтительно 1-1,5 вес. %.

Предпочтительно, дисперсионные среды включают в себя водорастворимые матрицы и/или маслянистые матрицы.

Предпочтительно, водорастворимые матрицы включают в себя воду, глицерин, желатин, этанол, полиэтиленгликоль, DMSO и/или производные целлюлозы.

Предпочтительно, концентрация водорастворимых матриц составляет 40-100 вес. %, более предпочтительно 65-85 вес. %.

Предпочтительно, маслянистые матрицы включают углеводородные матрицы, масляные матрицы, липидные матрицы и/или полимеры кремнийорганических оксидов.

Предпочтительно, углеводородные матрицы могут включать в себя гексадеканол, октадеканол и/или жидкий парафин; маслянистые матрицы могут включать в себя соевое масло, касторовое масло, глицерина моно-, дистеарат и/или вазелин; липидные матрицы могут включать в себя ланолин и/или пчелиный воск; полимерами кремнийорганических оксидов являются полимеры диметилсилоксана.

Предпочтительно, процентное содержание маслянистых матриц составляет 0-25 вес. %, или более предпочтительно 9-11 вес. %.

Предпочтительно, эмульгаторы являются анионными эмульгаторами и/или неионогенными эмульгаторами, или более предпочтительно неионогенными эмульгаторами.

Предпочтительно, анионные эмульгаторы представляют собой мыла одновалентного катиона и/или сульфаты жирных спиртов; неионогенные эмульгаторы представляют собой сложные эфиры полиола и высшей жирной кислоты, сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот и/или производные полиоксиэтилена.

Предпочтительно, мыло одновалентного катиона представляет собой натрия стеарат; сульфаты жирных спиртов представляют собой натрия додецилсульфаты и/или натрия додецилсульфаты; сложные эфиры полиола и высшей жирной кислоты представляют собой гексадеканол, октадеканол, моноглицерид стеариновой кислоты, полоксамер, полисорбат-80, полисорбат-60 и/или полисорбат-85; производное полиоксиэтилена представляет собой перегал O; сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот представляют собой полиэтиленгликоль-7-стеарат и/или полиэтиленгликоль глицерилолеат.

Предпочтительно, концентрация эмульгаторов составляет 0-23 вес. %, или более предпочтительно 10-15 вес. %.

Предпочтительно, другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества местнодействующего препарата представляют собой суспендирующие средства.

Предпочтительно, суспендирующие средства представляют собой полимерные суспендирующие средства.

Предпочтительно, полимерные суспендирующие средства представляют собой карбомер, поливинилпирролидон (PVP-K30), глюкан, натрий-карбоксиметилцеллюлозу (CMC-Na), гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС) и/или метилцеллюлозу.

Предпочтительно, процентное содержание суспендирующих средств составляет 0-8,5 вес. %, или более предпочтительно 0-0,1 вес. %.

Предпочтительно, другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества местнодействующего препарата представляют собой регуляторы pH.

Предпочтительно, регуляторы pH представляют собой щелочи, кислоты и/или буферные растворы.

Предпочтительно, щелочи включают в себя натрия гидроксид, калия гидроксид и/или аммония гидроксид; буферные растворы включают буферные пары, в том числе, но без ограничения, слабые щелочи и слабые кислоты.

Предпочтительно, слабые кислоты включают в себя лимонную кислоту, кислый калия фталат и/или уксусную кислоту; слабые щелочи включают в себя триэтаноламин, диэтаноламин, вторичный кислый натрия фосфат, натрия дигидрофосфат, натрия цитрат и/или натрия ацетат.

Предпочтительно, процентное содержание регуляторов рH составляет 0-12,8 вес. %, или более предпочтительно 0,2-1,5 вес. %.

Предпочтительно, другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества местнодействующего препарата представляют собой консерванты.

Предпочтительно, консерванты включают в себя сложные эфиры п-гидроксибензойной кислоты и/или сорбиновую кислоту и ее соли.

Предпочтительно, консерванты включают в себя этил-п-гидроксибензоат, метил-п-гидроксибензоат, пропил-п-гидроксибензоат, сорбиновую кислоту, сорбат калия, хлоркрезол и/или хлорбутанол.

Предпочтительно, процентное содержание консервантов составляет 0-0,3 вес. %.

Предпочтительно, другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества местнодействующего препарата представляют собой усилители проникновения через кожу.

Предпочтительно, усилители проникновения через кожу включают в себя транскутол P и/или лабразол, или предпочтительно, концентрация усилителей проникновения через кожу составляет 0-45 вес. %, или более предпочтительно 15-30 вес. %.

Настоящее изобретение также предусматривает применение для получения мазей из местнодействующих фармацевтических композиций.

Предпочтительно, данная мазь представляет собой крем.

Настоящее изобретение также предусматривает применение для получения гелей из местнодействующих фармацевтических композиций.

Предпочтительно, данный гель представляет собой прозрачный гель.

Изобретение также относится к применению для получения лекарственных средств из местнодействующих фармацевтических композиций для лечения нарушений, связанных с доброкачественной чрезмерной гиперплазией, или опухоли и ее осложнений.

Настоящее изобретение также предусматривает предпочтительную технологию для указанных выше технических решений.

Предпочтительно, нарушение, связанное с незлокачественной чрезмерной гиперплазией, представляет собой незлокачественную гиперплазию кожи.

Предпочтительно, нарушение, связанное с незлокачественной чрезмерной гиперплазией, представляет собой дерматоз.

Предпочтительно, дерматоз может включать в себя псориаз, склеродермию и/или дерматоз, обусловленный диабетом.

Предпочтительно, дерматоз представляет собой псориаз, или, предпочтительно, опухоль и ее осложнения представляют собой дерматому и ее осложнения.

Настоящее изобретение также предусматривает способ лечения заболевания млекопитающего, связанного с чрезмерной гиперплазией ткани, в том числе введение терапевтически эффективного количества фармацевтических композиций пациенту, страдающему от заболевания, связанного с чрезмерной гиперплазией ткани.

Настоящее изобретение также предусматривает предпочтительные технологии для указанных выше технических решений.

Предпочтительно, заболевание, связанное с чрезмерной гиперплазией ткани, может быть дерматозом, дерматомой и/или ее осложнениями.

Предпочтительно, дерматоз может представлять собой псориаз, склеродермию и/или дерматоз, обусловленный диабетом, или, предпочтительно, дерматоз представляет собой псориаз.

В частности, активным компонентом накожных местнодействующих фармацевтических композиций, предусмотренных настоящим изобретением, может быть икотиниб в форме свободного основания, которое получают следующим способом: икотиниба гидрохлорид растворяли в смеси этанола и воды. Раствор натрия гидроксида добавляли по каплям в раствор икотиниба гидрохлорида при определенной температуре до тех пор, пока значение рН смеси не стало более чем или равно 13. Реакционный раствор перемешивали, охлаждали до комнатной температуры и осаждали. Осадок фильтровали, промывали чистой водой и высушивали под вакуумом ниже определенной температуры с получением икотиниба в форме свободного основания. Икотиниб в форме свободного основания по настоящему изобретению включает в себя, но без ограничения, молекулы, полученные описанным выше способом получения. Структура икотиниба в форме свободного основания выглядит следующим образом:

.

В частности, активный компонент накожных местнодействующих фармацевтических композиций, предусмотренных настоящим изобретением, представляет собой икотиниба гидрохлорид, предпочтительно, с кристаллической формой I икотиниба гидрохлорида, который включает в себя, но без ограничения, молекулы, полученные согласно способу получения, раскрытому в международной заявке на патент WO2010/003313A1. Структура икотиниба гидрохлорида выглядит следующим образом:

.

В частности, активный компонент накожных местнодействующих фармацевтических композиций, предусмотренных настоящим изобретением, представляет собой икотиниба малеат, который можно получить следующим способом. Во-первых, икотиниб в форме свободного основания растворяли в ацетоне, получая раствор икотиниба. Кроме того, малеиновую кислоту растворяли в ацетоне, получая раствор малеиновой кислоты. Раствор малеиновой кислоты добавляли к раствору икотиниба, реакционную смесь перемешивали и подвергали взаимодействию и затем выделяли икотиниба малеат. Икотиниба малеат включает в себя, но без ограничения, молекулы, полученные описанным выше способом получения. Структура икотиниба малеата выглядит следующим образом:

.

В частности, активный компонент накожных местнодействующих фармацевтических композиций, предусмотренных настоящим изобретением, представляет собой икотиниба фосфат, который можно получить следующим способом. Во-первых, икотиниб в форме свободного основания растворяли в изопропаноле, получая раствор икотиниба. Кроме того, раствор фосфорной кислоты добавляли к изопропанолу, получая раствор фосфорной кислоты. Раствор фосфорной кислоты добавляли к раствору икотиниба и реакционную смесь перемешивали и выделяли с получением икотиниба фосфата. Икотиниба фосфат включает в себя, но без ограничения, молекулы, полученные описанным выше способом получения. Структура икотиниба фосфата выглядит следующим образом:

·H₃PO₄.

В частности, икотиниб или его фармацевтически приемлемые соли в настоящем изобретении относятся к любым фармацевтически приемлемым веществам, содержащим структуру икотиниба, включая, но без ограничения: икотиниб в форме свободного основания, икотиниба гидрохлорид, икотиниба малеат, икотиниба фосфат, икотиниба сольват, икотиниба хелат, икотиниба гидрат и все кристаллические формы указанных выше веществ.

Икотиниб или его фармацевтически приемлемые соли в настоящем изобретении могут содержать асимметричный центр, хиральную ось и хиральную поверхность (см. стр. 1119-1190 в “Stereochemistry of Carbon Compounds” (под ред. E.X. Eliel и S.H. Wilen), опубликованной John Wiley & Sons，Inc. в 1994 году) и могут включать в себя рацемат, рацемическую смесь, отдельные диастереомеры, все возможные изомеры и их смеси, включая оптические изомеры и все стереоизомеры, включенные в настоящее изобретение. Кроме того, таутомеры могут включать икотиниб или его фармацевтически приемлемые соли в настоящем изобретении. И все таутомеры также включены в объем настоящего изобретения.

Икотиниб или его фармацевтически приемлемые соли в настоящем изобретении могут существовать в большом количестве различных кристаллических форм.

Любой вид лекарственного средства для клинического применения должен быть изготовлен в формах, подходящих для различных лечебных и профилактических применений. Эти формы называются лекарственными формами, тогда как лекарственные формы известны в качестве фармацевтических препаратов. Для разработки и производства фармацевтических лекарственных форм и препаратов, которые имеют высокий лечебный эффект, минимальный побочный эффект, легко принимать, удобны для транспортировки и хранения, а также стабильного качества, производство в основном зависит от фармацевтических вспомогательных веществ, хотя это также относится к производственным технологиям, производственному оборудованию, способам получения и методам контроля качества и так далее. Для любого вида препарата дополнительно к активным компонентам (основное лекарственное средство) остальные представляют собой фармацевтические вспомогательные вещества. Таким образом, качество фармацевтических вспомогательных веществ, а также научность и рациональность формул вспомогательных веществ напрямую влияют на качество препаратов.

Местнодействующие фармацевтические композиции икотиниба или его фармацевтически приемлемых солей должны быть изготовлены таким образом, чтобы позволить лекарственному средству высвободиться через эпидермис с оказанием своего терапевтического эффекта в коже. Кожа, покрывая все тело, предохраняет организм от потери воды, электролитов и других веществ, а также является барьером против вторжения чужеродных веществ, тем самым играя важную роль в защите организма. Барьерная функция кожи в основном осуществляется с помощью рогового слоя, который представляет собой тонкий слой пленки с определенной механической прочностью и основной барьер для абсорбции проникновения через кожу лекарственного средства. Как правило, считается, что роговой слой может удерживать достаточную концентрацию водорастворимых и жирорастворимых веществ, и лекарственные средства с малым молекулярным весом могут диффундировать в эндотелий через межклеточное пространство. Волосяные фолликулы и крипты могут пронизывать роговой слой, обеспечивая тем самым еще один путь для абсорбции лекарственного средства.

Существует множество факторов, которые влияют на абсорбцию проникновения через кожу лекарственного средства, таких как физиологические факторы, физико-химические свойства лекарственных средств и тип и состав матриц. Хотя собственная активность лекарственного средства является наиболее важным фактором, определяющим его терапевтическое применение, высвобождение и абсорбция проникновения через кожу лекарственного средства в значительной степени находятся под влиянием матриц.

Икотиниб (с химическим названием 4-[(3-этинилфенил)амино]хиназолин [6, 7-b]-12-краун-4) или его фармацевтически приемлемая соль является активным компонентом препарата.

Транскутол Р имеет химическое название диэтиленгликоля моноэтиловый эфир. Он может использоваться в качестве растворителя и усилителя абсорбции проникновения через кожу для активного лекарственного средства в фармацевтическом производстве.

Лабразол с китайским химическим названием макроголглицериды каприловой/каприновой кислоты и английским названием каприлокапроилмакрогол-8 глицериды представляет собой смесь моно-, ди- и триглицеридов и моно-, ди-жирнокислотного сложного эфира полиэтиленгликоля в определенном соотношении, которую обычно используют в качестве эмульгатора и усилителя абсорбции проникновения через кожу в фармацевтическом производстве.

Карбопол с китайским названием карбомер представляет собой белый "пушистый" кислый порошок, который может абсорбировать воду и имеет незначительный специфический запах. Он представляет собой полимер соединенной с акрилом аллилсахарозы или аллиловый эфир пентаэритрита и обычно используется в качестве гелевой матрицы.

Тефоза 63^® с химическим названием полиэтиленгликоль-7 стеарат представляет собой смесь полиэтиленгликоль-6 стеарата (PEG-6 стеарата), этиленгликольпальмитостеарата и полиэтиленгликоль-32 стеарата (PEG-32 стеарата).

Лабрафил М 1944^® с химическим названием олеиновой кислоты полиэтиленгликоль глицерид (EP) представляет собой смесь, состоящую из моно-, ди-, триглицеридов и моно-, ди-жирнокислотного сложного эфира полиэтиленгликоля в определенном соотношении.

DMSO с химическим названием диметилсульфоксид представляет собой бесцветную жидкость. Он может растворяться с множеством органических растворителей и водой.

Для получения препарата, предусмотренного настоящим изобретением, нужно обратить внимание на нерастворимость между вспомогательными веществами, например, карбомер обесцвечивается при встрече с м-дигидроксибензолом и нерастворим с фенолом, катионными полимерами, сильной кислотой и электролитом в большой концентрации. Следовые количества железа или других переходных металлов способны катализировать и ухудшать рассеивание карбопола. Большое количество тепла может производиться, когда карбомер вступает в контакт с сильными щелочными веществами, такими как аммиак, калия гидроксид, натрия гидроксид или сильно щелочной органический амин. Некоторые аминосодержащие лекарственные средства могут образовывать растворимые комплексы с карбомером, и, в целом, возникновение таких случаев может быть предотвращено путем регулирования параметра растворимости жидкости соответствующим спиртом или многоатомной кислотой.

Вспомогательные вещества и нерастворимость между ними в препаратах являются общеизвестными в данной области, что можно обнаружить в “The Handbook of Pharmaceutical Excipients” (под ред. [EN] R.C. Rowe, [US] P.J. Sheskey и [EN] P.J. Weller, большей частью в переводе Junmin Zheng и опубликовано Chemistry Industry Press), “The Handbook of Commonly Used Pharmaceutical Excipients” (большей частью под ред. Jiewei Li, Jixiang Liu и опубликовано The Second Military Medical University Press) и “Pharmaceutical Excipients Daquan” (большей частью под ред. Mingsheng Luo и Tianhui Gao и опубликовано Sichuan Science & Technology Press), ни один из которых подробно не описан в данном документе.

Настоящее изобретение предусматривает местнодействующие препараты, содержащие икотиниб или его фармацевтически приемлемые соли, и способы получения. Местнодействующие препараты, предусмотренные в настоящем изобретении, характеризуются минимальным раздражением кожи или не оказывают неблагоприятного воздействия, такого как зуд, чувство жжения, покалывание, сухость кожи, эритема и высыпания. Препарат не будет ни подвергать парагормон-связанным побочным эффектам, таким как атрофия кожи, пигментация или гипопигментация после длительного применения, ни вызывать любые связанные дерматологические симптомы после отмены лекарственного средства. Способы получения являются легко понятными, выполнимыми и контролируемыми и подходящими для массового промышленного производства.

СПОСОБЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Следующие примеры должны использоваться только для иллюстрации конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения с тем, чтобы специалисты в данной области техники могли реализовать настоящее изобретение, но не должны использоваться для ограничения объема настоящего изобретения. В вариантах осуществления настоящего изобретения методы или способы без каких-либо специальных инструкций представляют собой обычные методы или способы в данной области техники.

Варианты осуществления местнодействующих препаратов, предусмотренных в настоящем изобретении, представляют собой следующее. Значения в вариантах осуществления означают “вес. %” без каких-либо специальных инструкций.

Примеры 1-10

1. Составы (см. Таблицу 1)

Таблица 1

2. Способы получения из Примеров 1-10

(1) Предписанное количество карбомера взвешивали и подвергали полному набуханию в пропиленгликоле.

(2) Предписанные количества икотиниба гидрохлорида, транскутола P и/или лабразола взвешивали по отдельности и равномерно смешивали.

(3) Смесь, полученную на этапе (2), добавляли к раствору набухшего карбомера, полученному на этапе (1).

(4) Смесь, полученную на этапе (3), перемешивали, пока она не стала прозрачной при комнатной температуре.

Примеры 11-14

1. Составы (см. Таблицу 2)

Таблица 2

2. Способы получения из Примеров 11-14

(1) Предписанные количества икотиниба гидрохлорида, транскутола P и лабразола взвешивали по отдельности и равномерно смешивали.

(2) Смесь, полученную на этапе (1), добавляли к раствору пропиленгликоля.

(3) Смесь, полученную на этапе (2), перемешивали, пока она не стала прозрачной при комнатной температуре.

Примеры 15-20

1. Составы (см. Таблицу 3)

Таблица 3

2. Способы получения из Примеров 15-20

(1) Предписанные количества карбомера и этилпарабена взвешивали по отдельности и подвергали полному набуханию в пропиленгликоле.

(2) Предписанные количества икотиниба гидрохлорида, транскутола P и лабразола взвешивали и равномерно смешивали.

(3) Смесь, полученную на этапе (2), добавляли к раствору набухшего карбомера, полученному на этапе (1).

(4) Смесь, полученную на этапе (3), перемешивали до тех пор, пока она не стала прозрачной при комнатной температуре.

Примеры 21-24

1. Составы (см. Таблицу 4)

Таблица 4

2. Способы получения из Примеров 21-24

(1) Предписанное количество карбомера взвешивали и подвергали полному набуханию в пропиленгликоле.

(2) Предписанные количества икотиниба гидрохлорида, транскутола P и лабразола взвешивали по отдельности и равномерно смешивали.

(3) Смесь, полученную на этапе (2), добавляли к раствору набухшего карбомера, полученному на этапе (1).

(4) Предписанное количество глицерина или этанола добавляли к смеси, полученной на этапе (3), перемешивали, пока она не стала прозрачной при комнатной температуре.

Примеры 25-29

1. Составы (см. Таблицу 5)

Таблица 5

2. Способы получения из Примеров 25-29

(1) Предписанные количества PVP-K30, карбомера, CMC-Na и/или HPMC взвешивали по отдельности и подвергали полному набуханию в пропиленгликоле.

(2) Предписанные количества икотиниба гидрохлорида, транскутола P и лабразола взвешивали по отдельности и равномерно смешивали.

(3) Смесь, полученную на этапе (2), добавляли к раствору набухшего карбомера, полученному на этапе (1), и перемешивали, пока она не стала прозрачной при комнатной температуре.

Примеры 30-36

1. Составы (см. Таблицу 6)

Таблица 6

2. Способы получения

A. Способы получения из примеров 30-32

(1) Предписанные количества тефозы 63, лабрафила M 1944, вазелина, октадеканола, гексадеканола, этилпарабена и/или жидкого парафина взвешивали по отдельности, смешивали, перемешивали и нагревали до 75-80°C до расплавления.

(2) Кроме того, предписанные количества икотиниба гидрохлорида, воды и/или глицерина взвешивали по отдельности, смешивали, нагревали до 60-70°C и равномерно перемешивали.

(3) Смесь, полученную на этапе (2), добавляли к смеси, полученной на этапе (1), эмульгировали в течение 20 минут и охлаждали до комнатной температуры на водяной бане.

B. Способы получения из примеров 33-36

(1) Предписанные количества вазелина, октадеканола, жидкого парафина и этилпарабена взвешивали по отдельности, смешивали, перемешивали и нагревали до 75-80°C до расплавления.

(2) Кроме того, предписанные количества глицерина, лаурилсульфата натрия, воды, DMSO и/или пропиленгликоля смешивали, нагревали до 60-70°C и равномерно перемешивали.

(3) Смесь, полученную на этапе (2), добавляли к смеси, полученной на этапе (1), и эмульгировали в течение 10-30 минут.

(4) Предписанное количество икотиниба гидрохлорида добавляли к смеси, полученной на этапе (3), последовательно эмульгировали в течение 10 минут и охлаждали до комнатной температуры.

Примеры 37-43

1. Составы (см. Таблицу 7)

Таблица 7

2. Способы получения из примеров 37-43

(1) Предписанное количество карбомера взвешивали, растворяли в воде, добавляли к триэтаноламину и перемешивали до полного набухания.

(2) Кроме того, предписанное количество икотиниба гидрохлорида взвешивали, добавляли воду и перемешивали при 40°C, добавляли предписанное количество натрия гидроксида и равномерно перемешивали.

(3) Кроме того, предписанные количества лимонной кислоты и/или оставшегося триэтаноламина взвешивали, растворяли в воде, добавляли к раствору, полученному на этапе (2), по каплям, добавляли раствор карбомера, полученный на этапе (1), эмульгировали в течение 5 минут и затем нагревали до 60-70°C.

(4) Кроме того, предписанные количества тефозы 63, лабрафила M 1944, натрия лаурилсульфата, октадеканола, гексадеканола, жидкого парафина, этилпарабена и/или глицерина взвешивали по отдельности, смешивали, перемешивали, нагревали до 75-80°C до расплавления, добавляли к раствору, полученному на этапе (3), эмульгировали в течение 15 минут, перемешивали на водяной бане и охлаждали до комнатной температуры.

Примеры 44-50

1. Составы (см. Таблицу 8)

Таблица 8

2. A. Способы получения из примеров 44-47

(1) Предписанные количества тефозы 63, лабрафила M 1944, вазелина, октадеканола, гексадеканола, соевого масла, стеариновой кислоты, этилпарабена и/или жидкого парафина взвешивали по отдельности, смешивали, перемешивали и нагревали до 75-80°C до расплавления.

(2) Кроме того, предписанные количества икотиниба в форме свободного основания, триэтаноламина, лимонной кислоты, цитрата натрия, воды и/или карбомера взвешивали по отдельности, смешивали, перемешивали и нагревали до 60-70°C.

(3) Смесь, полученную на этапе (2), добавляли к смеси, полученной на этапе (1), эмульгировали в течение 20 минут и охлаждали до комнатной температуры на водяной бане.

B. Способы получения из примеров 48-50

(1) Предписанные количества вазелина, октадеканола, жидкого парафина и этилпарабена взвешивали по отдельности, смешивали, перемешивали и нагревали до 75-80°C до расплавления.

(2) Кроме того, предписанные количества лимонной кислоты, карбомера, воды и/или триэтаноламина взвешивали по отдельности, смешивали, перемешивали и нагревали до 60-70°C.

(3) Смесь, полученную на этапе (2), добавляли к смеси, полученной на этапе (1), и эмульгировали в течение 10 минут.

(4) Предписанное количество икотиниба в форме свободного основания добавляли к смеси, полученной на этапе (3), последовательно эмульгировали в течение 10 минут и охлаждали до комнатной температуры.

Примеры 51-56

1. Составы (см. Таблицу 9)

Таблица 9

2. Способы получения из примеров 51-56

(1) Предписанные количества тефозы 63, лабрафила M 1944, пчелиного воска, симетикона, октадеканола, жидкого парафина, этилпарабена, бензойной кислоты, хлорбутанола и/или хлоркрезола взвешивали по отдельности, смешивали, перемешивали и нагревали до 75-80°C до расплавления.

(2) Кроме того, предписанные количества икотиниба гидрохлорида, икотиниба малеата, икотиниба фосфата, триэтаноламина, лимонной кислоты, цитрата натрия, воды и/или натрия лаурилсульфата взвешивали по отдельности, смешивали, перемешивали и нагревали до 60-70°C.

(3) Смесь, полученную на этапе (2), добавляли к смеси, полученной на этапе (1), эмульгировали в течение 20 минут и охлаждали до комнатной температуры.

Пример 57. Получение икотиниба в форме свободного основания

100 г икотиниба гидрохлорида растворяли в смеси 300 мл этанола и 200 мл воды. Раствор 11,2 г натрия гидроксида в 100 мл воды добавляли по каплям при 60°C к раствору икотиниба гидрохлорида до тех пор, пока значение pH реакционного раствора не достигло 13. Затем реакционный раствор перемешивали в течение часа и потом охлаждали при комнатной температуре. Осадок фильтровали и промывали очищенной водой и сушили в течение 8 часов под вакуумом при ниже 60°C с получением 90 г икотиниба в форме свободного основания.

Пример 58. Получение икотиниба малеата

10 мг икотиниба в форме свободного основания растворяли в 1 мл ацетона с получением раствора икотиниба. Кроме того, 34,82 мг малеиновой кислоты растворяли в 3 мл ацетона с получением раствора 0,1 моль/л малеиновой кислоты. 0,26 мл раствора 0,1 моль/л малеиновой кислоты добавляли к раствору икотиниба и реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов с получением икотиниба малеата.

Пример 59. Получение икотиниба фосфата

10 мг икотиниба в форме свободного основания растворили в 1 мл изопропанола с получением раствора икотиниба. Кроме того, 18,9 мкл фосфорной кислоты растворили в 3 мл изопропанола с получением раствора 0,1 моль/л фосфорной кислоты. 0,26 мл раствора 0,1 моль/л фосфорной кислоты добавили к раствору икотиниба и реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов и затем выделили икотиниба фосфат.

Пример A. Эксперимент по влиянию крема, содержащего икотиниба гидрохлорид, на формирование зернистого слоя эпидермиса хвоста мыши

Тестируемые материалы

Тестируемые лекарственные средства: препараты крема, содержащего икотиниба гидрохлорид, со спецификацией 1 г/100 мл (1%).

Группа кремовой матрицы отрицательного контроля: группа не содержит активные компоненты (икотиниба гидрохлорид), но содержит другие компоненты, которые являются теми же, что и в тестируемом лекарственном средстве.

Лекарственные средства положительного контроля: крем, содержащий галометазон, со спецификацией 15 г: 7,5 мг, фармацевтический завод Hongkong Aomei, с номером партии: 0911501.

Тестируемые животные: мыши ICR, самцы, 30.

Инструмент теста: биологический микроскоп OLYMPUS.

Способ тестирования

30 самцов мышей ICR случайным образом разделили на 3 группы с 10 мышами в каждой группе: группа кремовой матрицы отрицательного контроля, группа лекарственного средства положительного контроля с кремом, содержащим галометазон, и группа крема, содержащего 1% икотиниба гидрохлорид. Кремы наносили на кожу хвоста мышей. Перед каждым введением хвосты мышей аккуратно протирали ватным тампоном и водой и на хвосты мышей в разных группах наносили тонким слоем различные лекарственные средства 2 раза в день в течение 14 дней подряд. После обработки мышей умерщвляли и брали кожу размером 1,5 см×0,2 см в 1-2 см от дистального конца хвоста мыши, фиксировали в 4% формалине, заливали парафином, нарезали и окрашивали гематоксилином и эозином ("Н&Е").

Изменения рогового слоя кожи, зернистого слоя, слоя шиповатых клеток, слоя базальных клеток, дермы, фолликулов и другие изменения хвоста мыши наблюдали в световой микроскоп. Клетки непрерывного зернистого слоя, которые находятся между любыми двумя соседними фолликулярными эпидермисами (т.е. чешуйка эпидермиса), называют чешуйками с зернистым слоем. 50 чешуек исследовали для каждого животного и чешуйки с образованием зернистого слоя (SG) подсчитывали. Данные показаны в таблице A.

Таблица A：Влияние различных лекарственных средств на дифференцировку эпидермиса хвоста мыши (образованием зернистого слоя)

Примечание: по сравнению с группой матрицы отрицательного контроля，** P<0,01

Как видно из таблицы A, препарат крема, содержащего икотиниба гидрохлорид, может существенно способствовать образованию зернистого слоя чешуек на хвосте мыши по сравнению с группой матрицы отрицательного контроля и данный эффект сильнее, чем в группе положительного контроля с кремом, содержащим галометазон.

Пример B. Эксперимент по влиянию геля, содержащего икотиниба гидрохлорид, на формирование зернистого слоя эпидермиса хвоста мыши

Тестируемые материалы

Тестируемые лекарственные средства: препарат геля, содержащего икотиниба гидрохлорид, со спецификацией 1 г/100 мл (1%) и спецификацией 1,5 г/100 мл (1,5%).

Группа гелевой матрицы отрицательного контроля: группа не содержит активные компоненты (икотиниба гидрохлорид), но другие компоненты являются теми же, что и в тестируемом лекарственном средстве.

Лекарственные средства положительного контроля: крем, содержащий клобетазола пропионат, со спецификацией 10 г: 2 мг (0,02 %), Guangdong Shunfeng Pharmaceutical Co. Ltd., с номером партии: 20110304.

Тестируемые животные: мыши ICR, самцы, 40.

Инструмент теста: биологический микроскоп.

Способ тестирования

40 самцов мышей ICR случайным образом разделили на 4 группы с 10 мышами в каждой группе: группа гелевой матрицы отрицательного контроля, группа геля, содержащего 1% икотиниба гидрохлорид, группа геля, содержащего 1,5% икотиниба гидрохлорид, и группа лекарственного средства положительного (контроля) с кремом, содержащим клобетазола пропионат. Кремы наносили на кожу хвоста мышей. Перед каждым введением хвосты мышей аккуратно протирали ватным тампоном и водой и на хвосты мышей в разных группах наносили тонким слоем различные лекарственные средства 2 раза в день в течение 14 дней подряд. После обработки мышей умерщвляли и брали кожу размером 1,5 см×0,2 см в 1-2 см от дистального конца хвоста мышей, фиксировали в 4% нейтральном формалине, заливали парафином, нарезали и окрашивали Н&Е.

Изменения рогового слоя кожи, зернистого слоя, слоя шиповатых клеток, слоя базальных клеток, дермы, фолликулов и другие изменения хвоста мыши наблюдали в световой микроскоп. Клетки непрерывного зернистого слоя, которые находятся между любыми двумя соседними фолликулярными эпидермисами (т.е. чешуйка эпидермиса), называют чешуйками с зернистым слоем. Обследовали каждое животное и вычисляли соотношение числа чешуек с образованием зернистого слоя к общему числу чешуек. Данные показаны в таблице B.

Таблица B: Влияние различных лекарственных средств на дифференцировку эпидермиса хвоста мыши (образованием зернистого слоя)

Примечание: по сравнению с группой матрицы отрицательного контроля，** P<0,01

Как видно из таблицы B, как группа геля, содержащего 1% икотиниба гидрохлорид, так и группа геля, содержащего 1,5% икотиниба гидрохлорид, имеют эффект увеличения числа чешуек с зернистым слоем на хвостах мышей.

Пример C. Эксперимент по влиянию крема, содержащего икотиниба гидрохлорид, на модели подобных псориазу поражений кожи уха морской свинки, индуцированных пропранолола гидрохлоридом

Тестируемые материалы

Тестируемые лекарственные средства: препарат крема, содержащего икотиниба гидрохлорид, со спецификацией 1 г/100 мл (1%); со спецификацией 2 г/100 мл (2%) и со спецификацией 4 г/100 мл (4%).

Группа кремовой матрицы отрицательного контроля: группа не содержит активные компоненты (икотиниба гидрохлорид), но другие компоненты являются теми же, что и в тестируемом лекарственном средстве.

Лекарственные средства положительного контроля: мазь, содержащая кальципотриол, с номером партии EH4129, LEO Laboratories Ltd.

Тестируемые животные: морские свинки, 250-300 г, самцов и самок поровну, 70.

Инструмент теста: биологический микроскоп.

Способ тестирования

Линимент, содержащий 5% пропранолол: 5 г пропранолола гидрохлорида растворяли в соответствующем количестве 50% этанола, добавляли 5 мл лаурокапрама (Азон-пропиленгликоль) в качестве комбинированного акселератора, добавляли 5 г поливинилпирролидона (PVP-K30) в качестве пленкообразующего материала, добавляли 50% этанол до достижения 100 мл в конечной смеси и смешивали.

Из 70 здоровых взрослых морских свинок 10 морских свинок случайным образом отобрали (самцов и самок поровну) в качестве группы нормального контроля. Остальным морским свинкам на тыльные участки кожи с обеих сторон ушных раковин наносили линимент эмульсии 5% пропранолола гидрохлорида (80 мкл/ухо) по одному разу каждое утро и каждый вечер в течение 2 недель подряд. После завершения моделирования морских свинок случайным образом разделили на 6 групп, а именно, группу модели, группу матрицы отрицательного контроля, группу крема, содержащего 1% икотиниба гидрохлорид, группу крема, содержащего 2% икотиниба гидрохлорид, группу крема, содержащего 4% икотиниба гидрохлорид, и группу мази, содержащей кальципотриол. На левое и правое ухо животных группы модели лекарственные средства не наносили. На левое и правое ухо животных группы матрицы отрицательного контроля наносили матрицу отрицательного контроля. На левое и правое ухо животных в группе введения наносили лекарственные средства. После обработки в течение 2 недель животных умерщвляли с помощью анестезии с CO₂ и брали кожу размером 10 мм×5 мм в средней части с обеих сторон ушных раковин животных в каждой группе, фиксировали в 4% нейтральном формалине, заливали парафином и окрашивали H&E. Изменения рогового слоя кожи, зернистого слоя, слоя шиповатых клеток, слоя базальных клеток, дермы и другие изменения ушных раковин морских свинок наблюдали в световой микроскоп. Толщину эпидермального слоя измеряли в световом микроскопе при 100 x увеличении. Подсчитывали в микрометре с сеткой с числом ячеек сетки 25×25. Толщина (мм) =число ячеек сетки×0,0212.

Изменения рогового слоя кожи, зернистого слоя, слоя шиповатых клеток, слоя базальных клеток, дермы и другие изменения ушных раковин морских свинок наблюдали в световой микроскоп и толщину эпидермального слоя измеряли с помощью светового микроскопа со 100-кратным увеличением, подсчитывали число ячеек сетки в 25×25 микрометре с сеткой, число ячеек сетки×0,0212=толщина (мм), данные показаны в таблице C. (Примечание: одно из животных умерло в каждой из групп нормального контроля и крема, содержащего 2% икотиниба гидрохлорид, один из срезов животного из группы модели и группы кальципотриола не был обработан должным образом для исследования.)

Таблица C: Влияние крема, содержащего икотиниба гидрохлорид, на толщину эпидермиса ушной раковины морских свинок

Примечание: ** P<0,01, против группы нормального контроля, ^ΔΔP<0,01, против группы матрицы отрицательного контроля, со всеми данными (среднее±SD) провели однофакторный дисперсионный анализ с помощью SPSS17.0.

Значение P：

группа 2 против группы 3=0,560; группа 2 против группы 4=0,000; группа 2 против группы 5=0,000; группа 2 против группы 6=0,000 и группа 2 против группы 7=0,008;

группа 3 против группы 4=0,000; группа 3 против группы 5=0,000; группа 3 против группы 6=0,000 и группа 3 против группы 7=0,001;

группа 4 против группы 5=0,250; группа 4 против группы 6=0,003 и группа 4 против группы 7=0,000;

группа 5 против группы 6=0,075; группа 5 против группы 7=0,000.

Одну неделю спустя после моделирования морские свинки теряли волосы на ухе и кожа локально была красной и опухшей и покрыта небольшим количеством тонких серебристо-белых чешуек. В течение первой и второй недели после обработки на ушных раковинах морских свинок появилась эрозия, корки и шелушение, тогда как оба уха животных контрольной группы были нормальными. После обработки в течение 2 недель на обоих ушах животных появилась эрозия кожи и шелушение в группе модели, тогда как условия для животных в группе лечения улучшились. В частности, новые волосы наблюдались на поверхности уха животных в группе лечения кремом, содержащим икотиниба гидрохлорид, тогда как никаких новых волос не наблюдалось в группе модели.

Под световым микроскопом в группе нормального контроля роговые слои эпидермиса животных были полностью однородными, зернистый слой выглядел сплошным линейным, базальный слой состоял из одиночных столбчатых клеток, дермо-эпидермальное соединение выглядело волнистым, капиллярные сосуды были без застоя и структура выглядела нормальной. Для сравнения, в группе модели роговой слой животных демонстрировал акератоз или гиперкератоз, слой шиповатых клеток утолщен, эпидермальные выступы расширены, выглядя булавовидными, сосочки дермы вытянуты вверх, имея форму стержня, и толщина эпидермиса уха существенно увеличена по сравнению с группой нормального контроля (P<0,01).

После введения крема, содержащего 1%, 2% и 4% икотиниба гидрохлорид, гиперкератоз или акератоз уменьшался, слой шиповатых клеток выглядел тоньше, расширение эпидермальных выступов и вытянутость вверх сосочков дермы существенно снижались и толщина эпидермиса значительно уменьшалась по сравнению с группой модели (P<0,01).

При сравнении группы 2% крема с группой 1% крема не было существенной разницы в снижении толщины эпидермиса (P=0,250). При сравнении группы 4% крема с группой 1% крема толщина эпидермиса была значительно снижена (P<0,01).

Описанные выше примеры приведены только для полной иллюстрации вариантов осуществления настоящего изобретения. Объем настоящего изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения, но не ограничивается вариантами осуществления. Следует отметить, что различные изменения и модификации могут быть хорошо известны специалистам в данной области техники, и такие изменения и модификации понимаются как включенные в объем настоящего изобретения.