СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНОГО 5-МЕТОКСИ-2-((4-МЕТОКСИ-3,5-ДИМЕТИЛПИРИДИН-2-ИЛ)МЕТИЛСУЛЬФИНИЛ)-1Н-БЕНЗО[d]ИМИДАЗОЛА

Изобретение относится к области химии лекарственных средств, а именно к получению оптически активного 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилсульфинил)-1Н-бензо[d]имидазола общей формулы I, проявляющего противоязвенную активность.

Эзомепразол ((S)-I), современный высокоэффективный противоязвенный препарат, является (S)-энантиомером омепразола и значительно превосходит последний по клиническому эффекту [Лапина Т.Л. Клиническая фармакология и терапия, 2002, 11, №2].

Единственным доступным методом получения эзомепразола ((S)-I) до 1996 г. было разделение рацемической смеси [Erlandsson P., Isaksson R., Lorentzon P., Lindberg Р. J. Chromatogr. 1990, 532, 305; Kohl В., Senn-Bilfinger J. DE 4035455 (1990); Lindberg P., von Unge, S. WO 9427988 (1994); Deng J., Chi Y., Fu F, Cui X., Yu K., Zhu J., Jiang Y. Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11, 1729]. В 1996 г. был предложен способ энантиоселективного окисления 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилтио)-1H-бензо[d]имидазола (II) в эзомепразол ((S)-I) [Larsson E.M., Stenhede U.J., Sorensen Н., von Unge Р.О.S., Cotton H.К. WO 9602535 (1996)], включавший в себя приготовление каталитического комплекса изопропилата титана (IV), D-диэтилтартрата (D-DET) и воды в присутствии сульфида (II), выдерживание полученного каталитического комплекса при повышенной температуре (до добавления окислителя), проведение реакции в присутствии аминов, предпочтительно N,N-диизопропилэтиламина, в качестве окислителя использовался гидропероксид кумола (СНР), а растворителя - толуол, катализатор использовался в количестве 30 мольных % (схема 1). После обработки (экстракция водным раствором аммиака, подкисление водного слоя уксусной кислотой, экстракция метилизобутилкетоном), получения натриевой соли и перекристаллизации из ацетонитрила был получен эзомепразол ((S)-I) с выходом до 55%. Аналогично могут быть получены и другие родственные эзомепразолу оптически активные дигетарилсульфиды.

Схема 1.

Дальнейшие исследования в этой области в основном сосредоточились на изменениях в обработке реакционной смеси с целью повышения чистоты получаемого продукта и практически не затрагивали стадии энантиоселективного окисления [Hashimoto H., Maruyama H. WO 2001087874 (2001); Hashimoto H., Urai T. WO 2001083473 (2001)]. В патенте Kawada M., Yamano Т., Тауа N. [WO 2001014366 (2001)] к реакционной смеси были дополнительно добавлены молекулярные сита 3 Å. Замена хирального диола D-DET на монодентантный лиганд - метиловый эфир (S)-(+)-миндальной кислоты, также позволила получить эзомепразол ((S)-I), но со значительно меньшим выходом [Thennati R., Rehani R.B., Soni R.R., Chhabada V.C., Patel V.M. WO 2003089408 (2003)].

Аналог эзомепразола, (S)-пантопразол (схема 2), был синтезирован асимметрическим окислением соответствующего сульфида с помощью СНР в присутствии каталитического комплекса Zr(Oi-Pr)₄ и L-DET, а также N,N-диизопропилэтиламина с выходом 80% [Kohl В., Mueller В., Weingart R.S. WO 2004052881 (2004]).

Схема 2.

Все указанные способы получения эзомепразола ((S)-I) и его аналогов обладают существенными недостатками, стимулирующими поиски новых путей синтеза. Во-первых, использование систем на основе изопропилатов титана и циркония предъявляет повышенные требования к контролю за влажностью среды как при хранении и смешивании реагентов (изопропилаты титана и циркония неустойчивы в присутствии даже следов влаги), так и в процессе реакции, что не только усложняет аппаратное оформление процесса, но и может приводить к плохой воспроизводимости результатов; во-вторых, для воспроизводимого достижения высокой энантиоселективности необходимо использовать значительные количества металлокомплексного катализатора (30 мольных % изопропилата титана, 60 мольных % дорогостоящего D-изомера диэтилтартрата), что не только приводит к необратимому расходу большого количества достаточно дорогих реагентов, но и создает существенные проблемы с обработкой реакционной смеси.

Задачей настоящего изобретения является разработка простого и экономичного способа получения оптически активного 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилсульфинил)-1Н-бензо[d]имидазола I.

Химическая схема решения поставленной задачи заключается в окислении 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилтио)-1H-бензо[d]имидазола формулы II:

органическими пероксидами (предпочтительно гидропероксидом кумола) в присутствии предварительно полученного in situ комплекса соли ванадия (предпочтительно ацетилацетоната ванадила) с хиральным основанием Шиффа, описываемым общими формулами III или IV,

причем заместители R₁, R₂, R₃, R₄ могут быть одинаковы или отличаться и могут быть атомом водорода, алкильной группой (в том числе, содержащей атомы галогена), алкоксигруппой (в том числе, содержащей атомы галогена), нитрогруппой, диалкиламиногруппой, галогеном; R₅ - оптически активный заместитель;

при пониженной температуре (предпочтительно 0-10°С) в органическом растворителе (предпочтительно толуоле) с возможным присутствием органического основания (предпочтительно N,N-диизопропилэтиламина). Комплекс соли ванадия с хиральным основанием Шиффа может применяться в каталитических количествах (предпочтительно 1 мольный % по отношению к окисляемому сульфиду II). Образующийся в процессе реакции продукт может выделяться фильтрацией или экстракционной методикой.

Хиральные основания Шиффа, описываемые общими формулами III или IV, могут быть синтезированы, например, взаимодействием салицилового альдегида или его производных с оптически активными аминами или взаимодействием 2-аминофенола или его производных с оптически активными альдегидами [Bolm С., Schlingloff G., Bienewald F. J. Mol. Cat. A: Chem. 1997, 117, 347; Хоменко Т.М., Саломатина О.В., Курбакова С.Ю., Ильина И.В., Волчо К.П., Комарова Н.И., Корчагина Д.В., Салахутдинов Н.Ф., Толстиков А.Г. ЖОрХ, 2006, 42, 1666].

Применение приведенной выше окислительной системы, включающей в себя органическую перекись в качестве окислителя, комплекс соли ванадия с хиральным основанием Шиффа и, при необходимости, органическое основание, для получения оптически активных дигетарилсульфоксидов не описано.

Предлагаемый способ получения оптически активного соединения I с использованием в качестве катализатора окисления устойчивого в присутствии воды комплекса соли ванадия с хиральным основанием Шиффа позволяет проводить реакцию без создания специальных условий (определенной влажности, использования инертной атмосферы) на всех стадиях процесса, использовать комплекс соли ванадия с хиральным основанием Шиффа в каталитических количествах, а также упрощает обработку реакционной смеси.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Синтез лиганда 2-(((1S,2S,3R,5S)-3-гидроксиметил-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-2-илимино)метил)фенола V.

Синтез ((1R,2R,3S,5R)-2-амино-2,2,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-ил)метанола VI проводили в соответствии с методикой, опубликованной в работе Szakonyi Z., Martinek Т., Hetenyi A. Tetrahedron [Asymmetry. 2000, 11, 4571].

В стеклянный реактор с магнитной мешалкой поместили раствор 0.050 г (0.27 ммоль) соединения VI в 4 мл абсолютного метанола и при перемешивании прибавили 0.033 г (0.27 ммоль) 2-гидроксибензальдегида в 5 мл метанола. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Получили 0.078 г 2-(((1S,2S,3R,5S)-3-гидроксиметил-2,6,6-триметилбицикло[3,1.1]гептан-2-илимино)метил)фенола V (100%), =+2.8 (с 2.8, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (J, Гц): 1.13 (с, 3Н, С(9)Ме), 1.19 (д, 1Н, Н(7ан), J_7ан, _{7 син}=10), 1.27 (с, 3Н, С(10)Ме), 1.42 (с, 3Н, С(8)Ме), 1.44 (д.д.д, 1Н, Н(5ан), J_5ан,_{5 син}=13, J_5ан,_{4 син}=8, J_ан,6=2), 1.92 (д.д. 1Н. Н(2), J_2,6=5.5, J_{2,7 син}=5.5), 1.95 (м, 1Н, Н(6)), 2.09 (д.д.д.д, 1Н, Н(5 син), J_{5 син,5ан}=13, J_{5 син,4 син=}12, J_{5 син,6}=3.5, J_{5 син,7 син}=2), 2.20 (д.д.д.д, 1Н, Н(7 син), J_{7 син,7ан}=10, J_{7 син,2}=5.5, J_{7 син,6} =5.5, J_{7 син,5 син}=2), 2.28-2.42 (м, 1Н. Н(4 син)), 3.51 (д.д, 1Н, Н(11), J_11,11'=10, J_11,4=6.5), 3.67 (д.д, 1Н, Н(11'), J_11',11=10, J_11',4=8), 6.72 (д.д.д, 1Н, Н(17), J_17,18=8, J_17,16=7, J_17,15=1.2), 6.82 (д.д, 1Н, H(15), J_15,16=8.3, J_15,17=1.2), 7.14 (д.д, 1Н, H(18), j_18,17=8, J_18,16=1.5), 7.21 (д.д.д, 1Н, H(16), J_16,15=8.3, J_16,17=7, J_16,18=1.5), 8.20 (с, 1Н. Н(12)), 14.35 (ш.с, 1Н, С(14)-ОН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 39.77 (с, С(1)), 53.69 (д, С(2)), 64.91 (с, С(3)),41.53 (д, С(4)), 31.32 (т, С(5)), 40.07 (д, С(6)), 29.47 (т, С(7)), 28.48 (к, С(8)), 23.64 (к, С(9)), 28.28 (к, С(10)), 66.01 (т, С(11)), 160.93 (д, С(12)), 118.41 (с, С(13)), 163.41 (с, С(14)), 117.92 (д, С(15)), 132.50 (д, С(16)), 117.40 (д, С(17)), 131.63 (д, С(18)). Найдено: M 287.18944.C₁₈H₂₅NO₂. Вычислено: M 287.18852.

Пример 2. Синтез лиганда 4,6-ди-трет-бутил-2-((7,7-диметил-3-оксатрицикло[4.1.1.0^2,4]окт-2-ил)метиленамино)-фенола VII.

К раствору 0.023 г (0.1 ммоль) 2-амино-4,6-ди-трет-бутилфенола IX в 2 мл ацетонитрила при 25°С и перемешивании в атмосфере аргона прибавили раствор 0.022 г (0.13 ммоль) эпоксида миртеналя VIII, полученного в соответствии с методикой [Хоменко Т.М., Саломатина О.В., Курбакова С.Ю., Ильина И.В., Волчо К.П., Комарова Н.И., Корчагина Д.В., Салахутдинов Н.Ф., Толстиков А.Г. ЖОрХ, 2006, 42, 1666], в 0.8 мл ацетонитрила, перемешивание продолжали 0.5 ч. Растворитель отогнали. Получили 0.037 г (96%) 4,6-ди-трет-бутил-2-((7,7-диметил-3-оксатрицикло[4.1.1.0^2,4]окт-2-ил)метиленамино)-фенола VII, =2.6 (с 2.1, СН₃CN). Спектр ЯМР ¹H (ацетон-d₆), δ, м.д. (J, Гц): 0.91 с (3Н, С¹⁶Н₃), 1.28 с (9Н, С²³Н₃, С²⁴Н₃, С²⁵Н₃), 1.40 с (3Н, С¹⁷Н₃), 1.41 с (9Н, С¹⁹Н₃, С²⁰Н₃, С²¹Н₃), 1.70 д (1Н, Н^7анти, J_{7анти,7 син} 10), 1.81 м (1Н, Н⁵, J_{5,7 син} 5.5, J_5,1 5.5, J_5.4 3, J_5.3 2), 2.10 м (2Н, Н⁴), 2.17 д.д.д (1Н, H^{7 син}, J_{7 син,7анти} 10, J_{7 син.1} 5.5, J_{7 син,5} 5.5), 2.94 д.д (1Н, Н¹, J_1,5 5.5, J_{1.7 син} 5.5), 3.63 м (1Н, Н³, J2-3), 7.23 д и 7.25 д (2Н, Н¹³, Н¹⁵, J 2.2), 7.69 ш.с (1Н, ОН), 7.88 с (1Н, Н⁸). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 40.26 д (С¹), 63.47 с (С²), 56.50 д (С³), 27.89 т (С⁴), 40.87 д (С⁵), 40.95 с (С⁶), 26.04 т (С⁷), 162.43 д (С⁵), 135.63 с (С¹⁰), 149.05 с (С¹¹), 135.36 с (С¹²), 123.82 д (С¹³), 142.20 с (С¹⁴), 111.80 д (С¹⁵), 20.76 к (С¹⁶), 26.72 к (С¹⁷), 35.12 с (С¹⁸), 29.80 к (С¹⁹-С²¹), 35.46 с (С²²), 31.87 к (С²³-С²⁵). Найдено М 369.26682. C₂₄H₃₅NO₂. Вычислено М 369.26676.

Пример 3. Синтез оптически активного соединения I.

Общая методика.

Катализатор синтезировали in situ непосредственно перед проведением каталитического синтеза смешением 1 мг (4×10^-6 моль) ацетилацетоната ванадила и 6×10^-6 моль лиганда (хирального основания Шиффа, описываемого общей формулой III или IV) в 3 мл сухого толуола (технический толуол, осушенный азеотропной перегонкой) в стеклянной колбе емкостью 25 мл при перемешивании на магнитной мешалке (≥500 об/мин^-1). Смесь перемешивали 10 мин при 20°С до полного растворения кристаллов ацетилацетоната ванадила, свидетельствующего об образовании каталитического комплекса VO·Лиганд. Добавили, если это предусмотрено условиями опыта, 0.5 мг (4×10^-6 моль) диизопропилэтиламина (ДИЭА), перемешивали 10 мин.

К полученному раствору добавили 130 мг (4×10^-4 моль) сульфида II, перемешивали 10 мин, охладили суспензию баней с ледяной водой до температуры 0÷5°С, перемешивали 10 мин и прибавили 80 мкл (4×10^-4 моль) технического 80%-ного гидропероксида кумола (СНР). После перемешивания в течение 4-6 ч при температуре 0÷5°С добавили 1 мл 10%-ного водного раствора Na₂SO₃, перемешивали 5 мин при комнатной температуре. Осадок отфильтровали на стеклянном пористом фильтре (размер пор 16-40 мкм), промыли 5 мл гексана, высушили на фильтре. Получили оптически активный 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилсульфинил)-1H-бензо[d]имидазол I.

Конверсию исходного сульфида II определяли методом ВЭЖХ (хроматограф Миллихром А-02, колонка Pronto SIL-120-5-C18 AQ: размер - 2.0·75 мм, зерно - 5.0 μм; подвижная фаза - 0.1% трифторуксусная кислота в метаноле; скорость подачи - 150.00 мкл/мин; температура 35°С; давление 3.3 МПа). Оптическую чистоту продукта определяли методом ВЭЖХ (хроматограф Миллихром 01, колонка Kromasil CHI-DMB: размер - 2.0·75 мм, зерно - 5.0 μм; подвижная фаза - 10% изопропанола в гексане; скорость подачи - 100.00 мкл/мин; температура 35°С). Конфигурацию оптически активного сульфоксида I определили сравнением с ВЭЖХ хроматограммой заведомого образца.

В таблице приведены конкретные лиганды, используемые для образования каталитического комплекса, условия и результаты синтеза оптически активного сульфоксида I.