СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ ГИДРОКСИБЕНЗОЙНЫХ КИСЛОТ

Предлагаемое изобретение относится к области органического синтеза, в частности, к способу получения алкиловых эфиров орто- (салициловой) и п-гидроксибензойной кислот.

Одной из наиболее важных замещенных гидроксибензойных кислот салициловая кислота. Салициловая (орто-гидроксибензойная) кислота обладает антисептическими свойствами, применяется в медицине, используется для консервации фруктовых соков и фармацевтических препаратов [G. Canaday // Патент 20160302412 (2016). США]. Хорошо известно производное салициловой кислоты - ацетилсалициловая кислота (аспирин) [J. Luo, S. Preciado, I. Larrosa // J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 4109-4112].

Метиловый эфир салициловой кислоты (метилсалицилат) имеет сильный характерный запах, обладает бактерицидными свойствами и используется для ароматизации различных пищевых продуктов, косметических и парфюмерных средств [Г.Н. Першин, Е.И. Гвоздева / Учебник фармакологии. М.: Медгиз, 1961, 405]. Этиловый эфир салициловой кислоты (этилсалицилат) используется как заменитель метилсалицилата, в медицине и в производстве духов. Этилсалицилат применяется в смеси с жирными маслами при лечении ревматизма. Этилсалицилат применяется также для осветления анатомических препаратов [J. Luo, S. Preciado, I. Larrosa // J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 4109-4112].

Другим ценным продуктом в ряду гидроксибензойных кислот является п-гидроксибензойная кислота.

В природе п-гидроксибензойная кислота встречается в свободном виде и в виде соединений (гликозидов, эфиров и др.). В свободном виде обнаруживается в зверобое, витексе, кокосе, ваниле, антильском крыжовнике, нефильтрованном оливковом масле, виноградном вине и др. [P. Juteau, V. Cote, M. Duckett, R. Beaudet // Int. J. Syst. Evol. Microbiol., 2005, 55, 245-250].

п-Гидроксибензойная кислота применяется в органическом синтезе, в производстве компонентов для цветных кинопленок [D.K. Kiyashev, N. Shamshabanu, M.D. Kiyashev, M.K. Kamanova, B.A. Ramazanova, S.Sh. Shakiev, G.M. Pichkhadze // Eurasian Chem.-Technol. J., 2013, 15, 251-257].

Эфиры п-гидроксибензойной кислоты, известные как парабены, широко применяются в фармацевтической и парфюмерной промышленности. Парабены не обладают специфическим запахом, цветом и вкусом, не изменяют органолептических характеристик косметической продукции, они относительно нетоксичны, не мутагенны и не накапливаются в организме. Эфиры п-гидроксибензойной кислоты эффективны для консервации слабокислых пищевых продуктов, которых нельзя консервировать кислотами: молочных десертов, оболочек для мясопродуктов и сыров, наполнителей для кондитерских изделий и выпечки [Directory of Microbicides for the Protection of Materials. / Ed. Wilfried Paulus. Springer, 2005, P. 787].

Наибольшее распространение получил этиловый эфир пара-гидроксибензойной кислоты (белый порошок) - консервант с легким анестезирующим действием на язык (Е-214), который применяется в косметических и фармацевтических препаратах [Directory of Microbicides for the Protection of Materials. / Ed. Wilfried Paulus. Springer, 2005, P. 787].

Одностадийные методы синтеза эфиров орто- и пара-гидроксибензойных кислот неизвестны. Указанные эфиры обычно получают из фенола в две стадии по классической схеме: карбоксилирование с введением СООН - группы и этерификация спиртами в условиях кислотного катализа.

В работе [Т. Iijima, Т. Yamaguchi // Applied Catal., А, 2008, 345(1), 12-17] салициловая кислота с выходом 64% получена карбоксилированием фенола с помощью диоксида углерода при повышенной температуре и давлении 8 МПа в присутствии избытка карбоната калия, который необходим для образования фенолята калия.

Недостатки метода:

1. Жесткие условия реакции.

2. Необходимость использования реактора высокого давления.

3. Умеренный выход салициловой кислоты.

Взаимодействие фенола с CO₂ в присутствии оксидов калия, магния и гидроксида калия при температуре 200°С и давлении 3 МПа приводит к образованию салициловой кислоты с выходом 40% [Т. Yamaguci, K. Sato // Патент 2006/0122420 (2006). США].

Недостатки методов

1. Необходимость проведения реакции при повышенной температуре и высоком давлении

2. Низкий выход салициловой кислоты (40%).

Карбоксилирование фенола в присутствии трет-бутоксида лития при 25°С в одну стадию дает салициловую кислоту с выходом 42% [G.Н. Posner, K.A. Canella // J. Am. Chem. Soc., 1985, 107 (8), 2571-2573].

Недостатки метода:

1. Необходимость использования стехиометрических количеств высокореакционного, пожароопасного металлорганического реагента - трет-бутиллития.

2. Низкий выход салициловой кислоты (42%).

Карбоксилирование предварительно синтезированного фенолята натрия в присутствии триэтилфосфин оксида приводит к получению салициловой кислоты с выходом 65% [Nakanishi Т., Miura Т. // Патент №478197 (1992). Европа].

Недостатки метода:

1. Необходимость использования четырехкратного избытка дорогостоящего и токсичного триэтилфосфин оксида

2. Образование большого количества отходов.

3. Сложность отделения салициловой кислоты от (С₂Н₅)₃РО.

Известен метод синтеза смеси орто- и пара-гидроксибензойных кислот карбонилированием-окислением фенола смесью СО-кислород под действием палладиевого катализатора [S. Ohashi, S. Sakaguchi, Y. Ishii // Chem. Commun., 2005, 486-488].

Недостатки методов:

1. Дороговизна катализатора Pd(OAc)₂

2. Значительная продолжительность реакции (15 ч).

3. Коррозия оборудования из-за использования в качестве растворителя агрессивной уксусной кислоты.

4. Пожаро- и взрывоопасность метода из-за необходимости использования оксида углерода и кислорода.

5. Применение в качестве ацилирующего агента уксусного ангидрида - прекурсора наркотических веществ.

Что касается методов получения п-гидроксибензойной кислоты, то наиболее селективным методом ее получения является карбоксилирование фенола с помощью калийэтилкарбоната при повышенной температуре (200°С). Выход п-гидроксибензойной кислоты по данному методу составляет 93% [Х.А. Суербаев, Г.Б. Ахметова, К.М. Шалмагамбетов // ЖОХ. 2005, 75(9), 1573-1574].

Недостатки метода:

1. Жесткие условия реакции (170-215°С).

2. Калийэтилкарбонат - дорогостоящий реагент.

3. Процесс проводится в реакторе высокого давления.

В работе [М. Komiyama, I. Sugiura, Н. Hira // J. Mol. Catal., 1986, 36(3), 271-282] п-гидроксибензойная кислота синтезирована карбоксилированием фенола диоксидом углерода под действием катализатора медный порошок - b-CyD (β-циклодекстрин) с выходом 100%.

Недостатки метода:

1. Образование большого количества неорганических отходов и сточных вод.

2. Использование избытка дорогостоящего β-циклодекстрина и NaOH.

3. Значительная продолжительность реакции (15 ч).

4. Трудность масштабирования процесса из-за использования в качестве катализатора медного порошка.

Селективно п-гидроксибензойную кислоту с выходом 75% получают карбоксилированием фенола в присутствии соды, концентрированной соляной кислоты в растворе 1-метокси-2-пропанола [Т.K. Choi, H.J. Park, H.W. Kim // Патент №436379 (1991). Европа].

Недостатки метода:

1. Образование большого количества отходов.

2. Использование в качестве растворителя дорогостоящего 1-метокси-2-пропанола.

3. Большие сложности выделения целевого продукта из реакционной массы.

Авторами предлагается одностадийный способ получения алкиловых эфиров гидроксибензойных кислот, не имеющий вышеперечисленных недостатков.

Сущность способа заключается во взаимодействии фенола с четыреххлористым углеродом и спиртом в присутствии соединений железа из ряда FeBr₃, FeCl₃*6H₂O, Fe₂(CO)₉, FeCl₂, FeCl₃, Fe(acac)₃, FeCl₂*4H₂O при температуре 130°C в течение 4-8 ч при мольном соотношении [Fe]:[фенол]:[CCl₄]:[спирт]=1-10:100:300-1000:300-1000.

Наиболее эффективным катализатором является Fe₂(CO)₉. При проведении реакции в присутствии Fe₂(CO)₉ в условиях 130°С, 6 ч и соотношении [Fe₂CO₉]:[фенол]:[CCl₄]:[спирт]=5:100:500:500 суммарный выход алкиловых эфиров о- и п-гидроксибензойных кислоты достигает

100%, в т.ч. эфиров п-гидроксибензойной кислоты - 62%, о-гидроксибензойной кислоты - 38%.

Опыты проводили в атмосфере аргона.

В отсутствие катализатора и CCl₄ реакция не проходит.

Преимущества предлагаемого метода.

1. Высокий суммарный выход эфиров орто- и пара-гидроксибензойных кислот.

2. Доступность и дешевизна исходных реагентов и катализатора.

3. Упрощение технологии в целом за счет отказа от использования аппаратуры под давлением.

Предлагаемый способ поясняется примерами.

ПРИМЕР 1. Реакцию проводили в стеклянной ампуле объемом 10 мл, при регулируемом нагреве, помещенной в микроавтоклав (V=17 мл) из нержавеющей стали. В ампулу под аргоном помещали 0,005 мг (5 моль) железосодержащего катализатора FeBr₃, 0,32 мл (100 ммоль) фенола, 0,87 мл (500 ммоль) четыреххлористого углерода и 0,67 мл (500 ммоль) пропилового спирта. Запаянную ампулу помещали в автоклав, автоклав герметично закрывали и нагревали при 130°С в течение 6 часов с постоянным перемешиванием. После окончания реакции автоклав охлаждали до 20°С, ампулу вскрывали, реакционную массу нейтрализовали Na₂CO₃, кипятили в петролейном эфире в течение 10-15 минут и фильтровали через бумажный фильтр. Растворитель отгоняли, остаток перегоняли в вакууме или перекристаллизовывали (этанол).

ПРИМЕРЫ 2-21. Аналогично примеру 1. Результаты приведены в таблице 1.

Строение полученных соединений доказано методами ЯМР, масс-спектрометрии, а также сравнением с известными образцами и справочными данными.

Пропиловый эфир 2-гидроксибензойной (салициловой) кислоты

Выход 34%. Т_кип=120,6-121°С/11,5 мм рт.ст [Н. Wuyts / Bulletin des Societes Chimiques Belges, 1939, 48, 77-93].

Спектр ЯМР ¹³C (δ, м.д.): 115,30(C¹), 161,49(C²), 117,75(C³), 135,68(C⁴), 119,26(C⁵), 129,93(C⁶), 170,37 (COO), 66,65 (CO₂CH₂CH₂CH₃), 21,98 (CO₂CH₂CH₂CH₃), 10,45 (CO₂CH₂CH₂CH₃). Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃, δ, м.д.): 0,65-1,2 м (3Н, СН₃), 1,75-1,90 м (2Н, СН₂СН₂СН₃), 4,25-4,40 м (2Н, СН₂СН₂СН₃), 6,70-7,20 м (1H, С⁵Н), 6,93 д (1Н, С³Н, J=6,9 Гц), 7,20-7,55 м (1Н, С⁴Н), 7,83 д (1Н, С⁶Н, J=8 Гц), 10,94 у.ш.с (1Н, ОН). Масс-спектр, m/z (I_отн. (%)): 180 [М]⁺ (15), 138 (15), 120 (100), 92 (30), 65 (15), 41 (10).

Пропиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты

Выход 66%. Т_пл=93-95°С [М.K. Hazarika, R. Parajuli, P. Phukan // Ind. J. Chem. Techn., 2007, 14, 104-106].

Спектр ЯМР,¹³C (δ, м.д.): 120,62(C¹), 131,93(C^2,6), 115,38(C^3,5), 160,45(C⁴), 167,31 (COO), 67,03 (CO₂CH₂CH₂CH₃), 22,11 (CO₂CH₂CH₂CH₃), 10,52 (CO₂CH₂CH₂CH₃). Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃, δ, м.д.): 0,65-1,2 м (3Н, СН₃), 1,75-1,90 м (2Н, СН₂СН₂СН₃), 4,25-4,40 м (2Н, СН₂СН₂СН₃), 6,88 с (2Н, С^3,5Н), 7,97 с (2Н, С^2,6Н), 5,31 у.ш.с (1Н, ОН). Масс-спектр, m/z (I_отн. (%)): 180 [М]⁺ (5), 138 (45), 121 (100), 93 (15), 65 (30), 41 (5).

Метиловый эфир 2-гидроксибензойной кислоты

Выход 18%. Т_кип=221-222°С [P. Singh, S. Chauhan // Synth. Comm. 2008, 38(6), 928-936]. Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 112,46(C¹), 161,22(С²), 117,58(С³), 135,98(С⁴), 119,58(С⁵), 130,09(С⁶), 170,86 (СОО), 52,52 (CO₂CH₃). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д.): 3,95 с (3Н, СН₃), 6,95-7,20 м (1Н, С⁵Н), 6,90-7,20 м (1Н, С³Н), 7,40-7,60 м (1Н, С⁴Н), 7,90-8,0 м (1Н, С⁶Н, J=8 Гц), 10,98 у.ш.с (1Н, ОН). Масс-спектр, m/z (I_отн. (%)): 152 [М]⁺ (40), 120 (100), 92 (60), 65 (20), 53 (5).

Метиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты

Выход 20%. Т_пл=128-129°С [М.K. Hazarika, R. Parajuli, P. Phukan // Ind. J. Chem. Techn., 2007, 14, 104-106]. Спектр ЯМР ¹³C (δ, м.д.): 121,83(C¹), 132,82(C^2,6), 115,49(C^3,5), 160,67(C⁴), 168,32 (COO), 52,42 (CO₂CH₃). Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃, δ, м.д.): 3,99 с (3Н, СН₃), 6,90-7,2 м (2Н, С^3,5Н), 7,91-7,99 м (2Н, С^2,6Н), 5,31 у.ш.с (1Н, ОН). Масс-спектр, m/z (I_отн. (%)): 152 [М]⁺ (30), 121 (100), 93 (25), 65 (20), 53 (2).

Этиловый эфир 2-гидроксибензойной кислоты

Выход 28%. Т_пл=98-100°С [S.V. Lisina, А.K. Brel, L.S. Mazanova, А.А. Spasov // Pharm. Chem. Journal, 2008, 42(10), 574-576]. Спектр ЯМР ¹³C (δ, м.д.): 115,60(C¹), 161,52(C²), 117,55(C³), 135,70(C⁴), 119,27(C⁵), 129,90(C⁶), 171,02 (COO), 61,56 (CO₂CH₂CH₃), 14,21 (CO₂CH₂CH₃). Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃, δ, м.д.): 1,57-1,63 м (3Н, CH₃), 4,37-4,45 м (2Н, СН₂СН₃), 6,95-6,97 м (1Н, С⁵Н), 6,95-6,97 м (1Н, С³Н), 7,46-7,50 м (1Н, С⁴Н), 7,89 д (1Н, С⁶Н, J=8 Гц), 10,96 у.ш.с (1Н, ОН). Масс-спектр, m/z (I_отн. (%)): 166 [М]⁺ (30), 138 (15), 120 (100), 92 (30), 65 (15), 41 (10).

Этиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты

Выход 45%. Т_пл=113-114°С [М.K. Hazarika, R. Parajuli, P. Phukan // Ind. J. Chem. Techn., 2007, 14, 104-106]. Спектр ЯМР ¹³C (δ, м.д.): 122,43(C¹), 131,97(С^2,6), 115,31(С^3,5), 160,30(С⁴), 167,31 (СОО), 61,15 (CO₂CH₂CH₃), 14,32 (CO₂CH₂CH₃). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д.): 1,39-1,47 м (3Н, СН₃), 4,37-4,46 м (2Н, СН₂СН₃), 6,87-6,89 м (2Н, С^3,5Н), 7,97 д (2Н, С^2,6Н, 7,2 Гц), 5,31 у.ш.с (1Н, ОН). Масс-спектр, m/z (I_отн. (%)): 166 [М]⁺ (15), 138 (45), 121 (100), 93 (15), 65 (25), 41 (5).

Бутиловый эфир 2-гидроксибензойной кислоты

Выход 38%. Т_пл=126-130°С [S.V. Lisina, А.K. Brel, L.S. Mazanova, А.А. Spasov // Pharm. Chem. Journal, 2008, 42(10), 574-576].

Спектр ЯМР ¹³C (δ, м.д.): 115,25(C¹), 161,57(C²), 117,54(C³), 135,62(C⁴), 119,17(C⁵), 129,89(C⁶), 170,30 (COO), 64,70 (CO₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 30,59 (CO₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 19,29 (CO₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 18,87 (CO₂CH₂CH₂CH₂CH₃). Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃, δ, м.д.): 0,70-1,1 м (3Н, СН₃), 1,20-1,70 м (2Н, СН₂СН₂СН₂СН₃), 1,65-1,80 м (2Н, СН₂СН₂СН₂СН₃), 4,20-4,45 м (2Н, СН₂СН₂ СН₂СН₃), 6,90 т (1Н, С⁵Н, J=7,6 Гц), 7,24 уш. с (1Н, С³Н), 7,47 т (1Н, С⁴Н, J=7,6 Гц), 7,95 уш. с (1Н, С⁶Н), 10,90 у.ш.с (1H, ОН). Масс-спектр, m/z (I_отн. (%)): 194 [М]⁺ (20), 138 (25), 120 (100), 92 (20), 65 (15), 41 (10).

Бутиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты

Выход 62%. Т_пл=68-70°С [Т. Iwasaki, Y. Maegawa, Y. Hayashi, Т. Ohshima, K. Mashima // J. Org. Chem., 2008, 7(13), 5147-5150].

Спектр ЯМР ¹³C (δ, м.д.): 120,35(С¹), 131,83(C^2,6), 115,37(С^3,5), 160,71(С⁴), 166,99 (COO), 65,27 (CO₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 30,81 (CO₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 19,33 (CO₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 18,87 (CO₂CH₂CH₂CH₂CH₃).

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д.): 0,70-1,1 м (3Н, СН₃), 1,20-1,70 м (2Н, СН₂СН₂СН₂СН₃), 1,65-1,80 м (2Н, СН₂СН₂СН₂СН₃), 4,20-4,45 м (2Н, СН₂СН₂СН₂СН₃), 6,99 д (2Н, С^3,5Н, J=8,4 Гц), 7,87 д (2Н, С^2,6Н, J=8 Гц), 5,31 у.ш.с (1Н, ОН). Масс-спектр, m/z (I_отн. (%)):194 [М]⁺ (10), 138 (80), 121 (100), 93 (15), 65 (20), 41 (10).

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.