СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,6-БИС-(1,5,3-ДИТИАЗЕПАН-3-ИЛ)-2,5-ДИСУЛЬФАНИЛГЕКСАНА, ОБЛАДАЮЩЕГО ФУНГИЦИДНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Предлагаемое изобретение относится к области синтеза соединений с биологической активностью, конкретно, к способу получения 1,6-бис-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-2,5-дисульфанилгексана формулы (1) на основе трехкомпонентной реакции 1,2-этандитиола, формальдегида и солей аммония. Соединение (1), обладающее фунгицидной активностью против Botrytis cinerea и Rhizoctonia solani, может быть использовано для борьбы с микроскопическими грибами при защите растений и материалов.

Известен способ [К. Ito. Preparation of N-Alkylthiomethyl Derivatives of Hydroxylamines. Chem. Pharm. Bull. 1979, 27 (7), 1691-1694] получения гидрохлорида 3-гидрокси-1,5,3-дитиазепана (2) реакцией солянокислого гидроксиламина с формальдегидом (35%-ный водный раствор) и 1,2-этандитиолом в этаноле при комнатной температуре с выходом 74% по схеме:

Известным способом не может быть получен 1,6-бис-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-2,5-дисульфанилгексан общей формулы (1).

Известен способ [У.М. Джемилев, Н.Н. Мурзакова, Г.Р. Хабибуллина, В.Р. Ахметова, Т.В. Тюмкина, Н.Ф. Галимзянова, А.Г. Ибрагимов. Способ получения 3,3'-би-1,5,3-дитиазепана и его применение в качестве средства с фунгицидной активностью против Bipolaris sorokiniana, Aspergillus fumigates, Aspergillus niger и Paecilomyces variotii. Патент РФ №2448107 от 20.04.2012] получения 3,3'-би-1,5,3-дитиазепана (3) с фунгицидной активностью взаимодействием 1,2-этандитиола с формальдегидом (37%-ный водный раствор) и гидразингидратом (60%-ный раствор) с выходом 64-87% по схеме:

Известным способом не может быть получен 1,6-бис-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-2,5-дисульфанилгексан (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по получению 1,6-бис-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-2,5-дисульфанилгексана общей формулы (1).

Предлагается способ получения 1,6-бис-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-2,5-дисульфанилгексана общей формулы (1), обладающего фунгицидной активностью, в одну технологическую стадию из доступных исходных реагентов.

Сущность способа заключается в предварительном перемешивании 1,2-этандитиола с формальдегидом (CH₂O) при комнатной температуре (~20°C) в течение 30 мин с последующим добавлением водного раствора солей аммония NH₄X, где X=F, Cl, Br, ОАс, NO₃, ¹/₂SO₄, взятыми в мольном соотношении HS(CH₂)₂SH:СН₂О:NH₄X=3:6:2, и перемешивании 5-7 ч при температуре ~20°C и атмосферном давлении. Выделяют 1,6-бис-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-2,5-дисульфанилгексан формулы (1), выход которого в зависимости от применяемых солей аммония составляет 31-67%. Реакция протекает по схеме:

1,6-Бис-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-2,5-дисульфанилгексан формулы (1) образуется только лишь с участием 1,2-этандитиола, формальдегида и водного раствора солей аммония (X=F, Cl, Br, OAc, NO₃, ¹/₂SO₄), взятыми в стехиометрическом соотношении 3:6:2. При другом соотношении исходных реагентов снижается селективность реакции. В присутствии других α,ω-дитиолов (например, 1,3-пропандитиол, 1,4-бутандитиол, 1,5-пентандитиол), других альдегидов (например, алкил-, арилзамещенные альдегиды) целевой продукт (1) не образуется. Реакции проводили при комнатной температуре (~20°C). При температуре выше 20°C (например, 60°C) увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°C (например, -10°C) снижается скорость реакции. Реакции проводили в воде, т.к. исходные реагенты хорошо растворяются в воде, а целевой продукт общей формулы (1) выпадает в осадок и легко отделяется от реакционной массы.

Выявление фунгицидной активности осуществлено с использованием микроскопических грибов Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxyspomm, Aspergillus fumigates, Paecilomyces variotii, Botrytis cinerea и Rhizoctonia solani, которые вызывают различные заболевания сельскохозяйственных растений, в том числе корневые гнили зерновых культур и древесины (Микроорганизмы - возбудители болезней растений. / Под ред. Билай В.И. Киев: Наукова думка, 1988, 552 с.). Микроскопические грибы поддерживаются в коллекции микроорганизмов Института биологии УНЦ РАН.

Оценку фунгицидной активности проводили методом диффузии в агар (Практикум по микробиологии. / Под ред. Егорова Н.С. - М.: Изд-во МГУ, 1976, 307 с.).

Для испытаний использовали растворы (1) в ДМФА. Оценка влияния растворителя ДМФА на тест-культуры грибов показала отсутствие негативного воздействия на развитие микроскопических грибов.

1,6-Бис-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-2,5-дисульфанилгексан (1) в изученных концентрациях подавляет развитие Botrytis cinerea и Rhizoctonia solani во всех изученных концентрациях и не оказывает негативного влияния на развитие Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporum, Aspergillus fumigates, Paecilomyces variotii.

Таким образом, 1,6-бис-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-2,5-дисульфанилгексан (1) проявляет фунгицидную активность по отношению к Botrytis cinerea и Rhizoctonia solani.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что соединение (1) может быть использовано при предпосевной обработке семян, при опрыскивании надземной части растения в период бутонизации, при обработке полимерных природных и синтетических материалов.

Существенные отличия предлагаемого способа.

В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются коммерчески доступные соли аммония (NH₄X, где X=F, Cl, Br, OAc, NO₃, ¹/₂SO₄)). Предлагаемый способ позволяет в одну технологическую стадию синтезировать индивидуальный 1,6-бис-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-2,5- дисульфанилгексан (1) с фунгицидной активностью. В известном способе реакция идет с участием в качестве исходного реагента водного 60%-ного раствора гидразина с образованием 3,3'-би-1,5,3-дитиазепана (3). Известный способ не позволяет получать 1,6-бис-(1,5,3 -дитиазепан-3-ил)-2,5-дисульфанилгексан общей формулой (1).

Способ поясняется следующими примерами.

Пример 1. В стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке, при комнатной температуре (~20°C) помещают 1,2-этандитиол (0.25 мл, 3 ммоль) и 37% водный раствор формальдегида (0.44 мл, 6 ммоль), перемешивают в течение 30 мин, добавляют соль аммония NH₄F (0.074 г, 2 ммоль) в 3 мл воды, перемешивают в течение 6 ч, образовавшийся белый осадок отфильтровывают, промывают дистиллированной водой 3*15 мл, высушивают. Кристаллы перекристаллизовывают из хлороформа. Выход 1,6-бис-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-2,5-дисульфанилгексана (1) составляет 65% (0.25 г).

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.2.

Все опыты проводили в воде при мольном соотношении 1,2-этандитиол : формальдегид : соль аммония=3:6:2 и комнатной температуре (~20°С).

Физико-химические характеристики соединения (1).

(Спектры ЯМР ¹H и ¹³C регистрировали на спектрометре Bruker Avance-400 с рабочими частотами 300.13 и 100.62 МГц, растворитель - CDCl₃ (δ_C 77.10 м.д.). ИК спектры снимали на спектрометре Bruker Vertex 70 v в суспензии в вазелиновом масле. Масс-спектры соединений регистрировали на спектрометре MALDI- TOF Autoflex III (Broker, Germany), в качестве матриц использовали α-циано-4-гидроксикоричную и 2,5-дигидробензойную кислоты. Элементный состав C, H, N и S определяли на приборе Karlo Erba-1106.)

1,6-Бис-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-2,5-дисульфанилгексан (1)

Белые кристаллы, т.пл. 142-143°C (CHCl₃). ИК-спектр, ν/см^-1: 666 (-С-S-C-), 1093 (-C-N-), 1461 (CH₂), 2923 (CH₃). Спектр ЯМР ¹H (5, м.д., CDCl₃, J/Гц): 2.75 (с, 4Н, H₂C(10, 10')); 3.06 (с, 8Н, H₂C(2, 2', 3, 3')); 3.93 (с, 4Н, H₂C(8, 8')); 4.30 (с, 8H (5, 5', 7, 7')). Спектр ЯМР ¹³C (5, м.д.): 30.95 (C(10, 10')); 35.94 (C(2, 2', 3, 3')); 54.89 (С(8, 8')); 58.07 (С(5, 5', 7, 7')). Найдено (%): C, 57.88; H, 6.64; N, 16.53; S, 20.30. C₈H₁₀ON₂S. Вычислено (%): С, 57.80; H, 6.06; N, 16.85; S, 19.29. Масс-спектр (MALDI): 388.416 (100) [M]⁺.