×
09.11.2018
218.016.9bd5

Результат интеллектуальной деятельности: N-(4-(АЗАИНДАЗОЛ-6-ИЛ)-ФЕНИЛ)-СУЛЬФОНАМИДЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Вид РИД

Изобретение

№ охранного документа
0002671864
Дата охранного документа
07.11.2018
Аннотация: Изобретение относится к N-(4-(азаиндазол-6-ил)-фенил)-сульфонамидам формулы I, в которой Ar, n, X, Z, R1, R2 и R3 обладают значениями, указанными в формуле изобретения. Также изобретение относится к способу получения соединения, а также к фармкомпозиции и применению соединения в качестве ингибитора сывороточной и регулируемой глюкокортикоидами киназы. Данное соединение обладает способностью эффективно ингибировать аберрантную активность SGK в патологическом контексте и обладает высокой биологической доступностью, стабильностью в плазме и печени и селективно не воздействует на другие киназы и рецепторы. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 11 табл., 699 пр. .

Настоящее изобретение относится к N-(4-(азаиндазол-6-ил)-фенил)-сульфонамидам формулы I,

в которой Ar, n, X, Z, R1, R2 и R3 обладают указанными ниже значениями. Соединения формулы I являются ценными фармакологически активными соединениями, которые модулируют активность протеинкиназы, точнее активность сывороточной и регулируемой глюкокортикоидами киназы (SGK), в частности, изоформы 1 сывороточной и регулируемой глюкокортикоидами киназы (SGK-1, SGK1), и являются подходящими для лечения заболеваний, при которых активность SGK является неподходящей, например, дегенеративных нарушений суставов или воспалительных процессов, таких как остеоартрит или ревматизм. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы I, к их применению в качестве лекарственных средств и к содержащим их фармацевтическим композициям.

Вследствие своей физиологической значимости, многочисленности и широкой распространенности протеинкиназы стали одними из самых важных и подробно изученных семейств ферментов, применяющихся в биохимических и медицинских исследованиях. Исследования показали, что известные в настоящее время примерно 500 различных протеинкиназ являются ключевыми регуляторами многих функций клеток, включая передачу сигналов, регуляцию транскрипции, подвижность, рост, дифференциацию, деление и разрушение клеток. Они действуют путем обратимого фосфорилирования гидроксигрупп различных аминокислот белков. Показано, что некоторые онкогены кодируют протеинкиназы, что указывает на ключевую роль киназ в онкогенезе. Эти процессы строго регулируются, часто с помощью сложных взаимосвязанных путей, когда каждая киназа сама регулируется одной или большим количеством киназ. Поэтому аберрантная или неподходящая активность протеинкиназы может способствовать усилению патологических состояний, связанных с такой аберрантной активностью киназы.

Семейство протеинкиназ обычно разделяют на два основных подсемейства, протеинтирозинкиназы, которые фосфорилируют тирозиновые остатки, и протеинсерин/треонинкиназы (PSTK), которые фосфорилируют сериновые и треониновые остатки. Киназы подсемейства PSTK обычно обычно являются цитоплазматическими или связаны с конкретными фракциями клеток, возможно, с помощью якорных белков. Аберрантная активность PSTK участвует или предположительно участвует в целом ряде патологий, таких как ревматоидный артрит, псориаз, септический шок, потеря костной массы, многие раковые и другие пролиферативные заболевания. Соответственно, PSTK и связанные с ними пути передачи сигналов являются важными мишенями при разработке лекарственного средства.

Сывороточные и регулируемые глюкокортикоидами киназы, также называющиеся, как сывороточная/регулируемая глюкокортикоидами киназа, сывороточная и индуцированная глюкокортикоидами киназа, сывороточная и индуцируемая глюкокортикоидами киназа или сывороточная и зависимая от глюкокортикоидов киназа, образуют семейство PSTK. В настоящее время известны три представителя, обозначаемые, как SGK-1, SGK-2 и SGK-3. Для SGK-3 также используют обозначение SGKL (SGK-подобная) и CISK (цитокин-независимая киназа выживаемости). На уровне белка в своем каталитическом домене эти 3 изоформы обладают гомологией не менее, чем на 80%. SGK-1 впервые описана в 1993 г., как "предранний ген" в линии клеток рака молочной железы крыс (Webster, M.K. et al., Immediate-early Transcriptional Regulation и Rapid mRNA Turnover of a Putative Serine/Threonine Protein Kinase, J. Biol. Chem. 1993, 268, 11482-11485). SGK-1 мРНК экспрессируется почти во всех исследованных до настоящего времени тканях взрослых и в некоторых тканях эмбриона. SGK-2 в наибольшем количестве экспрессируется в эпителиальных тканях, например, в почках, печени, поджелудочной железе, и в особых участках головного мозга, тогда как SGK-3 обнаруживали во всех исследованных тканях и, в частности, в сердце и селезенке взрослых (Kobayashi, T. et al., Characterization of the structure and regulation of two novel isoforms of serum and glucocorticoidinduced protein kinase, Biochem. J. 1999, 344, 189-197).

Особенность SGK, отличающая ее от многих других киназ, основана на жесткой зависимой от стимула регуляции транскрипции, локализации клеток и ферментативной активации молекулы (Firestone, G.L. et al., Stimulus-Dependent Regulation of Serum and Glucocorticoid Inducible Protein Kinase (SGK) Transcription, Subcellular Localization and Enzymatic Activity, Cell. Physiol. Biochem. 2003, 13, 1-12). Известны различные стимулы, индуцирующие и активирующие SGK-1. Они включают минералокортикоиды, гонадотропины, 1.25(OH)2D3, p53, осмотические, гипотонические изменения и изменения объема клеток, и цитокины такие как GM-CSF, TNF-альфа и TGF-бета (обзор приведен в публикации Lang, F. et al., (Patho)physiological Significance of the Serum- and Glucocorticoid-Inducible Kinase Isoforms, Physiol. Rev. 2006, 86, 1151-1178). В других зависимых от роста путях передачи сигналов SGK индуцируется сывороткой, инсулином и IGF-1, FSH, фактором роста фибробластов и тромбоцитарным фактором роста, активаторами каскада сигналов Erk и TPA (обзор приведен в публикации Lang, F. et al., Physiol. Rev. 2006, 86, 1151-1178). Также известно, что SGK-1 активируется при патологических изменениях, таких как ишемическое поражение головного мозга (Imaizumi, K. et al., Differential expression of sgk mRNA, a member of the Ser/Thr protein kinase gene family, in rat brain after CNS injury, Mol. Brain Res. 1994, 26, 189-196), фиброз легких (Warntges, S. et al., Excessive Transcription of the Human Serum and Glucocorticoid Dependent Kinase hSGK1 in Lung Fibrosis, Cell. Physiol. Biochem. 2002, 12, 135-142) или фиброз сердца (Funder, J., Mineralocorticoids and Cardiac Fibrosis: The Decade in Review, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2001, 28, 1002-1006).

Для превращения в свою функциональную форму необходима активация SGK-1 путем фосфорилирования. Оно опосредуется каскадом сигналов, включающим фосфатидилинозит-3 (PI-3) киназу и фосфоинозитид-3-зависимые киназы PDK1 и PDK2. Известно, что активация SGK-1 с помощью пути передачи сигналов киназы PI-3 является ответом на инсулин, IGF и факторы роста. Для активации фосфорилирования двух аминокислотных остатков необходимы треонин256 в T-петле (опосредуется с помощью PDK1) и серин422 в гидрофобном фрагменте белка катализируется предполагаемой PDK2) (обзор приведен в публикации Lang, F. et al., Physiol. Rev. 2006, 86, 1151-1178).

Проведен ряд исследований функции SGK, которые продемонстрировали регуляторное влияние SGK-1, SGK-2 и SGK-3 на каналы клеточных мембран. Показано, что эпителиальный Na+ канал (ENaC), основной переносчик при регулируемой минералокортикоидом реабсорбции Na+ в почечных канальцах, является мишенью для SGK-1, SGK-2 и SGK-3 (Faletti, C.J. et al., sgk: an essential convergence point for peptide and steroid hormone regulation of ENaCmediated Na+ transport, Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2002, 282, C494-C500; Friedrich, B. et al., The serine/threonine kinases SGK2 and SGK3 are potent stimulators of the epithelial Na+ Channel alpha, beta, gamma-ENaC, Pflugers Arch. - Eur. J. Physiol. 2003, 445, 693-696). Взаимодействие ENaC и SGK происходит не путем прямого фосфорилирования, а вследствие дезактивации убиквитинлигазы Nedd4-2 (Debonneville, C. et al., Phosphorylation of Nedd4-2 by Sgk1 regulates epithelial Na+ channel cell surface expression, EMBO J. 2001, 20, 7052-7059) в результате фосфорилирования с помощью SGK. В результате этого увеличивается количество и время пребывания ENaC в клеточной мембране (Staub, O. et al., Regulation of stability and function of the epithelial Na+ channel (ENaC) by ubiquitination, EMBO J. 1997, 16, 6325-6336). Также показано, что внешний медуллярный калиевый канал почек (ROMK1) и натрий-водородный обменник 3 (NHE3) косвенно рергулируются посредством SGK с помощью регулирующего фактора 2 обмена Na+/H+ (NHERF2) в качестве опосредующей молекулы (Yun, C.C. et al., Glucocorticoid Activation of Na+/H+ Exchanger Isoform 3 Revisited. The Roles of SGK1 и NHERF2, J. Biol. Chem. 2002, 277, 7676-7683; Yun, C.C., Concerted Roles of SGK1 and the Na+/H+ Exchanger Regulatory Factor 2 (NHERF2) in Regulation of NHE3, Cell. Physiol, Biochem. 2003, 13, 29-40). Кроме того, также показано, что SGK влияет на зависимый от канала Kv1.3 поток K+ (Gamper, N. et al., IGF-1 up-regulates K+ Channels via PI3-kinase, PDK1 and SGK1, Pflugers Arch. 2002, 443, 625-634) и регулирует переносчик аминокислоты SN1 и 4F2/LAT (Wagner, C.A. et al., The heterodimeric amino acid transporter 4F2hc/LAT1 is associated in Xenopus oocytes with a non-selective cation channel that is regulated by the serine/threonine kinase sgk-1, J. Physiol. 2000, 526,1, 35-46; Boehmer, C. et al., Properties and regulation of glutamine transporter SN1 by protein kinases SGK and PKB, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003, 306, 156-162). Также показано, что SGK-1 играет роль в пролиферации клеток и гомеостазе электролита (Vallon, V. et al., New insights into the role of serum- and glucocorticoid-inducible kinase SGK1 in the regulation of renal function and blood pressure, Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2005, 14, 59-66; Lang, F. et al., Regulation of Channels by the Serum and Glucocorticoid-Iinducible Kinase - Implications for Transport, Excitability and Cell Proliferation, Cell. Physiol. Biochem. 2003, 13, 41-50). Полагают, что SGK-1 регулирует некоторые клеточные механизмы, которые вносят вклад в патологические состояния. Например, показано, что SGK-1 опосредует образование фибронектина при диабетической нефропатии (Feng, Y. et al., SGK1-mediated Fibronectin Formation in Diabetic Nephropathy, Cell. Physiol. Biochem. 2005, 16, 237-244). Также показано, что SGK1 опосредует удерживание инсулина, IGF-1 и индуцируемого альдостероном Na+ при заболевании почек и сердечно-сосудистом заболевании (Vallon, V. et al., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2005, 14, 59-66; Lang, F. et al., Cell. Physiol. Biochem. 2003, 13, 41-50). Кроме того, показано, что SGK-1 активируется при потере лафорина при болезни Лафоры, генетической формы миоклонической эпилепсии, ингибирование SGK1 приводит к уменьшению накопления аномального гликогена создает возможность лечения болезни Лафоры (Singh, P. K. et al., Activation of serum/glucocorticoid-induced kinase 1 (SGK1) underlies increased glycogen levels, mTOR activation, and autophagy defects in Lafora disease, Mol. Biol. Cell 2013, 24, 3776-3786).

Остеоартрит (ОА) является одним из самых распространенных дегенеративных заболеваний суставов и на поздней стадии приводит к потере функции суставов. Во время хронического протекания заболевания происходит разрушение суставного хряща до подлежащей костной ткани, что делает необходимой операцию по замене сустава у пораженных пациентов. В дополнение к разрушению хряща также могут наблюдаться патологические изменения в синовиальной мембране и связках. Заболевание временно сопровождается воспалительными процессами, такими как ревматоидный артрит, но отличается от него. Точные причины заболевания пока не известны, однако рассматриваются различные факторы, такие как изменения метаболизма, механический стресс, генетические нарушения или поражения суставов. Независимо от исходной причины обычным патологическим проявлением ОА является деградация суставного хряща. Основной особенностью патологического состояния ОА является протеолитическое расщепление коллагенов и протеогликанов. Одновременно протекает целый ряд других процессов, таких как механизмы анаболического восстановления, повторная дифференциация клеток или гибель клеток. Точные молекулярные механизмы, лежащие в основе этих процессов, все еще плохо изучены.

Функционирование хряща взрослого в здоровом состоянии обусловлено его уникальными биомеханическими характеристиками, обеспечивающими стойкость к высокому давлению, а также необходимую эластичность ткани. Определяющим фактором является особая организация ткани хряща. В отличие от большинства других тканей, клетки хряща непосредственно не соприкасаются друг с другом, а по отдельности включены во внеклеточный матрикс (ECM). Макромолекулы этого ECM обеспечивают жизнеспособность суставного хряща и суставов. Основная структура ECM состоит из сетки, которая образована фибриллами коллагена типов II, IX и XI. Протеогликаны, в основном агрекан, включены в ECM и обеспечивают чрезвычайно высокую способность связывать осмотическую воду. Давление воды, обусловленное свойствами коллагеновой основы, обеспечивает специфические свойства хряща. Основной особенностью патогенеза ОА является потеря ECM хряща и ткани суставного хряща. В соответствии с этим механизмом функция пораженного сустава ограничивается или утрачивается. Кроме того, при симптоматическом прогрессировании этого заболевания возникают различные симптоматические проявления, такие как боль. Современные средства лечения остеоартрита в основном ограничиваются уменьшением связанных с симптомами жалоб. Лечение путем воздействия на причину с помощью лекарственных средств при современном уровне знаний невозможно. Поэтому, настоятельно необходимы новые лекарственные средства для предупреждения и/или лечения остеоартрита.

С помощью сравнительного анализа экспрессии генов в образцах всей клеточной РНК (рибонуклеиновая кислота) из здорового и дегенерированного/дегенерирующего хряща показано, что SGK-1 экспрессируется в дегенерированном/дегенерирующем остеоартритном хряще, но не обнаруживается в здоровом суставном хряще (Bartnik, E. et al., Use of a Serum/Glucocorticoid-regulated Kinase, WO 2006/061130). Кроме того, в дополнительных экспериментах получены данные о причинной связи SGK с патогенезом дегенеративных изменений хряща (Bartnik, E. et al., WO 2006/061130). По данным этих исследований сделан вывод о том, что SGK-1 специфически участвует в патологических состояниях хряща, например, в контексте ревматоидного артрита или остеоартрита, в особенности в контексте остеоартрита, и она является ключевой молекулой, индуцирующей дегенеративные процессы в хряще. Вследствие высокой степени гомологии между представителями семейства SGK предлагается, что это относится и к SGK-2, и SGK-3.

Установление этих взаимосвязей позволяет выявить лекарственные средства для предупреждения или терапии дегенеративных изменений хряща путем определения влияния возможных лекарственных средств на активность SGK и/или содержание SGK с помощью известных методик исследования. Причинная связь SGK с патогенезом дегенеративного заболевания суставов позволяет сосредоточить усилия на поиске терапевтических средств, которые направлены на регуляторные механизмы, для восстановления нормальной физиологии клеток хряща. В суставах эмбрионов мышей SGK-1 мРНК обнаружены именно в гипертрофированных хондроцитах, но не в пролиферирующих клетках. Роль SGK-1 в этой модели развития скелета и эндохондрального окостенения показывает, что естественное наличие SGK-1 в хряще не связано с синтезом и обеспечением функционирования хряща, но осуществляет свое действие при превращении (гипертрофии) и деградации. Таким образом, экспрессия SGK-1 в остеоартритном хряще является процессом, который вызывает или стимулирует патологию ОА. Вследствие своей способности регулировать SGK-1 может быть ключевой молекулой для индуцирования ранних патологических изменений в хряще, а также для последующего проявления деградации. Поэтому SGK-1 является весьма подходящей мишенью для фармакологического вмешательства при остеоартрите.

Для специального исследования функции SGK-1 при дифференциации хряща SGK-1 человека сверхэкспрессировали в мышиных клетках ATDC5. В этих экспериментах четко показано, что сверхэкспрессирование SGK-1 приводит к подавлению синтеза хряща. Значительно уменьшались количества протеогликана, окрашенного альциановым синим, а также мРНК агрекана. Однако форма с дефицитом киназы SGK-1 не оказывала негативного влияния на эти параметры. Из данных этих экспериментов можно сделать некоторые заключения о влиянии SGK-1 на пораженный ОА суставной хрящ. С одной стороны, экспрессирующие SGK-1 хондроциты больше не могут синтезировать достаточное количество внеклеточного матрикса, такого как протеогликаны, что необходимо для функционирования этой ткани. С другой стороны, клетки хряща подавлены для компенсации или восстановления процессов разрушения за счет экспрессии генов, таких как агрекан. Поэтому подтверждается функция SGK-1 в качестве возможной причины и главного фактора патологии ОА. Таким образом, SGK-1 является весьма подходящей мишенью при разработке новых лекарственных средств, предназначенных для лечения дегенеративных изменений хряща, в особенности остеоартрита.

Вследствие связи SGK-1 с различными физиологическими процессами, указанными выше, ингибиторы SGK-1, такие как соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения, включая терапию и профилактику, различных патологических состояний, при которых играет роль активность SGK-1 или которые связаны с неподходящей активностью SGK-1, или при которых для врача желательно ингибирование, регулирование или модуляция передачи сигналов с помощью SGK-1, например, дегенеративных нарушений суставов и дегенеративных изменений хряща, включая остеоартрит, остеоартроз, ревматоидный артрит, спондилез, хондролиз после травмы сустава и длительной иммобилизации сустава после поражений мениска или коленной чашечки или разрывов связок, нарушений соединительной ткани, таких как коллагенозы, периодонтальных нарушений, нарушений заживления ран, диабета, включая сахарный диабет, диабетическую нефропатию, диабетическую невропатию, диабетическую ангиопатию и микроангиопатию, ожирения, метаболического синдрома (дислипидемии), системной и легочной гипертензии, инфарктов головного мозга, сердечно-сосудистых заболеваний, включая фиброз сердца после инфаркта миокарда, гипертрофии сердца и сердечной недостаточности, артериосклероза, заболеваний почек, включая гломерулосклероз, нефросклероз, нефрит, нефропатию и нарушение выведения электролита, и любого типа фиброза и воспалительных процессов, включая цирроз печени, фиброз легких, фиброзирующий панкреатит, ревматизм, артрит, подагру, болезнь Крона, хронический бронхит, лучевой фиброз, склеродерматит, муковисцидоз, образование рубцов и болезнь Альцгеймера. Ингибиторы SGK-1, такие как соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно использовать для лечения боли, включая острую боль, такую как боль после травм, послеоперационную боль, боль в связи с острым приступом подагры и острую боль после операций челюстной кости, и хроническая боль, такую как боль, связанная с хроническими скелетно-мышечными заболеваниями, боль в спине, боль, связанная с остеоартритом или ревматоидным артритом, боль, связанная с воспалением, боль после ампутации, боль, связанная с рассеянным склерозом, боль, связанная с невритом, боль, связанная с карциномами и саркомами, боль, связанная со СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита), боль, связанная с химиотерапией, невралгия тройничного нерва, головная боль, мигрень, цефалгия, невропатические боли, невралгия после опоясывающего герпеса. Ингибиторы SGK-1, такие как соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно использовать при терапии опухоли для подавления роста опухолевых клеток и метастазов опухоли. Ингибиторы SGK-1, такие как соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно использовать для лечения хронических нарушений опорно-двигательного аппарата, таких как воспалительно, иммунологически или метаболически обусловленные острые и хронические артритиды, артропатии, миалгии и нарушения метаболизма костей. Кроме того, ингибиторы SGK-1, такие как соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения пептических язв, в особенности в формах, которые вызваны стрессом, для лечения шума в ушах, для лечения бактериальных инфекций и в противоинфекционной терапии, для улучшения способности к обучению и внимания, для противодействия старению клеток и стрессам и тем самым увеличения вероятной продолжительности жизни и состояния здоровья в старости, в состояниях нейронной возбудимости, включая эпилепсию и прогруссирующую миоклоническую эпилепсию типа Лафоры (болезнь Лафоры), для лечения глаукомы или катаракт, и для лечения коагулопатий, включая дисфибриногенемию, гипопроконвертинемию, гемофилию B, болезнь Стюарта-Прауэра, дефицит протромбинового комплекса, коагулопатию потребления, фибринолиз, иммунокоагулопатию или сложные коагулопатии. Дополнительные подробности о физиологической роли SGK приведены в литературе, например, в указанных публикациях и других.

Поэтому желательно и является задачей настоящего изобретения выявление малых соединений, которые специфически ингибируют, регулируют или модулируют передачу сигнала с помощью SGK. Однако, наряду с тем, что они являются эффективными ингибиторами SGK, желательно, чтобы такие ингибиторы также обладали другими полезными характеристиками, например, высокой биологической доступностью, стабильностью в плазме и печени и селективно не воздействовали на другие киназы или рецепторы, ингибирование или активация которых не предусмотрены. Таким образом, задачей настоящего изобретения является получение ингибиторов SGK, которые эффективно ингибируют аберрантную активность SGK в патологическом контексте и которые обладают другими полезными характеристиками, например, высокой биологической доступностью, стабильностью в плазме и печени, и селективно не воздействуют на другие киназы и рецепторы, воздействие на которые в агонистическом или антагонистическом смысле не предусмотрено. Эта задача решена с помощью новых соединений формулы I, которые обладают превосходной ингибирующей активностью по отношению к SGK-1 и являются полезными средствами, обладающими высокой биологической доступностью и стабильностью в плазме и печени.

Таким образом, объектом настоящего изобретения являются соединения формулы I в любых из их стереоизомерных форм или смесь стереоизомерных форм в любом соотношении и их фармацевтически приемлемые соли,

в которой

Ar выбран из группы, включающей фенил и 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит 1, 2 или 3 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и присоединена через кольцевой атом углерода, которые все являются незамещенными или содержат один или большее количество одинаковых или разных заместителей R5;

n выбран из группы, включающей 0, 1 и 2;

X выбран из группы, включающей N и CH;

Z выбран из группы, включающей непосредственную связь, O, S и N(R10);

R1 выбран из группы, включающей H, -N(R11)-R12, -N(R13)-C(O)-R14, -N(R13)-S(O)2-R15, -N(R13)-C(O)-NH-R16, (C1-C4)-алкил и -(C1-C4)-алкил-O-R17;

R2 выбран из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, -O-(C1-C4)-алкил и -CN;

R3 выбран из группы, включающей H, (C1-C8)-алкил, R30 и -(C1-C4)-алкил-R30, где (C1-C8)-алкил является незамещенным или содержит один или большее количество одинаковых или разных заместителей R31;

R5 выбран из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил, -O-(C1-C4)-алкил, -O-(C3-C7)-циклоалкил, -O-(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил, -C(O)-N(R6)-R7 и -CN,

и две группы R5, связанные с соседними кольцевыми атомами углерода в Ar, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовать 5- - 8-членное моноциклическое ненасыщенное кольцо, которое содержит 0, 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и которое является незамещенным или содержит один или большее количество одинаковых или разных заместителей R8;

R6 и R7 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей H и (C1-C4)-алкил;

R8 выбран из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, -O-(C1-C4)-алкил и -CN;

R10 выбран из группы, включающей H и (C1-C4)-алкил;

R11 и R12 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей H, (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил, Het1, -(C1-C4)-алкил-Het1 и -(C1-C4)-алкилфенил, где фенил является незамещенным или содержит один или большее количество одинаковых или разных заместителей R50,

или R11 и R12 вместе с атомом азота, с которыми они связаны, образуют 4- - 7-членную моноциклическую насыщенную гетероциклическую группу, которая в дополнение к атому азота, с которым связаны R11 и R12, содержит 0 или 1 дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и которая является незамещенной или содержит один или большее количество одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и (C1-C4)-алкил;

R13 выбран из группы, включающей H, (C1-C4)-алкил и (C3-C7)-циклоалкил;

R14 и R16 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей (C1-C8)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил, фенил, -(C1-C4)-алкилфенил, Het2 и -(C1-C4)-алкил-Het2, где (C1-C8)-алкил и (C3-C7)-циклоалкил все являются незамещенными или содержат один или большее количество одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей -OH и -O-(C1-C4)-алкил, и где фенил и Het2 все являются незамещенными или содержат один или большее количество одинаковых или разных заместителей R50;

R15 выбран из группы, включающей (C1-C8)-алкил, фенил и Het3, где фенил и Het3 все являются незамещенными или содержат один или большее количество одинаковых или разных заместителей R50;

R17 выбран из группы, включающей H и (C1-C4)-алкил;

R30 означает 3- - 12-членную моноциклическую или бициклическую, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую циклическую группу, которая содержит 0, 1, 2 или 3 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, которая является незамещенной или содержит один или большее количество одинаковых или разных заместителей R32;

R31 выбран из группы, включающей галоген, -OH, -O-(C1-C4)-алкил, -O-(C3-C7)-циклоалкил, -O-(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил, -N(R33)-R34, -CN и -C(O)-N(R35)-R36;

R32 выбран из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-O-R37, -(C1-C4)-алкил-N(R38)-R39, -(C1-C4)-алкил-CN, -C(O)-(C1-C4)-алкил, -CN, -OH, =O, -O-(C1-C4)-алкил, -N(R40)-R41, -C(O)-O-(C1-C4)-алкил и -C(O)-N(R42)-R43;

R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42 и R43 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей H и (C1-C4)-алкил;

R50 выбран из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, -O-(C1-C4)-алкил и -CN;

Het1 означает 4- - 7-членную моноциклическую насыщенную гетероциклическую группу, которая содержит 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и присоединена через кольцевой атом углерода и которая является незамещенной или содержит один или большее количество одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и (C1-C4)-алкил;

Het2 означает 4- - 7-членную моноциклическую, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и присоединена через кольцевой атом углерода;

Het3 означает 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит 1, 2 или 3 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и присоединена через кольцевой атом углерода;

где все циклоалкильные группы независимо от любых других заместителей, которые могут содержаться в циклоалкильной группе, могут содержать один или большее количество одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и (C1-C4)-алкил;

где все алкильные группы независимо от любых других заместителей, которые могут содержаться в алкильной группе, могут содержать один или большее количество фторидных заместителей.

Если структурные элементы, например, такие как группы, заместители или числа, могут содержаться в соединениях формулы I несколько раз, все они независимы друг от друга и в каждом случае могут обладать любым из указанных значений и в каждом случае они могут быть идентичны любому другому такому элементу или отличаться от него. Например в диалкиламиногруппе алкильные группы могут быть одинаковыми или разными.

Алкильные группы, т.е. насыщенные углеводородные остатки, могут быть линейными (обладающими линейной цепью) или разветвленными. Это также относится к случаю, когда эти группы являются замещенными или являются частью другой группы, например, -O-алкильной группы (алкилоксигруппы, алкоксигруппы) или HO-замещенной алкильной группы (-алкил-OH, гидроксиалкильная группа). В зависимости от соответствующего определения количество атомов углерода в алкильной группе может равняться 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1. Примерами алкилов являются метил, этил, пропил, включая н-пропил и изопропил, бутил, включая н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил, пентил, включая н-пентил, 1-метилбутил, изопентил, неопентил и трет-пентил, гексил, включая н-гексил, 2,2,-диметилгексил, 3,3-диметилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил и изогексил, гептил, включая н-гептил, и октил, включая н-октил. Примерами -O-алкильных групп являются метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, изобутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, н-пентоксигруппа.

Замещенная алкильная группа может быть замещена в любых положениях при условии, что соответствующее соединение является достаточно стабильным и применимым в качестве фармацевтически активного соединения. Обязательным является условие о том, чтобы конкретная группа и соединение формулы I были достаточно стабильными и применимыми в качестве фармацевтически активного соединения, которое в целом относится к определениям всех групп, содержащихся в соединениях формулы I. Алкильная группа, которая независимо от любых других заместителей может быть замещена одним или большим количеством фторидных заместителей, может не быть замещена фторидными заместителями, т.е. не содержать фторидные заместители, или может быть замещена, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 фторидными заместителями, или 1, 2, 3, 4 или 5 фторидными заместителями, или 1, 2 или 3 фторидными заместителями, которые могут находиться в любых положениях. Т.е. независимо от любых других заместителей, которые могут находиться в алкильной группе, алкильная группа может не быть замещена фторидными заместителями, т.е. не содержать фторидных заместителей или содержать фторидные заместители, где все алкильные группы в соединениях формулы I независимы друг от друга применительно к необязательному замещению фторидными заместителями. Например, во фторзамещенной алкильной группе одна или большее количество метильных групп могут содержать три фторидных заместителя каждая и находиться в виде трифторметильных групп и/или одна или большее количество метиленовых групп (CH2) может содержать два фторидных заместителя каждая и находиться в виде дифторметиленовых групп. Пояснения о замещении группы фтором также относятся к случаю, когда группа дополнительно содержит другие заместители и/или является частью другой группы, например, -O-алкильной группы. Примерами фторзамещенных алкильных групп являются -CF3 (трифторметил), -CHF2, -CH2F, -CHF-CF3, -CHF-CHF2, -CHF-CH2F, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CH2F, -CF2-CF3, -CF2-CHF2, -CF2-CH2F, -CH2-CHF-CF3, -CH2-CHF-CHF2, -CH2-CHF-CH2F, -CH2-CH2-CF3, -CH2-CH2-CHF2, -CH2-CH2-CH2F, -CH2-CF2-CF3, -CH2-CF2-CHF2, -CH2-CF2-CH2F, -CHF-CHF-CF3, -CHF-CHF-CHF2, -CHF-CHF-CH2F, -CHF-CH2-CF3, -CHF-CH2-CHF2, -CHF-CH2-CH2F, -CHF-CF2-CF3, -CHF-CF2-CHF2, -CHF-CF2-CH2F, -CF2-CHF-CF3, -CF2-CHF-CHF2, -CF2-CHF-CH2F, -CF2-CH2-CF3, -CF2-CH2-CHF2, -CF2-CH2-CH2F, -CF2-CF2-CF3, -CF2-CF2-CHF2, или -CF2-CF2-CH2F. Примерами фторзамещенных -O-алкильных групп являются трифторметоксигруппа (-OCF3), 2,2,2-трифторэтоксигруппа, пентафторэтоксигруппа и 3,3,3-трифторпропоксигруппа. Применительно ко всем группам или заместителям в соединениях формулы I, которой может быть алкильная группа, которая обычно может содержать один или большее количество фторидных заместителей, в качестве примера групп или заместителей, содержащих фторзамещенный алкил, который можно включить в определение группы или заместителя, можно отметить группу CF3 (трифторметил) или соответствующую группу, такую как CF3-O-.

Приведенные выше пояснения для алкильных групп соответственно относятся к алкильным группам, которые в соответствии с определением группы в соединениях формулы I связаны с двумя соседними группами или соединены с двумя группами, и могут рассматриваться, как двухвалентные алкильные группы (алкандиильные группы), как в случае алкильного фрагмента замещенной алкильной группы. Таким образом, такие группы также могут быть линейными или разветвленными, связи с соседними группами могут находиться в любых положениях и могут исходить из одного и того же атома углерода или из разных атомов углерода, и они могут быть незамещенными или замещенными фторидными заместителями независимо от любых других заместителей. Примерами таких двухвалентных алкильных групп являются -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-. Примерами фторзамещенных алкандиильных групп, которые могут содержать 1, 2, 3, 4, 5 или 6 фторидных заместителей или 1, 2, 3 или 4 фторидных заместителя, или 1 или 2 фторидных заместителя, например, являются -CF2-, -CHF-, -CHF-CHF2-, -CHF-CHF-, -CH2-CF2-, -CH2-CHF-, -CF2-CF2-, -CF2-CHF-, -CH2-CHF-CF2-, -CH2-CHF-CHF-, -CH2-CH2-CF2-, -CH2-CH2-CHF, -CH2-CF2-CF2-, -CH2-CF2-CHF-, -CHF-CHF-CF2-, -CHF-CHF-CHF-, -CHF-CH2-CF2-, -CHF-CH2-CHF-, -CHF-CF2-CF2-, -CHF-CF2-CHF-, -CF2-CHF-CF2-, -CF2-CHF-CHF-, -CF2-CH2-CF2-, -CF2-CH2-CHF-, -CF2-CF2-CF2- или -CF2-CF2-CHF-.

Количество кольцевых атомов углерода в (C3-C7)-циклоалкильной группе может равняться 3, 4, 5, 6 или 7. Примерами циклоалкилов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Независимо от любых других заместителей, которые могут содержаться в циклоалкильной группе, и, если не указано иное, циклоалкильные группы могут быть замещены одним или большим количеством (C1-C4)-алкильных заместителей, например, 1, 2, 3 или 4 одинаковыми или разными (C1-C4)-алкильными заместителями, например, метильными группами, которые могут находиться в любых положениях. Т.е. независимо от любых других заместителей, которые могут находиться в циклоалкильной группе, циклоалкилалкильная группа может не быть замещена (C1-C4)-алкильными заместителями, т.е. не содержать (C1-C4)-алкильные заместители, или содержать (C1-C4)-алкильные заместители, где все циклоалкильные группы в соединениях формулы I независимы друг от друга применительно к необязательному замещению (C1-C4)-алкильными заместителями. Примерами таких алкилзамещенных циклоалкильных групп являются 1-метилциклопропил, 2,2-диметилциклопропил, 1-метилциклопентил, 2,3-диметилциклопентил, 1-метилциклогексил, 4-метилциклогексил, 4-изопропилциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил, 3,3,5,5-тетраметилциклогексил. Независимо от любых других заместителей, включая (C1-C4)-алкильные заместители, которые могут находиться в циклоалкильной группе, и, если не указано иное, циклоалкильные группы могут содержать один или большее количество фторидных заместителей, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 фторидных заместителей, или 1, 2, 3, 4 или 5 фторидных заместителей, или 1, 2 или 3 фторидных заместителя, которые могут находиться в любых положениях и также могут находиться в (C1-C4)-алкильном заместителе. Т.е. независимо от любых других заместителей, которые могут находиться в циклоалкильной группе, циклоалкильная группа может не быть замещена фторидными заместителями, т.е. не содержать фторидные заместители, или может быть замещена фторидными заместителями, где все циклоалкильные группы в соединениях формулы I независимы друг от друга применительно к необязательному замещению фторидными заместителями. Примерами фторзамещенных циклоалкильных групп являются 1-фторциклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 3,3-дифторциклобутил, 1-фторциклогексил, 4,4-дифторциклогексил, 3,3,4,4,5,5-гексафторциклогексил. Циклоалкильные группы также могут быть замещены одновременно фтором и алкилом. Примерами -(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкила являются циклопропилметил-, циклобутилметил-, циклопентилметил-, циклогексилметил-, циклогептилметил-, 1-циклопропилэтил-, 2-циклопропилэтил-, 1-циклобутилэтил-, 2-циклобутилэтил-, 1-циклопентилэтил-, 2-циклопентилэтил-, 1-циклогексилэтил-, 2-циклогексилэтил-, 1-циклогептилэтил-, 2-циклогептилэтил-. В одном варианте осуществления настоящего изобретения -(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкильная группа в любом одном или большем количестве случаев появления такой группы, независимо от любых других случаев появления представляет собой -(C1-C2)-алкил-(C3-C7)-циклоалкильную группу, в другом варианте осуществления -CH2-(C3-C7)-циклоалкильную группу. В группе -(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил и, аналогичным образом, во всех других группах, концевой дефис указывает свободную связь, с помощью которой присоединена эта группа, и, таким образом, указывает, с помощью какой подгруппы присоединена группа, состоящая из подгрупп.

В замещенных фенильных группах, включая фенильные группы, например, представляющие собой Ar, заместители могут находиться в любых положениях. В монозамещенных фенильных группах заместитель может находиться в положении 2, в положении 3 или в положении 4. В дизамещенных фенильных группах заместители могут находиться в положениях 2 и 3, в положениях 2 и 4, в положениях 2 и 5, в положениях 2 и 6, в положениях 3 и 4 или в положениях 3 и 5. В тризамещенных фенильных группах заместители могут находиться в положениях 2, 3 и 4, в положениях 2, 3 и 5, в положениях 2, 3 и 6, в положениях 2, 4 и 5, в положениях 2, 4 и 6 или в положениях 3, 4 и 5. Если фенильная группа содержит четыре заместителя, часть них может быть атомами фтора, например, заместители могут находиться в положениях 2, 3, 4 и 5, в положениях 2, 3, 4 и 6 или в положениях 2, 3, 5 и 6. Если полизамещенная фенильная группа или любая другая полизамещенная группа содержит разные заместители, то каждый заместитель может находиться в любом подходящем положении и настоящее изобретение включает все изомеры положения. Количество заместителей в замещенной фенильной группе может равняться 1, 2, 3, 4 или 5. В одном варианте осуществления настоящего изобретения количество заместителей в замещенной фенильной группе, равно 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 1 или 2, в другом варианте осуществления 1, где количество заместителей в любом случае появления такой замещенной группы не зависит от количества заместителей в других случаях появления.

В гетероциклических группах, включая группы Het1, Het2, Het3, гетероциклические группы, представляющие собой Ar, гетероциклические группы R30 и другие гетероциклические кольца, которые могут содержаться в соединениях формулы I, такие как кольца, образованные двумя группами вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, элементы гетероатомного кольца могут содержаться в любой комбинации и находиться в любых подходящих положениях при условии, что полученная группа и соединение формулы I являются подходящими и достаточно стабильными в качестве фармацевтически активного соединения. В одном варианте осуществления настоящего изобретения два атома кислорода в любом гетероциклическом кольце в соединениях формулы I не могут находиться в соседних положениях кольца. В другом варианте осуществления настоящего изобретения два элемента гетероатомного кольца, выбранные из группы, включающей атомы кислорода и атомы серы, не могут находиться в соседних положениях кольца в любом гетероциклическом кольце в соединениях формулы I. В другом варианте осуществления настоящего изобретения два элемента гетероатомного кольца, выбранные из группы, включающей атомы азота, содержащие экзоциклическую группу, такую как атом водорода или заместитель, атомы серы и атомы кислорода, не могут находиться в соседних положениях кольца в любом гетероциклическом кольце в соединениях формулы I. Выбор элементов гетероатомного кольца в ароматическом гетероциклическом кольце ограничивается предварительным условием о том, что кольцо является ароматическим, т.е. оно представляет собой циклическую систему, содержащую 6 делокализованных пи-электронов в случае, если она является моноциклической, или 10 делокализованных пи-электронов в случае, если она является бициклической. Моноциклические ароматические гетероциклы представляют собой 5-членные или 6-членные кольца и в случае 5-членного кольца содержат один кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу и азот, где этот кольцевой атом азота содержит экзоциклическую группу, такую как атом водорода или заместитель, и необязательно один или большее количество дополнительных кольцевых атомов азота, и в случае 6-членного кольца содержат один или большее количество атомов азота в качестве кольцевых гетероатомов, но не содержат атомы кислорода и атомы серы в качестве кольцевых гетероатомов. Гетероциклические группы в соединениях формулы I могут быть присоединены через кольцевой атом углерода или кольцевой атом азота, если не указано иное в определении соответствующей группы, где гетероциклическая группа может быть присоединена через любой находящийся в кольце подходящий атом углерода или атом азота соответственно. В замещенных гетероциклических группах заместители могут находиться в любых положениях.

Примерами гетероциклических кольцевых систем, из которых можно образовать гетероциклические группы в соединениях формулы I, включая, например, гетероциклические группы Het1, Het2, Het3, представляющие собой Ar, гетероциклические группы R30 и кольца, образованные двумя группами вместе с атомом или атомами, с которыми они связаны, и из числа любой одной или большего количества которых любые гетероциклические группы в соединениях формулы I выбраны в одном варианте осуществления настоящего изобретения при условии, что кольцевая система представляет собой то, что соответствует определению группы, являются оксетан, тиетан, азетидин, фуран, тетрагидрофуран, тиофен, тетрагидротиофен, пиррол, пирролин, пирролидин, [1,3]диоксол, [1,3]диоксолан, изоксазол ([1,2]оксазол), изоксазолин, изоксазолидин, оксазол ([1,3]оксазол), оксазолин, оксазолидин, изотиазол ([1,2]тиазол), изотиазолин, изотиазолидин, тиазол ([1,3]тиазол), тиазолин, тиазолидин, пиразол, пиразолин, пиразолидин, имидазол, имидазолин, имидазолидин, [1,2,3]триазол, [1,2,4]триазол, [1,2,4]оксадиазол, [1,3,4]оксадиазол, 1,2,5-оксадиазол, [1,2,4]тиадиазол, пиран, тетрагидропиран, тиопиран, тетрагидротиопиран, 2,3-дигидро[1,4]диоксин, 1,4-диоксан, пиридин, 1,2,5,6-тетрагидропиридин, пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин, пиридазин, пиримидин, пиразин, [1,2,4]триазин, оксепан, тиепан, азепан, [1,3]диазепан, [1,4]диазепан, [1,4]оксазепан, [1,4]тиазепан, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен (бензо[b]тиофен), 1H-индол, 2,3-дигидро-1H-индол, 2H-изоиндол, 2-азаспиро[4.4]нонан, 2-азаспиро[4.5]декан, 2-азаспиро[4.6]ундекан, 2-азаспиро[5.5]ундекан, 3-азаспиро[5.5]ундекан, 6-азаспиро[2.5]октан, 7-азаспиро[3.5]нонан, 8-азаспиро[4.5]декан, бензо[1,3]диоксол, бензоксазол, бензтиазол, 1H-бензимидазол, хроман, изохроман, тиохроман, бензо[1,4]диоксан, 3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]диоксепин (3,4-дигидро-2H-1,5-бензодиоксепин), 3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин, 1-окса-8-азаспиро[4.5]декан, 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октан, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонан, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан, 8-окса-2-азаспиро[4.5]декан, 3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин, хинолин, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин, изохинолин, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин и [1,8]нафтиридин, которые все могут быть незамещенными или замещены в любых подходящих положениях так, как указано в определении соответствующей группы в соединениях формулы I, где указанная степень ненасыщенности приведена только для примера, и в отдельных группах также могут находиться кольцевые системы, характеризующиеся большей или меньшей степенью насыщенности или гидрирования, или ненасыщенности, как это указано в определении группы. Кольцевые атомы серы, в частности, в насыщенных и частично ненасыщенных гетероциклах, обычно могут содержать одну или две оксогруппы, т.е. присоединенные с помощью двойной связи атомы кислорода (=O), и в таких гетероциклах в качестве элемента гетероатомного кольца кроме кольцевого атома серы также может содержаться группа S(O) (S(=O)) и группа S(O)2 (S(=O)2).

Как отмечено выше, если не указано иное в определении соответствующей группы в соединениях формулы I, гетероциклические группы могут быть присоединены через любой подходящий кольцевой атом углерода и кольцевой атом азота, например, в случае гетероциклических групп, представляющих собой R30. Так, например, наряду с другими положениями оксетановое и тиетановое кольцо может быть присоединено через положения 2 и 3, азетидиновое кольцо через положения 1, 2 и 3, фурановое кольцо, тетрагидрофурановое кольцо, тиофеновое кольцо и тетрагидротиофеновое кольцо через положения 2 и 3, пиррольное кольцо и пирролидиновое кольцо через положения 1, 2 и 3, изоксазольное кольцо и изотиазольное кольцо через положения 3, 4 и 5, пиразольное кольцо через положения 1, 3, 4 и 5, оксазольное кольцо и тиазольное кольцо через положения 2, 4 и 5, имидазольное кольцо и имидазолидиновое кольцо через положения 1, 2, 4 и 5, тетрагидропирановое и тетрагидротиопирановое кольцо через положения 2, 3 и 4, 1,4-диоксановое кольцо через положение 2, пиридиновое кольцо через положения 2, 3 и 4, пиперидиновое кольцо через положения 1, 2, 3 и 4, морфолиновое кольцо и тиоморфолиновое кольцо через положения 2, 3 и 4, пиперазиновое кольцо через положения 1 и 2, пиримидиновое кольцо через положения 2, 4 и 5, пиразиновое кольцо через положение 2, азепановое кольцо через положения 1, 2, 3 и 4, бензофурановое кольцо и бензотиофеновое кольцо через положения 2, 3, 4, 5, 6 и 7, 1H-индольное кольцо и 2,3-дигидро-1H-индольное кольцо через положения 1, 2, 3, 4, 5, 6 и 7, бензо[1,3]диоксольное кольцо через положения 4, 5, 6 и 7, бензоксазольное кольцо и бензтиазольное кольцо через положения 2, 4, 5, 6 и 7, 1H-бензимидазольное кольцо через положения 1, 2, 4, 5, 6 и 7, бензо[1,4]диоксановое кольцо через положения 5, 6, 7 и 8, хинолиновое кольцо через положения 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8, 5,6,7,8-тетрагидрохинолиновое кольцо через положения 2, 3 и 4, изохинолиновое кольцо через положения 1, 3, 4, 5, 6, 7 и 8, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолиновое кольцо через положения 1, 3 и 4, где образованные остатки гетероциклических групп все могут быть незамещенными или замещенными в любых подходящих положениях, как это указано в определении соответствующей группы в соединениях формулы I.

Галоген означает фтор, хлор, бром или йод. В одном варианте осуществления настоящего изобретения галоген в любых случаях его появления означает фтор, хлор или бром, в другом варианте осуществления фтор или хлор, в другом варианте осуществления фтор, в другом варианте осуществления хлор, где все случаи появления галогена независимы друг от друга.

Настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы соединений формулы I, например, все энантиомеры и диастереоизомеры, включая цис/транс-изомеры. Настоящее изобретение также включает смеси двух или большего количества стереоизомерных форм, например, смеси энантиомеров и/или диастереоизомеров, включая цис/транс-изомеры, во всех соотношениях. Асимметрические центры, содержащиеся в соединениях формулы I, все независимо друг от друга могут обладать S-конфигурацией или R-конфигурацией. Настоящее изобретение относится к энантиомерам, к левовращающим и правовращающим антиподам, в энантиомерно чистой форме и в основном в энантиомерно чистой форме, и в форме их рацемата, т.е. смеси этих двух энантиомеров в молярном отношении 1:1, и в форме смесей этих двух энантиомеров во всех соотношениях. Настоящее изобретение также относится к диастереоизомерам в форме чистых и в основном чистых диастереоизомеров и в форме смесей двух или большего количества диастереоизомеров во всех соотношениях. Настоящее изобретение также включает все цис/транс-изомеры соединений формулы I в чистом виде и в основном в чистом виде, и в форме смесей цис-изомера и транс-изомера во всех соотношениях. Цис/транс-изометрия может наблюдаться в замещенных кольцах. Получение отдельных стереоизомеров при необходимости можно провести путем разделения смеси по обычным методикам, например, с помощью хроматографии или кристаллизации, или путем использования в синтезе стереохимически однородных исходных соединений, или с помощью стереоселективных реакций. До разделения стереоизомеров необязательно можно получить их производные. Разделение смеси стереоизомеров можно провести во время синтеза на стадии получения соединения формулы I или на стадии получения промежуточного продукта. Например, в случае соединения формулы I, содержащего асимметрический центр, отдельные энантиомеры можно получить путем приготовления рацемата соединения формулы I и его разделения на энантиомеры с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии на хиральной фазе по стандартным методикам, или разделения рацемата любого промежуточного продукта во время синтеза с помощью такой хроматографии или с помощью кристаллизации его соли с оптически активным амином или кислотой и превращения энантиомеров промежуточного продукта в энантиомерные формы конечного соединения формулы I, или путем проведения энантиоселективной реакции во время синтеза. Настоящее изобретение также включает все таутомерные формы соединений формулы I.

Наряду со свободными соединениями формулы I, т.е. соединениями, в которых кислотные и основные группы не находятся в форме соли, настоящее изобретение также включает соли соединений формулы I, в частности, их физиологически или токсикологически приемлемые соли или их фармацевтически приемлемые соли, которые можно образовать с помощью одной или большего количества кислотных или основных групп, содержащихся в соединениях формулы I, например, основных гетероциклических фрагментов. В соединениях формулы I кислотные группы можно депротонировать с помощью неорганического или органического основания и использовать, например, в виде солей со щелочными металлами. Соединения формулы I, содержащие по меньшей мере одну основную группу, также можно получить и использовать в виде их солей присоединения с кислотами, например, в форме фармацевтически приемлемых солей с неорганическими кислотами и органическими кислотами, таких как соли с хлористоводородной кислотой, и в этом случае они содержатся, например, в виде гидрохлоридов. Обычно соли можно получить из кислотных и основных соединений формулы I по реакции с кислотой или основанием в растворителе или разбавителе по обычным методикам. Если в молекуле соединения формулы I одновременно содержится кислотная и основная группы, то в дополнение к указанным солевым формам настоящее изобретение также включает внутренние соли (бетаины, цвиттерионы). Настоящее изобретение также включает все соли соединений формулы I, которые вследствие плохой физиологический переносимости непосредственно непригодны для применения в качестве лекарственного средства, но являются подходящими для применения в качестве промежуточных продуктов для химических реакций или для получения физиологически приемлемых солей, например, с помощью анионного обмена или катионного обмена.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения ароматический гетероцикл, представляющий собой группу Ar, содержит 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, в другом варианте осуществления 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, которые выбраны из группы, включающей азот и серу. В другом варианте осуществления ароматический гетероцикл, представляющий собой Ar, означает 5-членный гетероцикл, который содержит 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, которые выбраны из группы, включающей азот и серу, или он означает 6-членный гетероцикл, который содержит 1 или 2 кольцевых гетероатома, которые являются атомами азота, в другом варианте осуществления он означает 5-членный гетероцикл, который содержит 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, которые выбраны из группы, включающей азот и серу, и эти гетероциклы все являются незамещенными замещены одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей R5. В другом варианте осуществления ароматический гетероцикл, представляющий собой Ar, выбран из группы, включающей тиофен, тиазол, пиразол, имидазол, пиридин, пиридазин, пиримидин и пиразин, в другом варианте осуществления из группы, включающей тиофен, тиазол, пиразол, имидазол и пиридин, в другом варианте осуществления из группы, включающей тиофен, тиазол, пиразол и имидазол, в другом варианте осуществления из группы, включающей тиофен и пиразол, в другом варианте осуществления он означает тиофен, и в другом варианте осуществления он означает пиразол и эти гетероциклы все являются незамещенными или замещены одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей R5. В одном варианте осуществления настоящего изобретения Ar означает фенил, который является незамещенным или замещен одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей R5, в другом варианте осуществления Ar означает фенил, который замещен одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей R5, в другом варианте осуществления Ar означает 5-членный или 6-членный ароматический гетероцикл, который является незамещенным или замещен одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей R10, и в другом варианте осуществления Ar означает 5-членный или 6-членный ароматический гетероцикл, который замещен одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей R5. В одном варианте осуществления Ar замещен одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей R5. В одном варианте осуществления настоящего изобретения количество одинаковых или разных заместителей R5, которые могут содержаться в группе Ar, равно 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления оно равно 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления оно равно 1 или 2, в другом варианте осуществления оно равно 1, в другом варианте осуществления оно равно 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления оно равно 2 или 3, в другом варианте осуществления оно равно 3, в другом варианте осуществления оно равно 2.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения число n выбрано из группы, включающей 0 и 1, в другом варианте осуществления из группы, включающей 1 и 2, в другом варианте осуществления оно равно 1, в другом варианте осуществления оно равно 0.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения X означает N и, таким образом, соединения формулы I представляют собой N-[4-(1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-фенил]-сульфонамиды. В другом варианте осуществления настоящего изобретения X означает CH и, таким образом, соединения формулы I представляют собой N-[4-(1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-фенил]-сульфонамиды.

В случае, если двухвалентная группа Z представляет собой двойную связь, группа R3 с помощью ординарной связи непосредственно связана с концевым атомом углерода, находящимся в положении 4 бициклической кольцевой системы, представленной в формуле I, которая содержит Z, и, таким образом, соединение формулы I представляет собой соединение формулы Ia, в которой Ar, n, X, R1, R2 и R3 определены так, как в соединениях формулы I. В одном варианте осуществления настоящего изобретения Z выбран из группы, включающей

непосредственную связь, O и N(R10), в другом варианте осуществления из группы, включающей непосредственную связь и O, в другом варианте осуществления из группы, включающей непосредственную связь и N(R10), в другом варианте осуществления из группы, включающей O, S и N(R10), в другом варианте осуществления из группы, включающей O и N(R10), в другом варианте осуществления Z означает непосредственную связь, в другом варианте осуществления Z означает O, т.е. атом кислорода, в другом варианте осуществления Z означает S, т.е. атом серы, и в другом варианте осуществления Z означает N(R10), т.е. атом азота, к которому присоединен атом или группа R10.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R1 выбран из группы, включающей H, -N(R11)-R12, -N(R13)-C(O)-R14, -N(R13)-S(O)2-R15, -N(R13)-C(O)-NH-R16 и (C1-C4)-алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей H, -N(R11)-R12, -N(R13)-C(O)-R14, -N(R13)-S(O)2-R15 и -N(R13)-C(O)-NH-R16, в другом варианте осуществления из группы, включающей -N(R11)-R12, -N(R13)-C(O)-R14, -N(R13)-S(O)2-R15, -N(R13)-C(O)-NH-R16 и (C1-C4)-алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей -N(R11)-R12, -N(R13)-C(O)-R14, -N(R13)-S(O)2-R15 и -N(R13)-C(O)-NH-R16, в другом варианте осуществления из группы, включающей -N(R11)-R12 и N(R13)-C(O)-R14, и в другом варианте осуществления R1 означает -N(R11)-R12. В другом варианте осуществления R1 выбран из группы, включающей H, -N(R11)-R12, -N(R13)-C(O)-R14 и (C1-C4)-алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей H, -N(R11)-R12 и (C1-C4)-алкил, и в другом варианте осуществления из группы, включающей -N(R11)-R12 и (C1-C4)-алкил. В другом варианте осуществления R1 выбран из группы, включающей H, (C1-C4)-алкил и -(C1-C4)-алкил-O-R17, в другом варианте осуществления из группы, включающей H и (C1-C4)-алкил, в другом варианте осуществления R1 означает H, в другом варианте осуществления R1 означает (C1-C4)-алкил и в другом варианте осуществления R1 означает -(C1-C4)-алкил-O-R17. В одном варианте осуществления (C1-C4)-алкильная группа, представляющая собой R1 или содержащаяся в -(C1-C4)-алкил-O-R17, представляет собой (C1-C3)-алкил, в другом варианте осуществления она представляет собой (C1-C2)-алкил, в другом варианте осуществления она представляет собой метил. Как это в общем случае относится к алкильным группам, во всех этих вариантах осуществления алкильная группа, представляющая собой R1 или содержащаяся в R1, например, группа (C1-C4)-алкил, представляющая собой R1, может быть замещена одним или большим количеством фторидных заместителей, т.е. независимо от любых других заместителей алкильной группы она не содержит фторидные заместители или содержит фторидные заместители. В одном варианте осуществления алкильная группа, представляющая собой R1 или содержащаяся в R1, например, группа (C1-C4)-алкил, представляющая собой R1, независимо от любых других заместителей алкильной группы не содержит фторидные заместители. В другом варианте осуществления алкильная группа, представляющая собой R1 или содержащаяся в R1, например, группа (C1-C4)-алкил, представляющая собой R1, независимо от любых других заместителей алкильной группы замещена одним или большим количеством фторидных заместителей, например, 1, 2, 3, 4 или 5 фторидными заместителями или 1, 2 или 3 фторидными заместителями.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R2 выбран из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил и -O-(C1-C4)-алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген и (C1-C4)-алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген и -O-(C1-C4)-алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, -O-(C1-C4)-алкил и -CN, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген и -CN, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, где во всех этих вариантах осуществления алкил может быть замещен одним или большим количеством, например, 1, 2, 3, 4 или 5, 1, 2 или 3 фторидными заместителями, как это в общем случае относится к алкильным группам. В одном варианте осуществления (C1-C4)- алкильная группа, представляющая собой R3 или содержащаяся в R2, представляет собой (C1-C3)-алкил, в другом варианте осуществления она представляет собой (C1-C2)-алкил, в другом варианте осуществления она представляет собой метил. В одном варианте осуществления галоген, представляющий собой R2, выбран из группы, включающей фтор и хлор, в другом варианте осуществления он представляет собой фтор. Кольцевые атомы углерода в двухвалентной фенильной группе, содержащейся в формуле I, которые не связаны с соседними группами в формуле I, и которые не содержат группу R2, содержат атомы водорода. Таким образом, в случае, если число n равно 0 и, следовательно, отсутствует группа R2, все четыре атома углерода в кольцевых положениях двухвалентной фенильной группы, содержащейся в формуле I, которые в формуле I' обозначены, как положения 2', 3', 5' и 6', содержат атомы водорода. В случае, если число n равно 1 и, следовательно, содержится одна группа R2, один из четырех атомов углерода в кольцевых положениях двухвалентной фенильной группы, содержащейся в формуле I, которые в формуле I' обозначены, как положения 2', 3', 5' и 6', содержит группу R2 и другие три из указанных атомов углерода содержат атомы водорода. В случае, если число n равно 2 и, следовательно, содержатся две группы R2, два из этих четырех атомов углерода в кольцевых положениях двухвалентной фенильной группы, содержащейся в формуле I, которые в формуле I' обозначены, как положения 2', 3', 5' и 6', содержат группы R2 и другие два указанных атома углерода содержат атомы водорода.

Группы R2 могут находиться в любых положениях двухвалентной фенильной группы, содержащейся в формуле I, которые в формуле I' обозначены, как положения 2', 3', 5' и 6'. Если содержится одна группа R2, то в одном варианте осуществления настоящего изобретения группа R2 находится в положении, которое в формуле I' обозначено, как положение 2', которое эквивалентно положению 6', и в другом варианте осуществления она находится в положении, которое в формуле I' обозначено, как положение 3', которое эквивалентно положению 5'. Если содержатся две группы R2, то в одном варианте осуществления настоящего изобретения группы R2 находятся в положениях, которые в формуле I' обозначены, как положения 2' и 3', в другом варианте осуществления в положениях, которые в формуле I' обозначены, как положения 2' и 5', в другом варианте осуществления в положениях, которые в формуле I' обозначены, как положения 2' и 6', в другом варианте осуществления в положениях, которые в формуле I' обозначены, как положения 3' и 5'.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R3 выбран из группы, включающей H, (C1-C8)-алкил и R30, в другом варианте осуществления из группы, включающей H, (C1-C8)-алкил и -(C1-C4)-алкил-R30, в другом варианте осуществления из группы, включающей H и (C1-C8)-алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей H и R30, в другом варианте осуществления из группы, включающей (C1-C8)-алкил, R30 и -(C1-C4)-алкил-R30, в другом варианте осуществления из группы, включающей (C1-C8)-алкил и R30, в другом варианте осуществления из группы, включающей R30 и -(C1-C4)-алкил-R30, в другом варианте осуществления R3 означает H, в другом варианте осуществления R3 означает (C1-C8)-алкил, в другом варианте осуществления R3 означает R30, и в другом варианте осуществления R3 означает -(C1-C4)-алкил-R30, где во всех этих вариантах осуществления (C1-C8)-алкил является незамещенным или содержит один или большее количество одинаковых или разных заместителей R31, и где в одном варианте осуществления настоящего изобретения все эти варианты осуществления независимо относятся к соединениям формулы I, в которой Z означает непосредственную связь, с одной стороны, и к соединениям формулы I, в которой Z выбран из группы, включающей O, S и N(R10), с другой стороны, и, таким образом, для таких соединений R3 определяется по-разному. Например, в одном варианте осуществления R3 выбран из группы, включающей H, (C1-C8)-алкил и R30 в случае, если Z означает непосредственную связь, и R3 выбран из группы, включающей H, (C1-C8)-алкил, R30 и -(C1-C4)-алкил-R30 в случае, если Z выбран из группы, включающей O, S и N(R10), в другом варианте осуществления R3 выбран из группы, включающей H, (C1-C8)-алкил и R30 в случае, если Z означает непосредственную связь, и R3 выбран из группы, включающей H, (C1-C8)-алкил и R30 в случае, если Z выбран из группы, включающей O, S и N(R10), в другом варианте осуществления R3 выбран из группы, включающей H, (C1-C8)-алкил и R30 в случае, если Z означает непосредственную связь, и R3 выбран из группы, включающей (C1-C8)-алкил, R30 и -(C1-C4)-алкил-R30 в случае, если Z выбран из группы, включающей O, S и N(R10), в другом варианте осуществления R3 выбран из группы, включающей H, (C1-C8)-алкил и R30 в случае, если Z означает непосредственную связь, и R3 выбран из группы, включающей (C1-C8)-алкил и R30 в случае, если Z выбран из группы, включающей O, S и N(R10), в другом варианте осуществления R3 выбран из группы, включающей H и R30 в случае, если Z означает непосредственную связь, и R3 выбран из группы, включающей (C1-C8)-алкил, R30 и -(C1-C4)-алкил-R30 в случае, если Z выбран из группы, включающей O, S и N(R10), и в другом варианте осуществления R3 выбран из группы, включающей H и R30 в случае, если Z означает непосредственную связь, и R3 выбран из группы, включающей (C1-C8)-алкил и R30 в случае, если Z выбран из группы, включающей O, S и N(R10), где во всех этих вариантах осуществления (C1-C8)-алкил является незамещенным или содержит один или большее количество одинаковых или разных заместителей R31. В одном варианте осуществления количество заместителей R31, которые необязательно содержатся в алкильных группах, представляющих собой R3, равно 1, 2, 3, 4 или 5, в другом варианте осуществления оно равно 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления оно равно 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления оно равно 1 или 2, в другом варианте осуществления оно равно 1, где независимо от заместителей R31 алкильная группа, которая представляет собой R3, может быть замещена одним или большим количеством фторидных заместителей, как это в общем случае относится к алкильным группам. В одном варианте осуществления (C1-C8)-алкильная группа, которая представляет собой R3, представляет собой (C1-C6)-алкил, в другом варианте осуществления она представляет собой (C1-C4)-алкил, в другом варианте осуществления она представляет собой (C1-C3)-алкил, в другом варианте осуществления она представляет собой (C1-C2)-алкил и эти группы все являются незамещенными или содержат один или большее количество одинаковых или разных заместителей R31 и/или фторидных заместителей. В одном варианте осуществления (C1-C4)-алкильный фрагмент в группе -(C1-C4)-алкил-R30, представляющей собой R3, представляет собой (C1-C3)-алкил, в другом варианте осуществления он представляет собой (C1-C2)-алкил, в другом варианте осуществления он представляет собой метил.

Если две группы R5, связанные с соседними кольцевыми атомами углерода в Ar, вместе с кольцевыми атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5- - 8-членное кольцо, это кольцо является по меньшей мере мононенасыщенным, т.е. образовавшееся кольцо содержит по меньшей мере одну двойную связь в кольце и эта двойная связь между двумя указанными соседними кольцевыми атомами углерода в ароматическом кольце Ar, которые являются общими для кольца Ar и кольца, образованного двумя группами R5, и по правилам номенклатуры для конденсированных колец она рассматривается, как двойная связь, содержащаяся в обоих кольцах. Кольцо, образованное двумя группами R5 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, может содержать 1, 2 или 3 двойные связи в кольце. В одном варианте осуществления образовавшееся кольцо содержит 1 или 2 двойные связи, в другом варианте осуществления 1 двойную связь в кольце. В случае 6-членного карбоциклического или гетероциклического кольца или 5-членного гетероциклического кольца образовавшееся кольцо может быть ароматическим и вместе с ароматическим кольцом Ar образует бициклическую ароматическую кольцевую систему, например, нафталиновую кольцевую систему, хинолиновую кольцевую систему, изохинолиновую кольцевую систему или бензотиофеновую кольцевую систему. В одном варианте осуществления настоящего изобретения не более двух заместителей R5 в Ar, вместе с кольцевыми атомами углерода в Ar, к которым они присоединены, образуют кольцо, т.е. в этом варианте осуществления не более одного кольца, образованного двумя группами R5 вместе с кольцевыми атомами углерода в Ar, к которым они присоединены, сконденсировано с Ar. Если содержаться две группы R5, образующие кольцо, то у Ar могут находиться дополнительные отдельные группы R5, например, такие группы, как галоген, (C1-C4)-алкил или -O-(C1-C4)-алкил.

Случай, когда две группы R5, связанные с соседними кольцевыми атомами углерода в Ar, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5- - 8-членное ненасыщенное кольцо, другими словами можно описать, как случай, когда две группы R5 вместе образуют двухвалентный остаток, включающий цепь, содержащую от 3 до 6 атомов, из которых 0, 1 или 2 являются одинаковыми или разными гетероатомами, выбранными из группы, включающей азот, кислород и серу, концевые атомы которого связаны с двумя соседними кольцевыми атомами углерода в Ar. Примерами таких двухвалентных остатков, из любого одного или большего количества которых выбраны две группы R5, связанные с соседними кольцевыми атомами углерода в Ar, в одном варианте осуществления настоящего изобретения являются остатки -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-,-O-CH2-CH2-,-CH2-CH2-O-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-CH2-O-,-S-CH=CH-, -CH=CH-S-, =CH-S-CH=, -N=CH-S-, -S-CH=N-, -N=CH-O-, -O-CH=N-, -NH-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-NH-, -S-CH2-CH2-NH- и -NH-CH2-CH2-S-, которые все могут быть замещены одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей R8, и, таким образом, также могут содержаться, например, в виде двухвалентных остатков -O-CF2-O-, -O-C(CH3)2-O-, -S-C(Cl)=CH-, -CH=C(Cl)-S-, -N(CH3)-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-N(CH3)-, -S-CH2-CH2-N(CH3)- и -N(CH3)-CH2-CH2-S-. В одном варианте осуществления настоящего изобретения кольцевые гетероатомы, которые необязательно содержатся в кольце, образованном двумя группами R5, связанными с соседними кольцевыми атомами углерода в Ar, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, выбраны из группы, включающей азот и кислород, в другом варианте осуществления из группы, включающей кислород и серу, и в другом варианте осуществления они являются атомами кислорода. В одном варианте осуществления настоящего изобретения кольцо, которое могут образовать две группы R5, связанные с соседними кольцевыми атомами углерода в Ar, вместе с кольцевыми атомами углерода, с которыми они связаны, является 5- - 7-членным, в другом варианте осуществления 5- - 6-членным, в другом варианте осуществления 6- - 7-членным, в другом варианте осуществления 5-членным, в другом варианте осуществления 6-членным кольцом, в другом варианте осуществления 7-членным кольцом. В одном варианте осуществления настоящего изобретения кольцо, которое могут образовать две группы R5, связанные с соседними атомами углерода в Ar, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, содержит 0 кольцевых гетероатомов, т.е. оно представляет собой карбоциклическое кольцо и в другом варианте осуществления оно содержит 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома. В одном варианте осуществления настоящего изобретения количество заместителей R8, которые могут содержаться в кольце, образованном двумя группами R5, связанными с соседними кольцевыми атомами углерода в Ar, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, равно 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 1 или 2, в другом варианте осуществления 1, в другом варианте осуществления оно равно 0.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R5 выбран из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -O-(C1-C4)-алкил, -O-(C3-C7)-циклоалкил, -C(O)-N(R6)-R7 и -CN, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -O-(C1-C4)-алкил, -C(O)-N(R6)-R7 и -CN, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, -O-(C1-C4)-алкил, -O-(C3-C7)-циклоалкил, -C(O)-N(R6)-R7 и -CN, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, -O-(C1-C4)-алкил, -C(O)-N(R6)-R7 и -CN, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, -O-(C1-C4)-алкил и -CN, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, -(C1-C4)-алкил и -CN, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, -O-(C1-C4)-алкил и -CN, в другом варианте осуществления из группы, включающей -O-(C1-C4)-алкил и -CN, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген и -CN, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, и во всех этих вариантах осуществления две группы R5, связанные с соседними кольцевыми атомами углерода в Ar, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовать 5- - 8-членное моноциклическое ненасыщенное кольцо, которое содержит 0, 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и которое является незамещенным или содержит один или большее количество одинаковых или разных заместителей R8.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R5 выбран из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -O-(C1-C4)-алкил, -O-(C3-C7)-циклоалкил, -C(O)-N(R6)-R7 и -CN, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -O-(C1-C4)-алкил, -C(O)-N(R6)-R7 и -CN, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, -O-(C1-C4)-алкил, -O-(C3-C7)-циклоалкил, -C(O)-N(R6)-R7 и -CN, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, -O-(C1-C4)-алкил, -C(O)-N(R6)-R7 и -CN, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, -O-(C1-C4)-алкил и -CN, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, -(C1-C4)-алкил и -CN, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, -O-(C1-C4)-алкил и -CN, в другом варианте осуществления из группы, включающей -O-(C1-C4)-алкил и -CN, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген и -CN, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген.

В одном варианте осуществления заместители R5, которые связаны с кольцевым атомом азота в Ar, например, в случае пиррольного, пиразольного или имидазольного кольца, представляющего собой Ar, выбраны из группы, включающей (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил и -C(O)-N(R6)-R7, в другом варианте осуществления из группы, включающей (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил и -(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей (C1-C4)-алкил.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения (C1-C4)-алкильная группа, которая представляет собой R5 или содержится в группе -O-(C1-C4)-алкил, представляющей собой R5, является (C1-C3)-алкильной группой, в другом варианте осуществления (C1-C2)-алкильной группой, в другом варианте осуществления метильной группой, где все эти алкильные группы необязательно могут быть замещены фторидными заместителями, как это в общем случае относится к алкильным группам, и также она содержится, например, в виде трифторметильной группы. В одном варианте осуществления алкильная группа, представляющая собой R5 или содержащаяся в группе, представляющей собой R5, независимо от любых других алкильных групп, содержащихся в R5, не содержит фторидные заместители. В одном варианте осуществления (C3-C7)-циклоалкильная группа, представляющая собой R5 или содержащаяся в группе, представляющей собой R5, представляет собой (C3-C6)-циклоалкильную группу, в другом варианте осуществления (C3-C4)-циклоалкильную группу, в другом варианте осуществления циклопропильную группу. В одном варианте осуществления галоген, представляющий собой R5, выбран из группы, включающей фтор и хлор.

Примерами групп Ar, включая необязательные заместители R5 у Ar, из одного или большего количества которых выбран Ar, в одном варианте осуществления настоящего изобретения являются 2-хлорфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 2,5-дифторфенил, 2-хлор-3-фторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 3-хлор-2-фторфенил, 5-хлор-2-фторфенил, 2,3,5-трифторфенил, 2,4,5-трифторфенил, 2-хлор-3,5-дифторфенил, 2-хлор-4,5-дифторфенил, 3-хлор-2,5-дифторфенил, 3-хлор-2,6-дифторфенил, 5-хлор-2,4-дифторфенил, 2-фтор-5-метилфенил, 2-фтор-5-метоксифенил, 2-хлор-5-метоксифенил, 2-бром-4,5-диметоксифенил, 2-фтор-4,5-диметоксифенил, 4,5-диметокси-2-метилфенил, 2-цианофенил, 3-цианофенил, 2-циано-3-фторфенил, 2-циано-5-фторфенил, 3-циано-4-фторфенил, 5-циано-2-фторфенил, 3-хлор-2-цианофенил, 5-хлор-2-цианофенил, 2-циано-5-метилфенил, 5-циано-2-метилфенил, 2-циано-5-метоксифенил, 2-карбамоилфенил, 4-бромтиофен-2-ил, 4-хлортиофен-3-ил, 5-бромтиофен-2-ил, 5-хлортиофен-2-ил, 2,5-дихлортиофен-3-ил, 4,5-дихлортиофен-2-ил, 5-хлор-1,3-диметилпиразол-4-ил, 7-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил, 8-бром-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]диоксепин-7-ил, 8-хлор-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]диоксепин-7-ил.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R6 и R7 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород и (C1-C3)-алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород и (C1-C2)-алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород и метил, и в другом варианте осуществления R6 и R7 означают водород.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения заместители R8, которые могут содержаться в кольце, образованном двумя группами R5, связанными с соседними кольцевыми атомами углерода в Ar, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, выбраны из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил и -CN, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, -O-(C1-C4)-алкил и -CN, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген и (C1-C4)-алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей (C1-C4)-алкил. В одном варианте осуществления заместители R8, которые связаны с кольцевым атомом азота в кольце, образованном двумя группами R5, связанными с соседними кольцевыми атомами углерода в Ar, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, выбраны из группы, включающей (C1-C4)-алкил.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R10 выбран из группы, включающей водород и (C1-C3)-алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород и (C1-C2)-алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород и метил, и в другом варианте осуществления R10 означает водород.

Моноциклический гетероцикл, который могут образовать группы R11 и R12 вместе с атомом азота, с которым они связаны, и, таким образом, гетероцикл присоединен через кольцевой атом азота, может быть 4-членным, 5-членным, 6-членным или 7-членным. В одном варианте осуществления настоящего изобретения гетероцикл, образованный группами R11 и R12 вместе с атомом азота, с которым они связаны, является 4- - 6-членным, в другом варианте осуществления он является 5-членным или 6-членным, в другом варианте осуществления он является 6-членным. В одном варианте осуществления дополнительный кольцевой гетероатом, который необязательно содержится в гетероцикле, образованном группами R11 и R12 вместе с атомом азота, с которым они связаны, выбран из группы, включающей азот и кислород, в другом варианте осуществления он является атомом азота и в другом варианте осуществления он является атомом кислорода, и в другом варианте осуществления дополнительный кольцевой гетероатом не содержится. В одном варианте осуществления настоящего изобретения количество заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и (C1-C4)-алкил, которые могут содержаться в кольце, образованном группами R11 и R12 вместе с атомом азота, с которым они связаны, равно 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 1 или 2, в другом варианте осуществления 1. В одном варианте осуществления настоящего изобретения заместителями, которые могут содержаться в кольце, образованном группами R11 и R12 вместе с атомом азота, с которым они связаны, являются фторидные заместители, и в другом варианте осуществления ими являются (C1-C4)-алкильные заместители, например, метильные заместители. В одном варианте осуществления ими являются заместители в кольце, образованном группами R11 и R12 вместе с атомом азота, с которым они связаны, которые связаны с кольцевым атомом азота, выбранные из группы, включающей (C1-C4)-алкил. Примерами гетероциклических групп, из любой одной или большего количества которых выбрана гетероциклическая группа, образованная группами R11 и R12 вместе с атомом азота, с которым они связаны, в одном варианте осуществления настоящего изобретения являются азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, и 4-метилпиперазин-1-ил.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения одна из групп R11 и R12 выбрана из группы, включающей водород и (C1-C4)-алкил, и вторая из групп R11 и R12 выбрана из группы, включающей водород, (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил, Het1, -(C1-C4)-алкил-Het1 и -(C1-C4)-алкилфенил, в другом варианте осуществления вторая из групп R11 и R12 выбрана из группы, включающей водород, (C1-C4)-алкил, -(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил и -(C1-C4)-алкил-Het1, в другом варианте осуществления вторая из групп R11 и R12 выбрана из группы, включающей водород, (C1-C4)-алкил и -(C1-C4)-алкил-Het1, в другом варианте осуществления группы R11 и R12 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, (C1-C4)-алкил, -(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил и -(C1-C4)-алкил-Het1, в другом варианте осуществления группы R11 и R12 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, (C1-C4)-алкил и -(C1-C4)-алкил-Het1, в другом варианте осуществления группы R11 и R12 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород и (C1-C4)-алкил, и в другом варианте осуществления группы R11 и R12 обе означают водород, т.е. в этом последнем варианте осуществления группа -N(R11)-R12, представляющая собой R1, является группой -NH2 (аминогруппой), или во всех этих вариантах осуществления R11 и R12 вместе с атомом азота, с которыми они связаны, образуют моноциклический 4- - 7-членнный насыщенный гетероцикл, который в дополнение к атому азота, с которым связаны R11 и R12, содержит 0 или 1 дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и которая является незамещенной или содержит один или большее количество одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и (C1-C4)-алкил.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R11 и R12 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород (H), (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил, Het1, -(C1-C4)-алкил-Het1 и -(C1-C4)-алкилфенил, где фенил является незамещенным или содержит один или большее количество одинаковых или разных заместителей R50. В другом варианте осуществления одна из групп R11 и R12 выбран из группы, включающей водород и (C1-C4)-алкил, и вторая из групп R11 и R12 выбрана из группы, включающей водород, (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил, Het1, -(C1-C4)-алкил-Het1 и -(C1-C4)-алкилфенил, в другом варианте осуществления вторая из групп R11 и R12 выбрана из группы, включающей водород, (C1-C4)-алкил, -(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил и -(C1-C4)-алкил-Het1, и в другом варианте осуществления вторая из групп R11 и R12 выбрана из группы, включающей водород, (C1-C4)-алкил и -(C1-C4)-алкил-Het1. В одном варианте осуществления группы R11 и R12 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, (C1-C4)-алкил, -(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил и -(C1-C4)-алкил-Het1, в другом варианте осуществления группы R11 и R12 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, (C1-C4)-алкил и -(C1-C4)-алкил-Het1, в другом варианте осуществления группы R11 и R12 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород и (C1-C4)-алкил, и в другом варианте осуществления группы R11 и R12 обе означают водород, т.е. в этом последнем варианте осуществления группа -N(R11)-R12, представляющая собой R1, является группой -NH2.

В одном варианте осуществления одна из групп R11 и R12 означает водород, и вторая из групп R11 и R12 выбрана из группы, включающей водород, (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил, Het1, -(C1-C4)-алкил-Het1 и -(C1-C4)-алкилфенил, в другом варианте осуществления вторая из групп R11 и R12 выбрана из группы, включающей водород, (C1-C4)-алкил, -(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил и -(C1-C4)-алкил-Het1, в другом варианте осуществления вторая из групп R11 и R12 выбрана из группы, включающей водород, (C1-C4)-алкил и -(C1-C4)-алкил-Het1, и в другом варианте осуществления вторая из групп R11 и R12 выбрана из группы, включающей водород и (C1-C4)-алкил.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R13 выбран из группы, включающей водород и (C1-C4)-алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород и (C1-C3)-алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород и (C1-C2)-алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород и метил, и в другом варианте осуществления R13 означает водород.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R14 выбран из группы, включающей (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил, фенил, -(C1-C4)-алкилфенил, Het2 и -(C1-C4)-алкил-Het2, в другом варианте осуществления из группы, включающей (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил, фенил, -(C1-C4)-алкилфенил и Het2, в другом варианте осуществления из группы, включающей (C3-C7)-циклоалкил, фенил, -(C1-C4)-алкилфенил, Het2 и -(C1-C4)-алкил-Het2, в другом варианте осуществления из группы, включающей (C3-C7)-циклоалкил, фенил, -(C1-C4)-алкилфенил и Het2, в другом варианте осуществления из группы, включающей (C3-C7)-циклоалкил, фенил и Het2, в другом варианте осуществления из группы, включающей (C3-C7)-циклоалкил и Het2, в другом варианте осуществления R14 означает (C3-C7)-циклоалкил, в другом варианте осуществления R14 означает Het2, и в другом варианте осуществления R14 означает фенил, где во всех этих вариантах осуществления (C3-C7)-циклоалкильные группы все являются незамещенными или содержат один или большее количество одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей -OH и -O-(C1-C4)-алкил и, независимо от них, один или большее количество одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и (C1-C4)-алкил, как это в общем случае относится к циклоалкильным группам, и фенил и группы Het2 все являются незамещенными или содержат один или большее количество одинаковых или разных заместителей R50. В одном варианте осуществления количество заместителей, выбранных из группы, включающей -OH и -O-(C1-C4)-алкил, которые могут содержаться в (C1-C8)-алкильной группе, представляющей собой R14, или в (C3-C7)-циклоалкильной группе, содержащейся в R14, равно 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления оно равно 1 или 2, в другом варианте осуществления оно равно 1. В одном варианте осуществления количество заместителей R50, которые могут содержаться в фенильной группе или группе Het2, представляющей собой R14 или содержащейся в R14, равно 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления оно равно 1 или 2, в другом варианте осуществления оно равно 1.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R15 выбран из группы, включающей фенил и Het3, в другом варианте осуществления из группы, включающей (C1-C8)-алкил и фенил, и в другом варианте осуществления R15 означает фенил, где во всех этих вариантах осуществления фенил и Het3 все являются незамещенными или содержат один или большее количество одинаковых или разных заместителей R50. В одном варианте осуществления количество заместителей R50, которые могут содержаться в фенильной группе или группе Het3, представляющей собой R15, равно 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления оно равно 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления оно равно 1 или 2, в другом варианте осуществления оно равно 1.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R16 выбран из группы, включающей (C1-C8)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкилфенил, Het2 и -(C1-C4)-алкил-Het2, в другом варианте осуществления из группы, включающей (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкилфенил, Het2 и -(C1-C4)-алкил-Het2, в другом варианте осуществления из группы, включающей -(C1-C4)-алкилфенил, Het2 и -(C1-C4)-алкил-Het2, в другом варианте осуществления из группы, включающей -(C1-C4)-алкилфенил и -(C1-C4)-алкил-Het2, где (C1-C8)-алкил и (C3-C7)-циклоалкил все являются незамещенными или содержат один или большее количество одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей -OH и -O-(C1-C4)-алкил и, независимо от них, фторидные заместители и в случае циклоалкильных групп (C1-C4)-алкильные заместители, и где фенил и Het2 все являются незамещенными или содержат один или большее количество одинаковых или разных заместителей R50. В одном варианте осуществления количество заместителей, выбранных из группы, включающей -OH и -O-(C1-C4)-алкил, которые могут содержаться в (C1-C8)-алкильной группе, представляющей собой R16 или (C3-C7)-циклоалкильной группе, содержащейся в R16, равно 1 или 2, в другом варианте осуществления оно равно 1 и в другом варианте осуществления оно равно 0. В одном варианте осуществления количество заместителей R50, которые могут содержаться в фенильной группе или группе Het2, представляющей собой R16 или содержащейся в R16, равно 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления оно равно 1 или 2, в другом варианте осуществления оно равно 1 и в другом варианте осуществления оно равно 0.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R17 означает (C1-C4)-алкил, в другом варианте осуществления R17 означает водород. В одном варианте осуществления (C1-C4)-алкильная группа, представляющая собой R17, означает (C1-C3)-алкил, в другом варианте осуществления она означает (C1-C2)-алкил, в другом варианте осуществления она означает метил.

Циклическая группа R30, которая может быть моноциклической и бициклической, может содержать 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 элементов кольца. В одном варианте осуществления настоящего изобретения R30 содержит 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 элементов кольца, в другом варианте осуществления 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 элементов кольца, в другом варианте осуществления 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 элементов кольца. В одном варианте осуществления количество элементов кольца в моноциклической группе R30 равно 3, 4, 5, 6 или 7, в другом варианте осуществления 3, 4, 5 или 6, в другом варианте осуществления 3 или 4, в другом варианте осуществления 5, 6 или 7, в другом варианте осуществления 5 или 6, в другом варианте осуществления 3, в другом варианте осуществления 4, в другом варианте осуществления 5, в другом варианте осуществления 6, и количество элементов кольца в моноциклической группе R30 равно 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12, в другом варианте осуществления 6, 7, 8, 9, 10 или 11, в другом варианте осуществления 6, 7, 8, 9 или 10, в другом варианте осуществления 7, 8, 9, 10 или 11, в другом варианте осуществления 7, 8, 9 или 10, в другом варианте осуществления 7, 8 или 9, в другом варианте осуществления 8, 9 или 10. В одном варианте осуществления количество элементов кольца в циклической группе R30 равно от 3 до 12 в случае карбоциклического кольца и от 4 до 12 в случае гетероциклического кольца. В одном варианте осуществления циклическая группа R30 является моноциклической, в другом варианте осуществления она является бициклической. Бициклическая группа R30 может быть конденсированной кольцевой системой или мостиковой кольцевой системой или спироциклической кольцевой системой. В одном варианте осуществления бициклическая группа R30 является конденсированной или мостиковой кольцевой системой, в другом варианте осуществления она является конденсированной или спироциклической кольцевой системой, в другом варианте осуществления она является мостиковой или спироциклической кольцевой системой, в другом варианте осуществления она является конденсированной кольцевой системой, в другом варианте осуществления она является мостиковой кольцевой системой, и в другом варианте осуществления она является спироциклической кольцевой системой. В одном варианте осуществления циклическая группа R30 является насыщенной группой, т.е. она не содержит двойную связь в кольце, или она является ароматической группой, т.е. она содержит две двойные связи в кольце в случае 5-членного моноциклического ароматического гетероцикла и эти двойные связи вместе с электронной парой кольцевого гетероатома образуют делокализованную циклическую систему из 6 пи-электронов и 3 двойные связи в кольце в случае фенильной группы или 6-членного моноциклического ароматического гетероцикла, или 2, 3, 4 или 5 двойных связей в двух конденсированных кольцах в случае бициклической группы, содержащей одно или два ароматических кольца. В другом варианте осуществления R30 является частично ненасыщенной группой, т.е. она содержит одну или большее количество, например, одну или две двойные связи в кольце, с помощью которых она связана, но не является ароматической в этом кольце. В другом варианте осуществления R30 является насыщенной группой или она является частично ненасыщенной группой, в другом варианте осуществления R30 является ароматической группой или она является частично ненасыщенной группой, в другом варианте осуществления R30 является насыщенной группой и в другом варианте осуществления R30 является ароматической группой.

Циклическая группа R30 может быть карбоциклической группой, т.е. содержать 0 (ноль) кольцевых гетероатомов или гетероциклических групп, т.е. содержать 1, 2 или 3 одинаковых или разных кольцевых гетероатомов. В одном варианте осуществления R30 содержит 0, 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, в другом варианте осуществления 0 или 1 кольцевой гетероатом. В другом варианте осуществления R30 содержит 0 кольцевых гетероатомов, т.е. R30 является карбоциклической группой. В другом варианте осуществления R30 является гетероциклической группой, которая содержит 1, 2 или 3 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, в другом варианте осуществления 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, в другом варианте осуществления 1 кольцевой гетероатом. В одном варианте осуществления кольцевые гетероатомы в R30 выбраны из группы, включающей азот и кислород, в другом варианте осуществления из группы, включающей кислород и серу, в другом варианте осуществления они являются атомами азота и в другом варианте осуществления они являются атомами кислорода. Гетероциклические группы, представляющие собой R30, могут быть связаны с группой Z с помощью кольцевого атома углерода или кольцевого атома азота. В одном варианте осуществления гетероциклическая группа, представляющая собой R30, связана с помощью кольцевого атома углерода, в другом варианте осуществления она с помощью кольцевого атома азота.

Примерами карбоциклических групп, которые могут представлять собой R30 и любая одна или большее количество из которых могут быть включены в определение R30 в одном варианте осуществления настоящего изобретения и из любой одной или большего количества которых выбран R30 в другом варианте осуществления, например, являются циклоалкильные группы, такие как (C3-C7)-циклоалкил, включая циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, циклоалкенильные группы, такие как (C5-C7)-циклоалкенил, включая циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил, бициклоалкильные группы, такие как (C6-C12)-бициклоалкил, фенильные группы, инданильные группы, включая индан-1-ил и индан-2-ил, и нафтильные группы, включая нафталин-1-ил и нафталин-2-ил, которые все могут быть незамещенными или содержать один или большее количество одинаковых или разных заместителей R32. Приведенные выше пояснения, например, для циклоалкильных групп и фенильных групп, также относятся к таким группам, представляющим собой R30.

Примерами гетероциклических групп, которые могут представлять собой R30 и любая одна или большее количество из которых могут быть включены в определение R30 в одном варианте осуществления настоящего изобретения и из любой одной или большего количества которых выбран R30 в другом варианте осуществления, например, являются 4- - 7-членные моноциклические, насыщенные, частично ненасыщенные или ароматические, гетероциклические группы, которые содержат 1, 2 или 3 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и связаны с помощью атома азота, 6- - 12-членные бициклические, насыщенные или частично ненасыщенные гетероциклические группы, которые содержат 1, 2 или 3 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и связаны с помощью атома азота, и группы Het1, Het2 и Het3, и более предпочтительно оксетанил, включая оксетан-2-ил и оксетан-3-ил, тетрагидрофуранил, включая тетрагидрофуран-2-ил и тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидропиранил, включая тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил и тетрагидропиран-4-ил, оксепанил, включая оксепан-2-ил, оксепан-3-ил и оксепан-4-ил, азетидинил, включая азетидин-1-ил, азетидин-2-ил и азетидин-3-ил, пирролидинил, включая пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил и пирролидин-3-ил, пиперидинил, включая пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил и пиперидин-4-ил, азепанил, включая азепан-1-ил, азепан-2-ил, азепан-3-ил и азепан-4-ил, морфолинил, включая морфолин-2-ил, морфолин-3-ил и морфолин-4-ил, тиоморфолинил, включая тиоморфолин-2-ил, тиоморфолин-3-ил и тиоморфолин-4-ил, пиперазинил, включая пиперазин-1-ил и пиперазин-2-ил, фуранил, включая фуран-2-ил и фуран-3-ил, тиофенил (тиенил) , включая тиофен-2-ил и тиофен-3-ил, пирролил, включая пиррол-1-ил, пиррол-2-ил и пиррол-3-ил, изоксазолил, включая изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил и изоксазол-5-ил, оксазолил, включая оксазол-2-ил, оксазол-4-ил и оксазол-5-ил, тиазолил, включая тиазол-2-ил, тиазол-4-ил и тиазол-5-ил, пиразолил, включая пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил и пиразол-5-ил, имидазолил, включая имидазолил-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил и имидазол-5-ил, [1,2,4]триазолил, включая [1,2,4]триазол-1-ил, [1,2,4]триазол-3-ил и [1,2,4]триазол-5-ил, пиридинил (пиридил) , включая пиридин-2-ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил, пиразинил, включая пиразин-2-ил, которые все могут быть незамещенными или содержать один или большее количество одинаковых или разных заместителей R32. Приведенные выше и ниже пояснения, например, для гетероциклических групп в целом и групп Het1, Het2 и Het3, также относятся к таким группам, представляющим собой R30.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения количество заместителей R32, которые могут содержаться в R30, равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6, в другом варианте осуществления оно равно 1, 2, 3, 4 или 5, в другом варианте осуществления оно равно 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления оно равно 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления оно равно 1 или 2, в другом варианте осуществления оно равно 1. В другом варианте осуществления R30 является незамещенным.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R31 выбран из группы, включающей галоген, -OH, -O-(C1-C4)-алкил, -O-(C3-C7)-циклоалкил, -O-(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил, -N(R33)-R34 и -CN, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, -OH, -O-(C1-C4)-алкил, -O-(C3-C7)-циклоалкил, -N(R33)-R34 и -CN, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, -OH, -O-(C1-C4)-алкил, -O-(C3-C7)-циклоалкил, -N(R33)-R34, -CN и -C(O)-N(R35)-R36, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, -OH, -O-(C1-C4)-алкил, -O-(C3-C7)-циклоалкил, -O-(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил и -N(R33)-R34, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, -OH, -O-(C1-C4)-алкил, -O-(C3-C7)-циклоалкил, -O-(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил, -N(R33)-R34 и -C(O)-N(R35)-R36, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, -OH, -O-(C1-C4)-алкил, -O-(C3-C7)-циклоалкил и -N(R33)-R34, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, -OH, -O-(C1-C4)-алкил, -O-(C3-C7)-циклоалкил, -N(R33)-R34 и -C(O)-N(R35)-R36, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, -OH, -O-(C1-C4)-алкил и -N(R33)-R34, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, -OH, -O-(C1-C4)-алкил, -N(R33)-R34 и -C(O)-N(R35)-R36, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, -OH, -O-(C1-C4)-алкил, -N(R33)-R34 и -CN, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, -OH, -O-(C1-C4)-алкил, -N(R33)-R34, -CN и -C(O)-N(R35)-R36, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, -OH, -O-(C1-C4)-алкил, -O-(C3-C7)-циклоалкил и -O-(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, -OH, -O-(C1-C4)-алкил и-O-(C3-C7)-циклоалкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, -OH и -O-(C1-C4)-алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген и -N(R33)-R34, в другом варианте осуществления из группы, включающей -OH, -O-(C1-C4)-алкил и -N(R33)-R34, в другом варианте осуществления из группы, включающей -OH, -O-(C1-C4)-алкил, -N(R33)-R34 и -C(O)-N(R35)-R36, в другом варианте осуществления из группы, включающей -OH, -O-(C1-C4)-алкил, -O-(C3-C7)-циклоалкил и -O-(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей -OH, -O-(C1-C4)-алкил и-O-(C3-C7)-циклоалкил. В одном варианте осуществления галоген, представляющий собой R31, выбран из группы, включающей фтор и хлор, в другом варианте осуществления галоген, представляющий собой R31, означает фтор.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R32 выбран из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-O-R37, -(C1-C4)-алкил-N(R38)-R39, -C(O)-(C1-C4)-алкил, -OH, =O, -O-(C1-C4)-алкил, -N(R40)-R41, -C(O)-O-(C1-C4)-алкил и -C(O)-N(R42)-R43, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-O-R37, -(C1-C4)-алкил-N(R38)-R39, -OH, =O, -O-(C1-C4)-алкил, -N(R40)-R41, -C(O)-O-(C1-C4)-алкил и -C(O)-N(R42)-R43, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-O-R37, -(C1-C4)-алкил-N(R38)-R39, -OH, =O, -O-(C1-C4)-алкил и -N(R40)-R41, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-O-R37, -(C1-C4)-алкил-N(R38)-R39, -OH, =O, -O-(C1-C4)-алкил и -N(R40)-R41, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-O-R37, -(C1-C4)-алкил-N(R38)-R39, -OH, =O и -O-(C1-C4)-алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-O-R37, -OH, =O и -O-(C1-C4)-алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-O-R37, -(C1-C4)-алкил-N(R38)-R39, -OH и -O-(C1-C4)-алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-O-R37, -(C1-C4)-алкил-N(R38)-R39, -OH и =O, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-O-R37 и -OH, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил и -OH, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил и (C3-C7)-циклоалкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, -OH и -O-(C1-C4)-алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген и -OH, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-O-R37, -OH и -O-(C1-C4)-алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -OH и -O-(C1-C4)-алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, -OH и -O-(C1-C4)-алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, -OH и -O-(C1-C4)-алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей -OH и -O-(C1-C4)-алкил, и в другом варианте осуществления R32 означает -OH. В другом варианте осуществления R32 выбран из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-O-R37, -(C1-C4)-алкил-N(R38)-R39, -C(O)-(C1-C4)-алкил, -OH, =O, -O-(C1-C4)-алкил, -N(R40)-R41, -C(O)-O-(C1-C4)-алкил и -C(O)-N(R42)-R43, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-O-R37, -(C1-C4)-алкил-N(R38)-R39, -C(O)-(C1-C4)-алкил, -OH, =O, -O-(C1-C4)-алкил и -N(R40)-R41, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-O-R37, -(C1-C4)-алкил-N(R38)-R39, -C(O)-(C1-C4)-алкил, -OH, =O, -O-(C1-C4)-алкил и -N(R40)-R41, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-O-R37, -(C1-C4)-алкил-N(R38)-R39, -C(O)-(C1-C4)-алкил, -OH, =O и -O-(C1-C4)-алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-O-R37,-OH, =O и -O-(C1-C4)-алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-O-R37, -(C1-C4)-алкил-N(R38)-R39, -C(O)-(C1-C4)-алкил, -OH и -O-(C1-C4)-алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-O-R37, -(C1-C4)-алкил-N(R38)-R39, -C(O)-(C1-C4)-алкил, -OH и =O, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-O-R37, -C(O)-(C1-C4)-алкил и -OH, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -C(O)-(C1-C4)-алкил и -OH, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил и (C3-C7)-циклоалкил и -C(O)-(C1-C4)-алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-O-R37, -C(O)-(C1-C4)-алкил, -OH и -O-(C1-C4)-алкил, и в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -C(O)-(C1-C4)-алкил, -OH и -O-(C1-C4)-алкил.

В одном варианте осуществления заместители R32, которые связаны с кольцевыми атомами азота в R30, выбраны из группы, включающей (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-O-R37, -(C1-C4)-алкил-N(R38)-R39, -(C1-C4)-алкил-CN, -C(O)-(C1-C4)-алкил, -C(O)-O-(C1-C4)-алкил и -C(O)-N(R42)-R43, в другом варианте осуществления из группы, включающей (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-O-R37, -(C1-C4)-алкил-N(R38)-R39 и -(C1-C4)-алкил-CN, в другом варианте осуществления из группы, включающей (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил и -(C1-C4)-алкил-O-R37, в другом варианте осуществления из группы, включающей (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил и -(C1-C4)-алкил-O-R37. В одном варианте осуществления количество заместителей - оксогрупп (=O), содержащихся в циклической группе R30, не больше двух, в другом варианте осуществления оно не больше одного. В одном варианте осуществления галоген, представляющий собой R32, выбран из группы, включающей фтор и хлор, в другом варианте осуществления галоген, представляющий собой R32, означает фтор. В другом варианте осуществления заместители R32, которые связаны с кольцевыми атомами азота в R30, выбраны из группы, включающей (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-O-R37, -(C1-C4)-алкил-N(R38)-R39 и -C(O)-(C1-C4)-алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-O-R37 и -C(O)-(C1-C4)-алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-O-R37 и -C(O)-(C1-C4)-алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил и -C(O)-(C1-C4)-алкил. В одном варианте осуществления количество заместителей - оксогрупп (=O) R32, содержащихся в циклической группе R30, не больше двух, в другом варианте осуществления оно не больше одного. В одном варианте осуществления галоген, представляющий собой R32, выбран из группы, включающей фтор и хлор, в другом варианте осуществления галоген, представляющий собой R32 означает фтор.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42 и R43 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород и (C1-C3)-алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород и (C1-C2)-алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород и метил. В другом варианте осуществления любая из групп R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42 и R43 независимо от любой другой группы означает водород, в другом варианте осуществления она означает (C1-C4)-алкил, в другом варианте осуществления (C1-C3)-алкил, в другом варианте осуществления (C1-C2)-алкил, и в другом варианте осуществления метил.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R50 в любом из его случаев появления независимо от других случаев его появления выбран из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил и -CN; в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил и -O-(C1-C4)-алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген и (C1-C4)-алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген и -CN, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген. В одном варианте осуществления группа R50, которая связана с кольцевым атомом азота в группе Het2 или Het3, выбрана из группы, включающей (C1-C4)-алкил. В одном варианте осуществления (C1-C4)-алкильная группа, представляющая собой R50 или содержащаяся в R50, независимо от других случаев появления выбрана из группы, включающей (C1-C3)-алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей (C1-C2)-алкил, и в другом варианте осуществления она означает метил.

Группа Het1 может содержать 4, 5, 6 или 7 элементов кольца. В одном варианте осуществления настоящего изобретения Het1 является 4- - 6-членным, в другом варианте осуществления 5-членным или 6-членным, в другом варианте осуществления 6-членным. В одном варианте осуществления Het1 содержит 1 кольцевой гетероатом. В одном варианте осуществления кольцевые гетероатомы в Het1 выбраны из группы, включающей азот и кислород, в другом варианте осуществления из группы, включающей кислород и серу, в другом варианте осуществления они являются атомами азота и в другом варианте осуществления они являются атомами кислорода. Примерами гетероциклов, из любого одного или большего количества которых выбран Het1, в одном варианте осуществления являются оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, оксепанил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, морфолинил, тиоморфолинил и пиперазинил. В одном варианте осуществления количество необязательных заместителей в группе Het1 равно 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления оно равно 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления оно равно 1 или 2, в другом варианте осуществления оно равно 1 и в другом варианте осуществления Het1 является незамещенным. В одном варианте осуществления заместители, которые связаны с кольцевым атомом азота в Het1, выбраны из группы, включающей (C1-C4)-алкил.

Группа Het2 может содержать 4, 5, 6 или 7 элементов кольца. В одном варианте осуществления настоящего изобретения Het2 является 4- - 6-членным, в другом варианте осуществления 5-членным или 6-членным, в другом варианте осуществления 6-членным. В одном варианте осуществления Het2 является насыщенной или ароматической группой, в другом варианте осуществления насыщенной группой, в другом варианте осуществления ароматической группой. В одном варианте осуществления Het2 содержит 1 кольцевой гетероатом. В одном варианте осуществления кольцевые гетероатомы в Het2 выбраны из группы, включающей азот и кислород, в другом варианте осуществления из группы, включающей азот и серу, в другом варианте осуществления из группы, включающей кислород и серу, в другом варианте осуществления они являются атомами азота, в другом варианте осуществления они являются атомами кислорода, и в другом варианте осуществления они являются атомами серы. Примерами гетероциклов, из любого одного или большего количества которых выбран Het2, в одном варианте осуществления являются оксетанил, тетрагидрофуранил, фуранил, тетрагидропиранил, оксепанил, тетрагидротиофенил, тиофенил, тетрагидротиопиранил, азетидинил, пирролидинил, пирролил, пиперидинил, пиридинил, азепанил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, морфолинил, тиоморфолинил и пиперазинил.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения группа Het3 является 5-членной, в другом варианте осуществления она является 6-членной. В одном варианте осуществления Het3 содержит 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатомов, в другом варианте осуществления 1 кольцевой гетероатом. В одном варианте осуществления кольцевые гетероатомы в Het3 выбраны из группы, включающей азот и кислород, в другом варианте осуществления из группы, включающей азот и серу, в другом варианте осуществления они являются атомами азота, и в другом варианте осуществления они являются атомами серы. Примерами гетероциклов, из любого одного или большего количества которых выбран Het3, в одном варианте осуществления являются фуранил, тиофенил, пирролил, пиридинил, пиразолил, имидазолил, [1,2,4]триазолил, оксазолил, изоксазолил и тиазолил.

Объектом настоящего изобретения являются все соединения формулы I, в которой любой один или большее количество структурных элементов, таких как группы, остатки, заместители и числа, определены, как в любом из указанных вариантов осуществления или определений элементов, или обладают одним или большим количеством заданных значений, которые указаны в настоящем изобретении в качестве примеров элементов, где все комбинации одного или большего количества определений соединений или элементов и/или указанных вариантов осуществления и/или конкретных значений элементов, являются объектом настоящего изобретения. Также применительно ко всем таким соединениям формулы I все их стереоизомерные формы и смеси стереоизомерных форм в любом соотношении и их фармацевтически приемлемые соли являются объектом настоящего изобретения.

В качестве примера соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, которые применительно к любым структурным элементам определены, как в указанных вариантах осуществления настоящего изобретения или в определениях таких элементов, можно отметить соединения формулы I в любых из их стереоизомерных форм или смесь стереоизомерных форм в любом соотношении и их фармацевтически приемлемые соли, в которой

Ar выбран из группы, включающей фенил и 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и присоединена через кольцевой атом углерода, которые все являются незамещенными или содержат один или большее количество одинаковых или разных заместителей R5;

n выбран из группы, включающей 0, 1 и 2;

X выбран из группы, включающей N и CH;

Z выбран из группы, включающей непосредственную связь, O, S и N(R10);

R1 выбран из группы, включающей H, -N(R11)-R12, -N(R13)-C(O)-R14, -N(R13)-S(O)2-R15, -N(R13)-C(O)-NH-R16 и (C1-C4)-алкил;

R2 выбран из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, -O-(C1-C4)-алкил и -CN;

R3 выбран из группы, включающей H, (C1-C8)-алкил, R30 и -(C1-C4)-алкил-R30, где (C1-C8)-алкил является незамещенным или содержит один или большее количество одинаковых или разных заместителей R31;

R5 выбран из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -O-(C1-C4)-алкил, -O-(C3-C7)-циклоалкил, -C(O)-N(R6)-R7 и -CN,

и две группы R5, связанные с соседними кольцевыми атомами углерода в Ar, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовать 5- - 8-членное моноциклическое ненасыщенное кольцо, которое содержит 0, 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и которое является незамещенным или содержит один или большее количество одинаковых или разных заместителей R8;

R6 и R7 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей H и (C1-C4)-алкил;

R8 выбран из группы, включающей галоген и (C1-C4)-алкил;

R10 выбран из группы, включающей H и (C1-C4)-алкил;

R11 и R12 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей H, (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил, Het1, -(C1-C4)-алкил-Het1 и -(C1-C4)-алкилфенил, где фенил является незамещенным или содержит один или большее количество одинаковых или разных заместителей R50;

R13 выбран из группы, включающей H и (C1-C4)-алкил;

R14 и R16 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей (C1-C8)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил, фенил, -(C1-C4)-алкилфенил, Het2 и -(C1-C4)-алкил-Het2, где (C1-C8)-алкил и (C3-C7)-циклоалкил все являются незамещенными или содержат один или большее количество одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей -OH и -O-(C1-C4)-алкил, и где фенил и Het2 все являются незамещенными или содержат один или большее количество одинаковых или разных заместителей R50;

R15 выбран из группы, включающей фенил и Het3, где фенил и Het3 все являются незамещенными или содержат один или большее количество одинаковых или разных заместителей R50;

R30 означает 3- - 12-членную моноциклическую или бициклическую, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую циклическую группу, которая содержит 0, 1, 2 или 3 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, которая является незамещенной или содержит один или большее количество одинаковых или разных заместителей R32;

R31 выбран из группы, включающей галоген, -OH, -O-(C1-C4)-алкил, -O-(C3-C7)-циклоалкил, -O-(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил, -N(R33)-R34 и -CN;

R32 выбран из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-O-R37, -(C1-C4)-алкил-N(R38)-R39, -(C1-C4)-алкил-CN, -C(O)-(C1-C4)-алкил, -CN, -OH, =O, -O-(C1-C4)-алкил, -N(R40)-R41, -C(O)-O-(C1-C4)-алкил и -C(O)-N(R42)-R43;

R33, R34, R37, R38, R39, R40, R41, R42 и R43 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей H и (C1-C4)-алкил;

R50 выбран из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, -O-(C1-C4)-алкил и -CN;

Het1 означает 4- - 7-членную моноциклическую насыщенную гетероциклическую группу, которая содержит 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и присоединена через кольцевой атом углерода и которая является незамещенной или содержит один или большее количество одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и (C1-C4)-алкил;

Het2 означает 4- - 7-членную моноциклическую, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и присоединена через кольцевой атом углерода;

Het3 означает 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и присоединена через кольцевой атом углерода;

где все циклоалкильные группы независимо от любых других заместителей, которые могут содержаться в циклоалкильной группе, могут содержать один или большее количество одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и (C1-C4)-алкил;

где все алкильные группы независимо от любых других заместителей, которые могут содержаться в алкильной группе, могут содержать один или большее количество фторидных заместителей.

В качестве другого такого примера можно отметить соединения формулы I в любых из их стереоизомерных форм или смесь стереоизомерных форм в любом соотношении и их фармацевтически приемлемые соли, в которой

Ar выбран из группы, включающей фенил и 5-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот и серу, и присоединена через кольцевой атом углерода, которые все являются незамещенными или содержат один или большее количество одинаковых или разных заместителей R5;

n выбран из группы, включающей 0, 1 и 2;

X выбран из группы, включающей N и CH;

Z выбран из группы, включающей непосредственную связь, O, S и N(R10);

R1 выбран из группы, включающей H, -N(R11)-R12, -N(R13)-C(O)-R14, -N(R13)-S(O)2-R15, -N(R13)-C(O)-NH-R16 и (C1-C4)-алкил;

R2 выбран из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил и -O-(C1-C4)-алкил;

R3 выбран из группы, включающей H, (C1-C8)-алкил, R30 и -(C1-C4)-алкил-R30, где (C1-C8)-алкил является незамещенным или содержит один или большее количество одинаковых или разных заместителей R31;

R5 выбран из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -O-(C1-C4)-алкил, -O-(C3-C7)-циклоалкил и -CN,

и две группы R5, связанные с соседними кольцевыми атомами углерода в Ar, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовать 5- - 7-членное моноциклическое ненасыщенное кольцо, которое содержит 0, 1 или 2 атома кислорода в качестве кольцевых гетероатомов и которое является незамещенным или содержит один или большее количество одинаковых или разных заместителей R8;

R8 выбран из группы, включающей галоген и (C1-C4)-алкил;

R10 выбран из группы, включающей H и (C1-C4)-алкил;

одна из групп R11 и R12 выбран из группы, включающей водород и (C1-C4)-алкил, и вторая из групп R11 и R12 выбрана из группы, включающей водород, (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил, Het1, -(C1-C4)-алкил-Het1 и -(C1-C4)-алкилфенил;

R13 выбран из группы, включающей H и (C1-C4)-алкил;

R14 и R16 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей (C1-C8)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил, фенил, -(C1-C4)-алкилфенил, Het2 и -(C1-C4)-алкил-Het2, где (C1-C8)-алкил и (C3-C7)-циклоалкил все являются незамещенными или содержат один или большее количество одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей -OH и -O-(C1-C4)-алкил, и где фенил и Het2 все являются незамещенными или содержат один или большее количество одинаковых или разных заместителей R50;

R15 означает фенил, который является незамещенным или содержит один или большее количество одинаковых или разных заместителей R50;

R30 означает 3- - 12-членную моноциклическую или бициклическую, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую циклическую группу, которая содержит 0, 1, 2 или 3 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот и кислород, которая является незамещенной или содержит один или большее количество одинаковых или разных заместителей R32;

R31 выбран из группы, включающей галоген, -OH, -O-(C1-C4)-алкил, -O-(C3-C7)-циклоалкил, -O-(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил и -N(R33)-R34;

R32 выбран из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-O-R37, -(C1-C4)-алкил-N(R38)-R39, -OH, =O, -O-(C1-C4)-алкил и -N(R40)-R41;

R33, R34, R37, R38, R39, R40 и R41 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей H и (C1-C4)-алкил;

R50 выбран из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, -O-(C1-C4)-алкил и -CN;

Het1 означает 4- - 7-членную моноциклическую насыщенную гетероциклическую группу, которая содержит 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот и кислород, и присоединена через кольцевой атом углерода и которая является незамещенной или содержит один или большее количество одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и (C1-C4)-алкил;

Het2 означает 4- - 7-членную моноциклическую, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и присоединена через кольцевой атом углерода;

где все циклоалкильные группы независимо от любых других заместителей, которые могут содержаться в циклоалкильной группе, могут содержать один или большее количество одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и (C1-C4)-алкил;

где все алкильные группы независимо от любых других заместителей, которые могут содержаться в алкильной группе, могут содержать один или большее количество фторидных заместителей.

В качестве другого такого примера можно отметить соединения формулы I в любых из их стереоизомерных форм или смесь стереоизомерных форм в любом соотношении и их фармацевтически приемлемые соли, в которой

Ar означает фенил, который является незамещенным или содержит один или большее количество одинаковых или разных заместителей R5;

n выбран из группы, включающей 0 и 1;

X выбран из группы, включающей N и CH;

Z выбран из группы, включающей непосредственную связь, O и N(R10);

R1 выбран из группы, включающей H, -N(R11)-R12, -N(R13)-C(O)-R14 и (C1-C4)-алкил;

R2 выбран из группы, включающей галоген и -O-(C1-C4)-алкил;

R3 выбран из группы, включающей H, (C1-C8)-алкил, R30 и -(C1-C4)-алкил-R30, где (C1-C8)-алкил является незамещенным или содержит один или большее количество одинаковых или разных заместителей R31;

R5 выбран из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, -O-(C1-C4)-алкил и -CN,

и две группы R5, связанные с соседними кольцевыми атомами углерода в Ar, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовать 5- - 7-членное моноциклическое ненасыщенное кольцо, которое содержит 0, 1 или 2 атома кислорода в качестве кольцевых гетероатомов и которое является незамещенным или содержит один или большее количество одинаковых или разных заместителей R8;

R8 выбран из группы, включающей галоген и (C1-C4)-алкил;

R10 выбран из группы, включающей H и (C1-C4)-алкил;

одна из групп R11 и R12 выбран из группы, включающей водород и (C1-C4)-алкил, и вторая из групп R11 и R12 выбрана из группы, включающей водород, (C1-C4)-алкил, -(C1-C4)-алкил-(C3-C7)-циклоалкил и -(C1-C4)-алкил-Het1;

R13 выбран из группы, включающей H и (C1-C4)-алкил;

R14 выбран из группы, включающей (C3-C7)-циклоалкил, фенил и Het2, где (C3-C7)-циклоалкил является незамещенным или замещены одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей -OH и -O-(C1-C4)-алкил, и где фенил и Het2 все являются незамещенными или содержат один или большее количество одинаковых или разных заместителей R50;

R30 означает 3- - 10-членную моноциклическую или бициклическую насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую циклическую группу, которая содержит 0, 1, 2 или 3 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот и кислород, которая является незамещенной или содержит один или большее количество одинаковых или разных заместителей R32;

R31 выбран из группы, включающей галоген, -OH, -O-(C1-C4)-алкил, -O-(C3-C7)-циклоалкил и -N(R33)-R34;

R32 выбран из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-O-R37, -(C1-C4)-алкил-N(R38)-R39, -OH, =O, -O-(C1-C4)-алкил и -N(R40)-R41;

R33, R34, R37, R38, R39, R40 и R41 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей H и (C1-C4)-алкил;

R50 выбран из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, -O-(C1-C4)-алкил и -CN;

Het1 означает 4- - 7-членную моноциклическую насыщенную гетероциклическую группу, которая содержит 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот и кислород, и присоединена через кольцевой атом углерода и которая является незамещенной или содержит один или большее количество одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и (C1-C4)-алкил;

Het2 означает 4- - 7-членную моноциклическую насыщенную или ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и присоединена через кольцевой атом углерода;

где все циклоалкильные группы независимо от любых других заместителей, которые могут содержаться в циклоалкильной группе, могут содержать один или большее количество одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и (C1-C4)-алкил;

где все алкильные группы независимо от любых других заместителей, которые могут содержаться в алкильной группе, могут содержать один или большее количество фторидных заместителей.

В качестве другого такого примера можно отметить соединения формулы I в любых из их стереоизомерных форм или смесь стереоизомерных форм в любом соотношении и их фармацевтически приемлемые соли, в которой

Ar означает фенил, который является незамещенным или содержит один или большее количество одинаковых или разных заместителей R5;

n выбран из группы, включающей 0 и 1;

X выбран из группы, включающей N и CH;

Z выбран из группы, включающей непосредственную связь и O;

R1 выбран из группы, включающей H, -N(R11)-R12 и (C1-C4)-алкил;

R2 выбран из группы, включающей галоген;

R3 выбран из группы, включающей H, R30 и -(C1-C4)-алкил-R30;

R5 выбран из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, -O-(C1-C4)-алкил и -CN;

R11 и R12 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород и (C1-C4)-алкил;

R30 означает 3- - 7-членную моноциклическую насыщенную или ароматическую циклическую группу, которая содержит 0, 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот и кислород, которая является незамещенной или содержит один или большее количество одинаковых или разных заместителей R32;

R32 выбран из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, -(C1-C4)-алкил-O-R37, -(C1-C4)-алкил-N(R38)-R39, -OH и =O;

R37, R38 и R39 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей H и (C1-C4)-алкил;

где все циклоалкильные группы могут быть замещены одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и (C1-C4)-алкил;

где все алкильные группы независимо от любых других заместителей, которые могут содержаться в алкильной группе, могут содержать один или большее количество фторидных заместителей.

Объектом настоящего изобретения также является соединение формулы I, которое выбрано из числа любых конкретных соединений формулы I, которые раскрыты в настоящем изобретении, или является любым из конкретных соединений формулы I, которые раскрыты в настоящем изобретении, независимо от того, раскрыты ли они в виде свободного соединения и/или в виде конкретной соли, или его фармацевтически приемлемой соли, где соединение формулы I является объектом настоящего изобретения в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, если это возможно. Например, объектом настоящего изобретения является соединение формулы I, которое выбрано из группы, включающей:

N-[4-(3-Амино-4-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-фенил]-2-циано-5-метоксибензолсульфонамид,

N-[4-(3-Амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-фенил]-2,5-дифторбензолсульфонамид,

N-[4-(3-Амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-фенил]-5-хлор-2-цианобензолсульфонамид,

2-Хлор-N-{4-[4-(1-этилпиперидин-3-илокси)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-фенил}-5-метоксибензолсульфонамид,

5-Хлор-N-{4-[4-(1-этилпиперидин-3-илокси)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-фенил}-2-фторбензолсульфонамид,

этиловый эфир 4-{6-[4-(2,5-дифторбензолсульфониламино)-фенил]-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-илокси}-пиперидин-1-карбоновой кислоты,

N-[4-(3-Амино-4-пропокси-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-фенил]-2,5-дифторбензолсульфонамид,

N-[4-(3-Амино-4-этокси-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-фенил]-5-хлор-2-фторбензолсульфонамид,

N-[4-(3-Амино-4-пропокси-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-фенил]-5-хлор-2-фторбензолсульфонамид,

N-[4-(3-Амино-4-этокси-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-фенил]-2,5-дифторбензолсульфонамид,

2-Фтор-N-(4-{4-[1-(2-метоксиэтил)-пиперидин-4-илокси]-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил}-фенил)-5-метилбензолсульфонамид,

2,5-Дифтор-N-(4-{4-[1-(2-метоксиэтил)-пиперидин-4-илокси]-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил}-фенил)-бензолсульфонамид,

5-Хлор-2-фтор-N-(4-{4-[1-(2-метоксиэтил)-пиперидин-4-илокси]-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил}-фенил)-бензолсульфонамид,

N-{4-[4-(1-Этилпиперидин-4-илокси)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-фенил}-2-фтор-5-метоксибензолсульфонамид,

2,5-Дихлор-N-{4-[4-(1-этилпиперидин-4-илокси)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-фенил}-бензолсульфонамид,

N-{4-[4-(1-Этилпиперидин-4-илокси)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-фенил}-2-фтор-5-метилбензолсульфонамид,

N-{4-[4-(1-Этилпиперидин-4-илокси)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-фенил}-2-фторбензолсульфонамид,

5-Хлор-N-{4-[4-(1-этилпиперидин-4-илокси)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-фенил}-2-фторбензолсульфонамид,

N-{4-[4-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-фенил}-2,5-дифторбензолсульфонамид,

2,5-Дифтор-N-(4-{4-[1-(3-метоксипропил)-пиперидин-4-илокси]-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил}-фенил)-бензолсульфонамид,

5-Хлор-2-фтор-N-{4-[4-(3-гидроксипропокси)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-фенил}-бензолсульфонамид,

2,5-Дифтор-N-{4-[4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-фенил}-бензолсульфонамид,

2-Фтор-N-(4-{4-[1-(2-фторэтил)-пиперидин-4-илокси]-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил}-фенил)-бензолсульфонамид,

5-Хлор-2-фтор-N-{4-[4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-фенил}-бензолсульфонамид,

2,5-Дифтор-N-(4-{4-[1-(2-фторэтил)-пиперидин-4-илокси]-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил}-фенил)-бензолсульфонамид,

N-[4-(3-Амино-4-изопропокси-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-фенил]-2,5-дихлорбензолсульфонамид,

N-[4-(3-Амино-4-изобутокси-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-фенил]-2,5-дифторбензолсульфонамид,

N-[4-(3-Амино-4-изобутокси-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-фенил]-2-фтор-5-метоксибензолсульфонамид,

2,5-Дихлор-N-{4-[3-метил-4-(пиперидин-3-илокси)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-фенил}-бензолсульфонамид,

2,5-Дифтор-N-{4-[3-метил-4-(пиперидин-3-илокси)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-фенил}-бензолсульфонамид,

2-Фтор-5-метил-N-{4-[3-метил-4-(морфолин-2-илметокси)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-фенил}-бензолсульфонамид,

N-{4-[4-(3-Аминометилоксетан-3-илметокси)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-фенил}-5-хлор-2-фторбензолсульфонамид,

N-[4-(3-Амино-4-этоксиметил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-фенил]-2-фтор-5-метилбензолсульфонамид,

N-[4-(3-Амино-4-трифторметил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-фенил]-2,5-дифторбензолсульфонамид,

2-Фтор-N-{4-[4-(пиперидин-4-илокси)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-фенил}-бензолсульфонамид,

N-[4-(3-Амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-фенил]-2-фтор-5-метоксибензолсульфонамид,

N-[4-(3-Амино-4-метоксиметил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-фенил]-5-хлор-2-фторбензолсульфонамид,

N-{4-[4-(3-Аминопропокси)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-фенил}-5-хлор-2-фторбензолсульфонамид,

N-[4-(3-Амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-фенил]-2,5-дифторбензолсульфонамид,

N-[4-(3-Амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-фенил]-2,4,5-трифторбензолсульфонамид,

N-[4-(3-Амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-фенил]-2-хлор-4,5-дифторбензолсульфонамид,

N-{4-[3-Амино-4-(2,2,2-трифторэтокси)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-фенил}-2-циано-5-метилбензолсульфонамид,

N-[4-(3-Амино-4-трифторметил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-фенил]-5-хлор-2-фторбензолсульфонамид,

N-{4-[3-Амино-4-(2-метоксиэтил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-фенил}-2-циано-5-метилбензолсульфонамид,

2-Циано-5-метил-N-{4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-фенил}-бензолсульфонамид,

N-[4-(3-Амино-4-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-фенил]-2,4,5-трифторбензолсульфонамид,

N-[4-(3-Амино-4-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-фенил]-2-фторбензолсульфонамид,

N-[4-(3-Амино-4-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-фенил]-2,5-дифторбензолсульфонамид,

N-[4-(3-Амино-4-метокси-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-фенил]-5-хлор-2-фторбензолсульфонамид,

N-[4-(3-Амино-4-метокси-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-фенил]-5-хлор-2-цианобензолсульфонамид,

N-[4-(3-Амино-4-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-фенил]-2-хлор-3,5-дифторбензолсульфонамид,

2-Циано-N-{4-[4-(4-гидроксициклогексилокси)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-фенил}-5-метоксибензолсульфонамид,

N-[4-(3-Амино-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-фенил]-5-хлор-2,4-дифторбензолсульфонамид и

5-Хлор-2-циано-N-{4-[4-(4-гидроксициклогексилокси)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-фенил}-бензолсульфонамид и/или из группы, включающей:

N-{4-[4-(1-Циклопропилпиперидин-4-илокси)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-фенил}-2,5-дифторбензолсульфонамид,

5-Хлор-N-{4-[4-(1-циклопропилпиперидин-4-илокси)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-фенил}-2-фторбензолсульфонамид,

N-{4-[4-(1-Ацетилпиперидин-4-илокси)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-фенил}-2-фтор-5-метоксибензолсульфонамид,

N-{4-[4-(1-Ацетилпиперидин-4-илокси)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-фенил}-2,5-дифторбензолсульфонамид,

N-{4-[4-(1-Ацетилпиперидин-4-илокси)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-фенил}-5-хлор-2-фторбензолсульфонамид,

5-Хлор-2-фтор-N-{4-[4-(6-гидроксипиридин-3-илокси)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-фенил}-бензолсульфонамид и

2-Фтор-N-{4-[4-(6-гидроксипиридин-3-илокси)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-фенил}-5-метилбензолсульфонамид,

или которое представляет собой любое из этих соединений, и его фармацевтически приемлемые соли.

Другим объектом настоящего изобретения являются способы получения соединений формулы I, которые описаны ниже и с помощью которых можно получить соединения формулы I и промежуточные продукты, образующиеся при их синтезе, и их соли. Соединения формулы I можно получить путем использования проц