2-(4-Бромфениламино)-1-(пиперазин-1-ил)-4-фенилбут-2-ен-1,4-диона гидрохлорид, обладающий инсектицидным действием

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот, а именно к 2-(4-бромфениламино)-1-(пиперазин-1-ил)-4-фенилбут-2-ен-1,4-диона гидрохлориду (1) формулы:

обладающему инсектицидным действием, что позволяет предположить его использование в медицинской дезинсекции в качестве инсектицида.

Ближайшим аналогом по структуре заявляемому соединению является фениламид 2-(4-бромфениламино)-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты (2) [Рубцов А.Е., Залесов В.В. Химия иминофуранов. 1. Дециклизация N-замещенных 5-арил-3-имино-3H-фуран-2-онов под действием OH- и NH-нуклеофилов // Журнал органической химии. - 2007. - Т. 43, вып. 5. - С. 739-744] формулы:

Данные по инсектицидной активности структурного аналога 2 в литературе отсутствуют.

Эталоном сравнения выбран имидаклоприд [4,5-дигидро-N-нитро-1-[(6-хлор-3-пиридил)-метил]-имидазолидин-2-иленамин] (3), который используется в медицинской практике и в сельском хозяйстве для борьбы с вредными и синантропными насекомыми [Государственный каталог пестицидов и агрохимикатов, разрешенных к применению на территории Российской Федерации, 2012. Министерство сельского хозяйства Российской Федерации (Минсельхоз России). - С. 61-66].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот веществ с выраженным инсектицидным действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 2-(4-бромфениламино)-1-(пиперазин-1-ил)-4-фенилбут-2-ен-1,4-диона гидрохлорида (1), обладающего инсектицидной активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием 3-(4-бромфенил)имино-5-фенил-3H-фуран-2-она (4) с пиперазином при эквимолярном соотношении реагентов в среде безводного толуола при кипячении реакционной смеси с выделением первоначально 2-(4-бромфениламино)-1-(пиперазин-1-ил)-4-фенилбут-2-ен-1,4-диона (5). Далее соединение 5 растворяют при нагревании в безводном толуоле и пропускают через полученный раствор сухой хлороводород с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример 1 получения соединения 1. К суспензии 3,28 г (0,01 моль) 3-(4-бромфенил)имино-5-фенил-3H-фуран-2-она (4) в 50 мл безводного толуола прибавляли суспензию 0,86 г (0,01 моль) пиперазина в 35 мл безводного толуола и кипятили раствор 0,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры 20-25°C, выпавший осадок соединения 5 отфильтровывали, перекристаллизовывали из ацетонитрила и высушивали. Далее 4,14 г (0,01 моль) соединения 5 растворяли в 50 мл толуола безводного, пропускали сухой хлороводород, выпавший осадок соединения 1 отфильтровывали и перекристаллизовывали из изопропилового спирта. Выход 3,24 г (72%). Т.пл. 240-241°C. Вычислено, %: C 53.29; H 4.71; N 9.32. C₂₀H₂₀BrN₃O₂⋅HCl. Найдено, %: C 53.24; H 4.66; N 9.35. ИК-спектр (ФСМ-1201, вазелиновое масло, ν, см^-1): 3550, 3475 (NH_пипер., NH), 1710 (C¹=O), 1625, 1595 (C=C, C⁴=O). Спектр ЯМР ¹H (Mercury-300 Мгц, ДМСО-d₆, ГМДС, δ, м.д.): 1.15-3.35 м (8H, C₄H₈N₂), 6.80 с (1H, C³H), 7.32-7.72 м (9H, C₆H₅, C₆H₄Br), 8.39 с (1H, NH), 12.85 с (1H, NH).

Заявляемое соединение 1 представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в воде, хлороформе, этиловом спирте, труднорастворимое в бензоле, толуоле.

Инсектицидная активность соединения 1 изучалась на личинках комаров Chironomidae по методике Николаева М.П. [Ковганко, Н.В. Агонисты экдистероидов группы 1,2-диацил-1-алкилгидразинов / Н.В. Ковганко, С.К. Ананич // Биоорганическая химия. - 2004. - Т. 30. - №6. - С. 563-581]. Для этого в 0,1% водный раствор исследуемого соединения помещали личинки комаров и фиксировали время наступления смерти. В качестве препарата сравнения использовали имидаклоприд. Результаты исследования обработаны статистически с помощью программы MS Excel, 2003 и приведены в табл. 1.

Острую токсичность (ЛД₅₀) заявляемого соединения 1 определяли на белых нелинейных мышах обоего пола массой 16-18 г при однократном введении внутрижелудочно через зонд на физиологическом растворе из расчета 0,1 мл/10 г. [Прозоровский, В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.Б. Прозоровский, М.П. Прозоровская, В.М. Демченко // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т. 41. - №4. - С. 497-502]. За животными вели наблюдение в течение 14 дней, регулярно фиксируя общее состояние животных, особенности их поведения, интенсивность и характер двигательной активности, наличие и характер судорог, координации движений, тонус скелетных мышц, реакцию на тактильные, болевые, звуковые и световые раздражители, частоту и глубину дыхательных движений, ритм сердечных сокращений, состояние шерстного и кожного покрова, окраску слизистых оболочек, размер зрачка, положение хвоста, количество и консистенцию фекальных масс, частоту мочеиспускания и окраску мочи, потребление корма и воды, изменение массы тела [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2013. - С. 13-50]. Установлено, что ЛД₅₀ соединения 1 составляет 4470 мг/кг [3900-5100 мг/кг]. Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к классу практически нетоксичных веществ [Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. - С. 196-197]. Оно в 40 раз менее токсично, чем имидаклоприд.

В ходе проведенных исследований (см. табл. 1) установлено, что соединение 1 проявляет выраженное инсектицидное действие. Так, через 12 мин после введения оно вызывает гибель личинок и превышает по активности имидаклоприд в 3,5 раза. С учетом значений острой токсичности соединение 1 имеет определенные преимущества перед препаратом сравнения в плане его безопасности и эффективности.

Таким образом, 2-(4-бромфениламино)-1-(пиперазин-1-ил)-4-фенилбут-2-ен-1,4-диона гидрохлорид проявляет более высокую инсектицидную активность по сравнению с эталонным препаратом, а также является практически нетоксичным, что делает возможным его использование для создания новых инсектицидных средств.

Литература

1. Рубцов А.Е., Залесов В.В. Химия иминофуранов. 1. Дециклизация N-замещенных 5-арил-3-имино-3H-фуран-2-онов под действием OH- и NH-нуклеофилов // Журнал органической химии. - 2007. - Т. 43, вып. 5. - С. 739-744.

2. Государственный каталог пестицидов и агрохимикатов, разрешенных к применению на территории Российской Федерации, 2012. Министерство сельского хозяйства Российской Федерации (Минсельхоз России). - С. 61-66.

3. Ковганко, Н.В. Агонисты экдистероидов группы 1,2-диацил-1-алкилгидразинов / Н.В. Ковганко, С.К. Ананич // Биоорганическая химия. - 2004. - Т. 30. - №6. - С. 563-581.

4. Прозоровский, В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.Б. Прозоровский, М.П. Прозоровская, В.М. Демченко // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т. 41. - №4. - С. 497-502.

5. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2013. - С. 13-50.

6. Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. - С. 196-197.