×
09.06.2018
218.016.5ae8

2-[2-(3-ХЛОРАДАМАНТАН-1-ИЛ)-2-ОКСОЭТИЛИДЕНГИДРАЗИНО]-4-(2,4-ДИМЕТОКСИФЕНИЛ)-4-ОКСО-2-БУТЕНОВАЯ КИСЛОТА, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИФЛАВИВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому биологически активному веществу - 2-[2-(3-хлорадамантан-1-ил)-2-оксоэтилиденгидразино]-4-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-бутеновой кислоте формулы 1. Предлагаемое соединение обладает выраженной антифлавивирусной активностью, низкой токсичностью и может найти применение для лечения клещевого энцефалита. 1 табл., 1 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса гидразинопроизводных 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот, а именно к 2-[2-(3-хлорадамантан-1-ил)-2-оксоэтилиденгидразино]-4-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-бутеновой кислоты (1) формулы:

обладающей антифлавивирусной активностью, что позволяет предположить ее использование в медицине в качестве лекарственного средства для лечения весенне-летнего клещевого энцефалита.

Ближайшим аналогом по структуре заявляемому соединению является 2-(2-фенил-2-оксоэтилиденгидразино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксо-2-бутеновая кислота (2) [1] (Синтез и биологическая активность замещенных 4-арил-2-метиленгидразино-4-оксобут-2-еновых кислот и их производных [Текст] / Н.А. Пулина, В.В. Залесов, О.А. Быстрицкая [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2009. - №8. - С. 17-20) формулы:

Сведения о противовирусной активности структурного аналога 2 в литературе отсутствуют.

Эталоном сравнения выбран противоклещевой иммуноглобулин человека (3), широко применяемый в лечебной практике для экстренного лечения вируса клещевого энцефалита [2] (Большой справочник лекарственных средств [Текст] // Под ред. Л.Е. Зиганшиной [и др]. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - С. 1061-1062).

Задачей изобретения является поиск в ряду гидразинопроизводных 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот веществ с выраженной антифлавивирусной активностью и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 2-[2-(3-хлорадамантан-1-ил)-2-оксоэтилиденгидразино]-4-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-бутеновой кислоты (1), обладающей антифлавивирусной активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием 4-(2,4-диметоксифенил)-2,4-диоксобутановой кислоты (4) с 1-(3-хлорадамантан-1-ил)-2-(трифенилфосфоранилиденгидразоно)этаноном (5) при эквимолекулярном соотношении реагентов в среде безводного толуола при перемешивании и температуре 20-25°C с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме 1 (см. ниже).

Пример получения соединения 1. Суспензию 2,52 г (0,01 моль) 2,4-диметоксифенил-2,4-диоксобутановой кислоты (4) и 5,01 г (0,01 моль) 1-(3-хлорадамантан-1-ил)-2-(трифенилфосфоранилиденгидразоно)этанона (5) в 40 мл абсолютного толуола перемешивали до полного растворения реагентов при температуре 20-25°C. Раствор охлаждали до 0°C, осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из ацетонитрила. Выход 4,18 г (88%). Тразл. 164-165°C. Найдено, %: С 60.63; Н 5.65; N 6.05. Вычислено, %: С 60.70; Н 5.73; N 5.90. C24H27ClN2O6. ИК-спектр (ФСМ-1201, вазелиновое масло, ν, см-1): 3290 уш. (NH), 1705 (C1=О), 1675 (AdC=O), 1616 уш. (C4=O, С=С, C=N). Спектр ЯМР 1H (Mercury-300 МГц, ДМСО-d6, ГМДС, δ, м.д.): 1.72-2.45 м (14Н, C10H14), 3.58 с (3Н, OCH3), 3.65 с (3Н, OCH3), 6.75 с (1Н, C3H), 7.18-7.38 м (3Н, C6H3), 8.06 с (1Н, N=CH), 13.42 с (1Н, NH).

Схема 1

Заявляемое соединение 1 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в ацетонитриле, толуоле, этаноле, ацетоне, нерастворимое в воде и гексане.

Острая токсичность (ЛД50) заявляемого соединения 1 изучена на белых нелинейных мышах обоего пола массой 18-25 г при однократном пероральном введении по методу Першина Г.Н. [3] (Прозоровский В.Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований [Текст] / В.Б. Прозоровский // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - №7. - С. 2090-2120). За животными вели наблюдение в течение 14 суток, регулярно фиксируя общее состояние животных, поведение, интенсивность и характер двигательной активности, наличие и характер судорог, координацию движений, тонус скелетной мускулатуры, реакции на тактильные, звуковые и световые раздражители, частоту и глубину дыхательных движений, ритм сердечных сокращений, состояние волосяного и кожного покрова, окраску видимых слизистых оболочек, потребление воды и пищи, изменение массы тела и другие показатели [4] (Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая [Текст] / Под ред. А.Н. Миронова. – М.: Гриф и К, 2013. - С. 13-50). Установлено, что ЛД50 соединения 1 составляет 1790 мг/кг. Согласно классификации токсичности химических веществ, соединение 1 относится к 4 классу опасности [5] (Юрасова А.А. Внедрение в Российской Федерации современной модели классификации опасности химической продукции [Текст] / А.А. Юрасова, А.С. Макарова, Д.О. Скобелев // Токсикологический вестник. - 2011. - №1. - С. 2-10).

Соединение 1 было исследовано на наличие антифлавивирусной активности на белых нелинейных крысах массой 150-220 г при внутрибрюшинном введении вещества в дозе 0,1 ЛД50 за 1 ч до инъекции антигена по методу [6] (Юшкова Т.А. Реакция центральной и иммунной систем на антиген вируса клещевого энцефалита [Текст] / Т.А. Юшкова, В.В. Юшков // Актуальные проблемы теоретической и прикладной иммунологии. - Пермь: 1994. - С. 87-90). В исследовании изучали влияние заявляемого соединения 1 и эталона сравнения на специфический фагоцитоз. Объектом фагоцитоза служили эритроциты барана, примированные антигеном вируса клещевого энцефалита (ВКЭ). Состояние фагоцитов оценивали по показателям: фагоцитарная активность (ФАН), фагоцитарный индекс нейтрофилов (ФИН), фагоцитарное число (ФЧ).

Антиген вируса клещевого энцефалита вводили однократно внутрибрюшинно из расчета 0,5 мл на 100 г массы животного в титре 1:80. Эталон сравнения иммуноглобулин против клещевого энцефалита вводили внутрибрюшинно в дозе 0,005 мл на 100 г массы животного в титре 1:80 за 1 ч до инъекции антигена.

О противовирусном эффекте судили по изменению реагирования клеточного звена иммунитета на антиген вируса клещевого энцефалита [7] (Юшкова Т.А. Методология поиска веществ, обладающих химиотерапевтической активностью по отношению вируса клещевого энцефалита [Текст] / Т.А. Юшкова // 50-я научно-практическая конференция Пермского фарминститута: мат. докл. - Пермь: - 1994. - С. 47). Результаты обработаны статистически с помощью программы MS Excel, 2003 и представлены в табл. 1. Специфическое действие выявляли по степени экспрессии лимфоцитами рецепторов, аффинных антигену вируса клещевого энцефалита и интерферону. О функциональном состоянии иммунитета судили по изменению числа клеток, участвующих в реакции розеткообразования.

Апробированное соединение 1 активизировало специфический фагоцитоз примированных антигеном вируса клещевого энцефалита эритроцитов барана, уменьшало экспрессию рецепторов, аффинных флавивирусному антигену и интерферону. Из данных табл. 1 видно, что соединение 1 проявляет антифлавивирусную активность и по выраженности данного эффекта оно не уступает противоклещевому иммуноглобулину человека.

Таким образом, 2-[2-(3-хлорадамантан-1-ил)-2-оксоэтилиденгидразино]-4-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-бутеновая кислота (1) обладает антифлавивирусной активностью при низкой токсичности, что свидетельствует о целесообразности углубленного изучения его активности с целью создания на его основе лекарственных средств, используемых для лечения весенне-летнего клещевого энцефалита.

Литература

1. Синтез и биологическая активность замещенных 4-арил-2-метиленгидразино-4-оксобут-2-еновых кислот и их производных [Текст] / Н.А. Пулина, В.В. Залесов, О.А. Быстрицкая [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2009. - №8. - С. 17-20.

2. Большой справочник лекарственных средств [Текст] // под редакцией Л.Е. Зиганшиной [и др.]. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - С. 1061-1062.

3. Прозоровский В.Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований [Текст] / В.Б. Прозоровский // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - №7. - С. 2090-2120.

4. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая [Текст] / Под ред. А.Н. Миронова. – М.: Гриф и К, 2013. - С. 13-50.

5. Юрасова А.А. Внедрение в Российской Федерации современной модели классификации опасности химической продукции [Текст] / А.А. Юрасова, А.С. Макарова, Д.О. Скобелев // Токсикологический вестник. - 2011. - №1. - С. 2-10.

6. Юшкова Т.А. Реакция центральной и иммунной систем на антиген вируса клещевого энцефалита [Текст] / Т.А. Юшкова, В.В. Юшков // Актуальные проблемы теоретической и прикладной иммунологии. - Пермь: 1994. - С. 87-90.

7. Юшкова Т.А. Методология поиска веществ, обладающих химиотерапевтической активностью по отношению вируса клещевого энцефалита [Текст] / Т.А. Юшкова // 50-я научно-практическая конференция Пермского фарминститута: мат. докл. - Пермь: - 1994. - С. 47.


2-[2-(3-ХЛОРАДАМАНТАН-1-ИЛ)-2-ОКСОЭТИЛИДЕНГИДРАЗИНО]-4-(2,4-ДИМЕТОКСИФЕНИЛ)-4-ОКСО-2-БУТЕНОВАЯ КИСЛОТА, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИФЛАВИВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
2-[2-(3-ХЛОРАДАМАНТАН-1-ИЛ)-2-ОКСОЭТИЛИДЕНГИДРАЗИНО]-4-(2,4-ДИМЕТОКСИФЕНИЛ)-4-ОКСО-2-БУТЕНОВАЯ КИСЛОТА, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИФЛАВИВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
Источник поступления информации: Роспатент

Показаны записи 1-10 из 12.
13.01.2017
№217.015.8fb1

7-о-[6-о-(4-ацетил-альфа-l-рамнопиранозил)-бета-d-глюкопиранозидо-5-гидрокси-6-метокси-2-(4-метокси-фенил)-4н-хромон-4-он, оказывающий антиалкогольное влияние на высшую нервную деятельность

Изобретение относится к медицине и касается применения биологически активного флавоноида 7-O-[6-O-(4-ацетил-α-L-рамнопиранозил)-β-D-глюкопиранозидо]-5-гидрокси-6-метокси-2-(4-метокси-фенил)-4Н-хромон-4-он (ацетилпектолинарин - АЦП) формулы I, выделенного из Linaria vulgaris Mill. и обладающего...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002605377
Дата охранного документа: 20.12.2016
25.08.2017
№217.015.b22c

Способ получения средства, обладающего седативной, противосудорожной и нейромодуляторной антиалкогольной активностью

Изобретение относится к способу получения средства, обладающего седативной, противосудорожной и нейромодуляторной антиалкогольной активностью. Указанный способ включает экстрагирование растительного сырья - травы марьянника лесного 50% этанолом, методом реперколяции с равной загрузкой сырья, с...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002613312
Дата охранного документа: 15.03.2017
26.08.2017
№217.015.dc6e

Способ получения n-ариламидов ароилпировиноградных кислот

Изобретение относится к способу получения N-ариламидов ароилпировиноградных кислот общей формулы I-III, где Способ N-ариламидов ароилпировиноградных кислот осуществляют при кипячении ариламинов с метиловыми эфирами ароилпировиноградных кислот в среде ледяной уксусной кислоты в течение 15-20...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002624226
Дата охранного документа: 03.07.2017
13.02.2018
№218.016.26ea

Анальгетические средства на основе 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-1-(4-гуанидилсульфонилфенил)-3-пирролин-2-онов

Изобретение относится к новым анальгетическим средствам на основе 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-1-(4-гуанидилсульфонилфенил)-3-пирролин-2-онов. Анальгетическая активность соединений I-III превосходит активность метамизола-натрия и по анальгизирующему действию сравнима с действием нимесулида. 1 табл.
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002644161
Дата охранного документа: 08.02.2018
13.02.2018
№218.016.26fd

2-(4-бромфениламино)-1-(пиперазин-1-ил)-4-фенилбут-2-ен-1,4-диона гидрохлорид, обладающий инсектицидным действием

Изобретение относится к 2-(4-бромфениламино)-1-(пиперазин-1-ил)-4-фенилбут-2-ен-1,4-диона гидрохлориду формулы:
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002644162
Дата охранного документа: 08.02.2018
10.05.2018
№218.016.4148

3,4-диметил-6-(3-пиридил)-n-фенил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид, проявляющий противогрибковое действие в отношении штамма candida albicans

Изобретение относится к новому производному пиримидина, а именно 3,4-диметил-6-(3-пиридил)-N-фенил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамиду формулы (1). Соединение обладает противогрибковым действием в отношении штамма Candida albicans, что позволяет предположить его использование в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002649141
Дата охранного документа: 30.03.2018
10.05.2018
№218.016.4168

2-гидрокси-4-оксо-4-(4'-хлорфенил)-бут-2-еноат 4-метил-2-пиридиламмония, обладающий прямым антикоагулянтным действием

Изобретение относится к соединению 4-(4'-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноат 4-метил-2-пиридиламмония - формулы (I): которое может найти применение в медицине в качестве антикоагулянта прямого действия. 1 табл., 1 пр.
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002649140
Дата охранного документа: 30.03.2018
29.05.2018
№218.016.58b1

4-метил-n-2,4-диметилфенил-6-(3-фторфенил)-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид, проявляющий анальгетическое действие

Изобретение относится к новому производному пиримидина - 4-метил-N-2,4-диметилфенил-6-(3-фторфенил)-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамиду формулы (1) Соединение обладает анальгетическим действием, что позволяет предположить его использование в медицинской практике в качестве...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002653511
Дата охранного документа: 10.05.2018
11.06.2018
№218.016.6132

2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноат 2-[(6-этокси)бензо[d]-тиазолил]аммония, обладающий антигельминтным и инсектицидным действием

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноату 2-[(6-этокси)бензо[d]тиазолил]аммония, обладающему антигельминтным и инсектицидным действием, формулы (1). Технический результат - 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноат...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002657246
Дата охранного документа: 09.06.2018
19.10.2018
№218.016.946a

Фармацевтическая композиция, содержащая субстанцию "серпистен" и обладающая ранозаживляющим действием

Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности. Изобретение представляет собой фармацевтическую композицию в виде липосомального геля, содержащую «Серпистен», выделенный из растения Serratula coronata L. (Asteraceae), обладающую ранозаживляющим действием,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002670090
Дата охранного документа: 18.10.2018
Показаны записи 1-10 из 21.
20.06.2013
№216.012.4c4a

4-(4-бромфенил)-4-оксо-2-{[3-(этоксикарбонил)-4,5-диметилтиен-2-ил]амино}-2-бутеновая кислота, обладающая противовоспалительной и анальгетической активностью

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым биологически активным веществам класса 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот. Предложена 4-(4-бромфенил)-4-оксо-2-{[3-(этоксикарбонил)-4,5-диметилтиен-2-ил]амино}-2-бутеновая кислота, обладающая противовоспалительной и...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002485112
Дата охранного документа: 20.06.2013
10.01.2014
№216.012.9459

(z)-2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-(4-r-фенил)-4-оксобут-2-еновые кислоты, обладающие анальгетической активностью

Изобретение относится к области органической химии, а именно к биологически активным веществам, представляющим собой (Z)-2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-(4-R-фенил)-4-оксобут-2-еновые кислоты общей формулы (1-3). Кислоты (1-3) получают взаимодействием...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002503671
Дата охранного документа: 10.01.2014
10.01.2015
№216.013.1741

N-(5-бромпиридил)амиды 4-арил-4-оксо-2-(оксо-1,2-дифенилэтилиденгидразино)бут-2-еновые кислоты, обладающие анальгетической активностью

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным N-(5-бромпиридил)амида 4-арил-4-оксо-2-(оксо-1,2-дифенилэтилиденгидразоно)бутановой кислоты, общей формулы обладающим анальгетической активностью. Технический результат: получены новые соединения, обладающие...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002537381
Дата охранного документа: 10.01.2015
27.04.2015
№216.013.4694

2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)амид 2-(4-бромфенил)-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты, обладающий анальгетической активностью

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса N-гетариламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот, а именно к 2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)амиду 2-(4-бромфенил)-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты. Соединение получают путем взаимодействия...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002549572
Дата охранного документа: 27.04.2015
20.08.2015
№216.013.7117

5-фенил-2-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)имино-2н-фуран-3-он, обладающий противомикробной и анальгетической активностью

Изобретение относится к области органической химии и фармакологии. Предложено новое биологически активное вещества класса 5-арил-2-гетерилимино-3H-фуран-3-она, а именно к 5-фенил-2-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)имино-2H-фуран-3-он формулы 1....
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002560521
Дата охранного документа: 20.08.2015
20.08.2015
№216.013.7118

N-(3-этоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амид (z)-4-морфолино-2-оксо-4-(4-хлорфенил)бут-3-еновой кислоты, обладающий анальгетической активностью

Изобретение относится к области органической химии и фармакологии, к новым биологически активным веществам класса 4-амино-4-арил-2-оксобутановых кислот. Предложенный N-(3-этоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амид (Z)-4-морфолино-2-оксо-4-(4-хлорфенил)бут-3-еновой кислоты формулы:...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002560522
Дата охранного документа: 20.08.2015
27.09.2015
№216.013.8030

N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амид 1-(4-бромбензоил)-5-гидрокси-3-(4-метилфенил)-4,5-дигидро-1h-пиразол-5-карбоновой кислоты, обладающий анальгетической активностью

Изобретение относится к новым биологически активным веществам класса N-ацилпроизводных 2-аминотиофена, а именно к N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амиду 1-(4-бромбензоил)-5-гидрокси-3-(4-метилфенил)-4,5-дигидро-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты, имеющему приведенную ниже формулу....
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002564413
Дата охранного документа: 27.09.2015
19.01.2018
№218.016.096e

Этиловый эфир 2-(((z)-амино((z)-2,4-диоксо-5-(2-оксо-2-фенилэтилиден)пирролидин-3-илиден)метил)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофенкарбоновой кислоты, обладающий анальгетической активностью

Изобретение относится к этиловому эфиру 2-(((Z)-амино((Z)-2,4-диоксо-5-(2-оксо-2-фенилэтилиден)пирролидин-3-илиден)метил)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофенкарбоновой кислоты формулы: обладающему анальгетической активностью. Технический результат: получено соединение с высоким выходом,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002631649
Дата охранного документа: 26.09.2017
13.02.2018
№218.016.26fd

2-(4-бромфениламино)-1-(пиперазин-1-ил)-4-фенилбут-2-ен-1,4-диона гидрохлорид, обладающий инсектицидным действием

Изобретение относится к 2-(4-бромфениламино)-1-(пиперазин-1-ил)-4-фенилбут-2-ен-1,4-диона гидрохлориду формулы:
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002644162
Дата охранного документа: 08.02.2018
11.06.2018
№218.016.6132

2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноат 2-[(6-этокси)бензо[d]-тиазолил]аммония, обладающий антигельминтным и инсектицидным действием

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноату 2-[(6-этокси)бензо[d]тиазолил]аммония, обладающему антигельминтным и инсектицидным действием, формулы (1). Технический результат - 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноат...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002657246
Дата охранного документа: 09.06.2018
+ добавить свой РИД