СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ДОСТИЖЕНИЯ ПОЛНОГО КОНТРОЛЯ НАД СИМПТОМАМИ АТОПИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ

Изобретение относится к области медицины, а именно к педиатрии, пульмонологии и аллергологии, и может быть использовано для прогнозирования полного контроля бронхиальной астмы у детей.

Достижение контроля над симптомами бронхиальной астмы (БА) согласно программным документам («Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы» (GINA 2014), Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика», 2012) являются целью проводимой терапии. Полный контроль над симптомами БА предполагает наличие дневных симптомов 2 или менее в неделю; отсутствие ограничений активности из-за симптомов БА, наличие ночных симптомов 0-1 раз в месяц; использование препаратов неотложной терапии 2 и менее раз в неделю; нормальная функция легких; 1-2 обострения за прошедший год.

Известен способ прогнозирования тяжести течения бронхиальной астмы у детей пубертатного возраста (аналог). В соответствии с ним у подростков определяют уровень гормонов щитовидной железы: трийодтиронина (Т₃, в мед/л) и тироксина (Т₄ в мед/л), гормонов гипофиза - тиреотропного (ТТГ, в мед/л), фолликулостимулирующего (ФСГ, в МЕ/л) и лютеинезирующего (ЛГ, в мМЕ/мл) радиоизотопным методом и уровень физического развития подростка с определением соматотипа. Микросоматотипу соответствует 1, мезосоматотипу - 2, макросоматотипу - 3. Далее решают дискриминантное уравнение, которое для юношей имеет следующий вид: D=19,535×(T₃)+3,973×(T₄)-27,38×(ТТГ)-11,028×(1, 2 или 3)-307,473×(ФСГ)-17,585×(ЛГ), и при значении дискриминантной функции D>116,44 прогнозируют ухудшение течения БА, а при D<116,44 прогнозируют улучшение течения БА. Для девушек уравнение имеет вид: D=-4,908×(T₃)-0,052×(T₄)-0,355×(ТТГ)-3,166×(1, 2 или 3)-0,769×(ФСГ)-0,144×(ЛГ), при значении D>-24,23 прогнозируют ухудшение течения БА, а при D<-24,23 прогнозируют улучшение течения БА (патент RU 2273856, 2006 г.). Указанный способ имеет ряд недостатков: используется дорогостоящий и инвазивный метод диагностики, учитывающий уровень гормонов лишь щитовидной железы. Практическая значимость данной методики ограничена возрастным аспектом (дети подросткового возраста).

Известен способ прогнозирования тяжести течения бронхиальной астмы у лиц молодого возраста (аналог) по клиническим симптомам и факторам риска, таким как: продолжительность заболевания, высокая степень гиперреактивности бронхов в тесте с метахолином, уровень общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови, наличие полипозного риносинусита, атопического дерматита, пассивного курения, респираторных проявлений пищевой непереносимости и степени соблюдения пациентом гипоаллергенного окружения. Вышеперечисленным прогностическим присваивают градации, числовые значения и определяют прогностические коэффициенты F₁ и F₂ по формулам:

F₁=3,716⋅A₁+23,085⋅А₂+39,206⋅А₃+59,732⋅А₄+7,923⋅А₅+32,926⋅А₆+

17,232⋅A₇+4,088⋅A₈+15,605⋅A₉⋅0-121⋅A₁₀-177,775;

F₂=1,097⋅A₁+19,413⋅A₂+35,028⋅A₃+56,079⋅A₄+6,621⋅A₅+30,496⋅A₆+

15,595⋅А₇+2,692⋅А₈+14,001⋅A₉+1,110⋅A₁₀-144,928

где А_1-10 - градации и числовые значения клинических симптомов и факторов риска, при этом A₁ - продолжительность заболевания, при этом присваивают 1 при длительности заболевания 10 и более лет, 2 - менее 10 лет; А₂ - высокая степень гиперреактивности бронхов в тесте с метахолином: 1 - есть, 2 - нет; А₃ - уровень общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови больше 150 МЕ/мл: 1 - есть, 2 - нет; А₄ - полипозный риносинусит: 1 - есть, 2 - нет; А₅ - атонический дерматит: 1 - есть, 2 - нет; А₆ - уровень общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови меньше или равен 150 МЕ/мл: 1 - есть, 2 - нет; А₇ - средняя степень гиперреактивности бронхов в тесте с метахолином: 1 - есть, 2 - нет; A₈ - пассивное курение: 1 - систематически, 2 - эпизодически или отсутствует; А₉ - пищевая непереносимость с респираторными проявлениями: 1 - есть, 2 - нет; А₁₀ - соблюдение пациентом гипоаллергенного окружения: 1 - не соблюдает, 2 - соблюдает.

При значении F₂ больше F₁ прогнозируют высокий риск развития тяжелого течения бронхиальной астмы, а при значении F₁ больше F₂ - риск низкий (Патент RU 2340285, 2008 г.).

Недостатками представленного способа является его трудоемкость для исследователя, необходимость проведения ингаляционных провокационных бронхоконстрикторных проб, потенциально опасных для здоровья больного. Кроме этого прогнозируется лишь риск тяжелого течения без уточнения степени контроля над симптомами заболевания.

Существует способ прогнозирования степени контроля атопической бронхиальной астмы у детей (прототип) с учетом пола, возраста и уровня оксида азота в сыворотке крови пациента, который определяют по концентрации конечных стабильных метаболитов методом Л.Н. Емченко (1994). Полученные результаты подставляют в формулу:

,

где

К₀=0,00003

К₁=1,49033

К₂=0,14086

К₃=1,08763

X₁ - возраст ребенка

Х₂ - пол ребенка (0 - мальчик, 1 - девочка)

X₃ - уровень оксида азота в сыворотке крови ребенка, (мкМ/мл)

P(x₁, х₂, х₃) - вероятность неконтролируемого течения заболевания и при значениях р>0,60 прогнозируют вероятность неконтролируемого течения и отсутствие эффективности низких доз ингаляционных кортикостероидов при легкой и среднетяжелой степени бронхиальной астмы у детей (Патент RU 2356054 С1, 20.05.2009).

К недостаткам данного способа относятся использование инвазивных методик в период обострения заболевания, малодоступных в широкой практике.

Цель предлагаемого способа - упрощение и повышение точности прогноза достижения полного контроля над симптомами атопической БА у детей.

Поставленная цель достигается тем, что вычисляют значение регрессионного уравнения по формуле:

z=4,372+К₁×СТ+К₂×ЧСС₁₅+К₃×ФА+К₄×СВ,

где 4,372 - константа;

СТ - степень тяжести БА;

ЧСС₁₅ - частота сердечных сокращений в первые 15 секунд после выполнения пробы Руфье;

ФА - физическая активность;

СВ - силовая выносливость (СВ);

К₁=-1,500; К₂=-0,103; К₃=0,916; К₄=-0,037;

а затем рассчитывают вероятность достижения контроля над симптомами заболевания (р) по формуле:

,

где z - значение регрессионного уравнения, е=2,718;

и при значении р≥0,5 делают заключение о возможности достижении полного контроля над симптомами атопической бронхиальной астмы у конкретного пациента.

Новизна предлагаемого способа заключается в том, что при расчете прогноза полного контроля над симптомами БА используют параметры резервных возможностей организма ребенка (реакция сердечно-сосудистой системы на нагрузку (ЧСС₁₅), и мышечной системы); рассчитывают вероятность достижения контроля над симптомами заболевания (р) по формуле:

,

где z - значение регрессионного уравнения, е=2,718.

Технические решения, имеющие признаки, совпадающие с отличительными признаками предлагаемого способа, не выявлены, что позволяет сделать вывод о соответствии предлагаемого способа критерию «изобретательский уровень».

Предлагаемый способ прогнозирования полного контроля над симптомами атопической бронхиальной астмы у детей осуществляется следующим образом.

У детей с атопической бронхиальной астмой определяют показатели: степень тяжести БА (СТ), при этом 1 соответствует легкой степени тяжести, 2 - средней степени, 3 - тяжелой степени; частоту сердечных сокращений, измеренную в первые 15 секунд после выполнения пробы Руфье (ЧСС₁₅); физическую активность (ФА), при этом за «1» принимаются занятия физической культурой, или носящие нерегулярный характер, или ограничиваются программой в объеме специальной группы А, или не чаще 2 раз в неделю; за «2» - занятия проводятся в объеме подготовительной или основной группы 2-3 раза в неделю; за «3» - занятия физкультурой в объеме школьной программы в сочетании с посещением спортивных секций; и силовую выносливость (СВ) - индекс, рассчитанный по стандартной методике Г.Л. Апанасенко в абсолютных величинах (динамометрия кисти (кг)/масса тела (кг)×100).

Затем вычисляют значение регрессионного уравнения (z):

z=4,372+К₁×CT+К₂×ЧСС₁₅+К₃×ФА+К₄×СВ,

где 4,372 - константа; К₁=-1,50, К₂=-0,103, К₃=0,916, К₄=-0,037 - коэффициенты переменных (β).

Далее рассчитывают вероятность достижения полного контроля над симптомами заболевания (р) по формуле:

,

где z - величина регрессионного уравнения, е=2,718.

При значении р≥0,5 делают заключение о возможности достижения полного контроля над симптомами атопической бронхиальной астмы у конкретного пациента.

Под наблюдением находилось 103 больных атопической бронхиальной астмой в возрасте 4-14 лет. При исходном тестировании выявлено, что у 28 пациентов астма не имела контроля, у 61 - частичный и у 14 - полный контроль. Оценка контроля над симптомами заболевания осуществлялась на основании критериев, указанных в Национальной программе «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика», Москва, 2012. В конце года диспансерного наблюдения провели повторную оценку контроля и установили, что у 54 пациентов астма имела частичный контроль, у 49 - полный; больных с отсутствующим контролем не зарегистрировали. Проанализировали прогностическую значимость социальных, биологических и функциональных параметров по достижению полного контроля над симптомами бронхиальной астмы.

При изучении возможностей множественного линейного регрессионного анализа выявлены ограничения данного метода (нелинейное распределение предикторных переменных и бинарность переменной отклика). Вследствие вышеизложенного предпринята попытка использования метода множественного логистического регрессионного анализа.

Логистическая регрессия использует специальный метод трансформации (называемый logit), применение которого позволяет с помощью регрессионного уравнения предсказывать значения в диапазоне между 0 и 1 (полный контроль - 1, частичный контроль - 0). Уравнение логистической регрессии предсказывает натуральный логарифм шансов того, в какой категории будет пациент (в одной (1) или в другой (0)).

,

где р - вероятность, z - значение регрессионного уравнения, е=2,718.

Предварительно проведена проверка предикторных переменных на коллинеарность и взаимодействие: социальные факторы (социальный анамнез, наследственность, медицинская активность семьи), биологический анамнез ребенка (анте-, перинатальные факторы, фоновые состояния на первом году жизни), клинические особенности заболевания (степень тяжести, характер течения), коморбидные заболевания (аллергический ринит, атопический дерматит, ортопедическая, сердечнососудистая, желудочно-кишечная, эндокринная патология), функциональные параметры (кардио-респираторные, силовые тесты, антропометрические данные), терапия, проводимая в течение года диспансерного наблюдения.

После этого методом исключения по Вальду выбраны пять предикторных переменных, вошедших в итоговое регрессионное уравнение: степень тяжести БА (СТ), частота сердечных сокращений в первые 15 сек после нагрузки при выполнении теста Руфье (ЧСС₁₅), физическая активность (ФА), силовая выносливость (СВ).

В ходе анализа представленных данных выявлено, что переменные СТ (К₁=-1,50), ЧСС₁₅ (К₂=-0,103), СВ (К₄=-0,037) вносят отрицательный вклад в прогноз полного контроля. Вклад ФА не только самый высокий из других параметров (К₃=0,916), но и положительный (см. табл.).

Окончательная модель логистической регрессии представлена ниже:

z=4,372+К₁×СТ+К₂×ЧСС₁₅+К₃×ФА+К₄×СВ,

где:

4,372 - константа.

переменные: СТ - степень тяжести БА; ЧСС₁₅ - частота сердечных сокращений, измеренная в первые 15 секунд после выполнения пробы Руфье; ФА - физическая активность; СВ - силовая выносливость;

коэффициенты переменных (β): К₁=-1,50, К₂=-0,103, К₃=0,916, К₄=-0,037.

Вероятность достижения полного контроля над симптомами заболевания (р) рассчитывается по формуле:

,

где z - величина регрессионного уравнения, е=2,718.

При значении р≥0,5 делается заключение о возможности достижении полного контроля над симптомами БА у конкретного пациента.

Предлагаемый способ иллюстрируется следующими примерами клинического использования:

Пример 1. Девочка Г., 9 лет. На момент осмотра диагностирована атопическая бронхиальная астма легкой степени тяжести (1), ЧСС₁₅=25 уд/мин, занимается в подготовительной группе на уроках физкультуры, посещает бассейн 1 раз в неделю, хоровую студию (2), индекс силовой выносливости 24,4 усл. ед. Больная получает базисную медикаментозную терапию.

Вычислили значение регрессионного уравнения по формуле:

z=4,372+(-1,500)×1+(-0,103)×25+0,916×2+(-0,037)×24,4=1,226.

Затем рассчитали вероятность достижения полного контроля над симптомами заболевания (р) по формуле:

,

где е=2,718.

Таким образом, р>0,5, что указывает на возможность полного контроля над симптомами БА.

Это подтверждается клиническими данными: отсутствие дневных симптомов БА; отсутствие ограничения физической активности пациентки; отсутствие ночных симптомов и потребности в использовании препаратов неотложной терапии БА.

Пример 2. Мальчик В., 8 лет. На момент осмотра - атопическая бронхиальная астма средней степени тяжести (2), ЧСС₁₅=32 уд/мин, занимается в подготовительной группе на уроках физкультуры, дополнительных занятий по физкультуре и спорту не посещает (1), индекс силовой выносливости 26,7 усл. ед. Больной получает базисную медикаментозную терапию.

Вычислили значение регрессионного уравнения по формуле:

z=4,372+(-1,5)×2+(-0,103)×32,0+0,916×1+(-0,037)×26,7=-1,997.

Затем рассчитали вероятность достижения полного контроля над симптомами заболевания (р) по формуле:

где е=2,718.

Таким образом, р<0,5, что свидетельствует об отсутствии полного контроля над симптомами БА. Это было подтверждено клиническими данными: наличие дневных симптомов БА более 2 в неделю; имеет место ограничения физической активности, наличие ночных симптомов БА 3-4 раза в месяц; использование препаратов неотложной терапии 4 и более раз в неделю; функция легких ниже возрастной нормы; 4 обострения за год.

Предлагаемый способ прогнозирования достижения полного контроля над симптомами атопической бронхиальной астмы у детей применен в ГУЗ ЯО «Детская поликлиника №3» и может быть использован как в амбулаторных, так и стационарных условиях.