Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКИЛ 2-(1,11-ДИОКСА-4,8-ДИТИА-6-АЗАЦИКЛОТРИДЕКАН-6-ИЛ)АЛКАНОАТОВ

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения алкил 2-(1,11-диокса-4,8-дитиа-6-азациклотридекан-6-ил)алканоатов общей формулы (1):

O,S,N-содержащие макрогетероциклы находят применение в качестве селективных комплексообразователей [Tian М., Ihmels Н. Chem. Commun., 2009, 3175], ионофоров [Granzhan A., Ihmels Н., Tian М. Arkivoc, 2015, vi, 494], эффективных сорбентов для выделения и очистки драгоценных металлов [Хираока М. Краун-соединения: свойства и применение. М.: Мир, 1986; Akhmetova V.R., Rakhimova Е.В., Vagapov R.A., Minnebaev A.B., Kopylova E.V., Buslaeva T.M., Kunakova R.V. Trends in Heterocycl. Chem., 2011, 15, 9, 33].

Известен способ (Tian M., Ihmels H. Chem. Commun., 2009, 3175) получения 10-(акридин-2-ил)-1,4-диокса-7,13-дитиа-10-азациклопентадекана (2) реакцией бромакридина с 1,4-диокса-7,13-дитиа-10-азациклопентадеканом в этаноле при кипячении.

Известным способом не могут быть получены алкил 2-(1,11-диокса-4,8-дитиа-6-азациклотридекан-6-ил)алканоаты общей формулы (1).

Известен способ (, , , Ros-Lis J.V., Royo S., , Soto J., Costero A.M., Gil S., Parra M. Tetrahedron Letters, 2009, 3885) получения 10-фенил-1,4-диокса-7,13-дитиа-10-азациклопентадекана (3) реакцией дигалогенпроизводного с 3,6-диокса-1,8-октандитиолом в присутствии катализатора на основе цезия.

Известным способом не могут быть получены алкил 2-(1,11-диокса-4,8-дитиа-6-азациклотридекан-6-ил)алканоаты общей формулы (1).

Известен способ (N.N. Makhmudiyarova, L.V. Mudarisova, E.S. Meshcheryakova, A.G. Ibragimov, U.M. Dzhemilev. Tetrahedron, 2015, 259) получения 6-(галогенфенил)-1,11-диокса-4,8-дитиа-6-азациклотридеканов (4) реакцией N,N-бис(метоксиметил)-N-галогенфениламинов с 3,6-диокса-1,8-октандитиолом в присутствии катализатора на основе меди.

Известным способом не могут быть получены алкил 2-(1,11-диокса-4,8-дитиа-6-азациклотридекан-6-ил)алканоаты общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по получению алкил 2-(1,11-диокса-4,8-дитиа-6-азациклотридекан-6-ил)алканоатов общей формулы (1).

Предлагается новый способ получения алкил 2-(1,11-диокса-4,8-дитиа-6-азациклотридекан-6-ил)алканоатов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии эфира аминокислоты (метиловый эфир L-аланина, или метиловый эфир L-валина, или метиловый эфир L-лейцина, или метиловый эфир L-метионина, или этиловый эфир DL-аланина, или этиловый эфир L-цистеина) с 1,6,9-триокса-3,12-дитиациклотридеканом в присутствии катализатора SmCl₃⋅6H₂O, взятыми в мольном соотношении эфир аминокислоты : 1,6,9-триокса-3,12-дитиациклотридекан : SmCl₃⋅6H₂O = 1:1:(0.03-0.07), предпочтительно 1:1:0.05, при комнатной температуре (~20°C) и атмосферном давлении в среде растворителей этанол-хлороформ (1:1, объемное соотношение) в течение 2.5-3.5 ч. Выход алкил 2-(1,11-диокса-4,8-дитиа-6-азациклотридекан-6-ил)алканоатов (1) составляет 77-95%. Реакция протекает по схеме:

Алкил 2-(1,11-диокса-4,8-дитиа-6-азациклотридекан-6-ил)алканоаты общей формулы (1) образуются только лишь с участием эфира аминокислоты и 1,6,9-триокса-3,12-дитиациклотридекана, взятых в стехиометрических количествах. При другом соотношении исходных реагентов снижается селективность реакции. Без катализатора SmCl₃⋅6H₂O реакция идет с выходом, не превышающим 25%. Проведение реакции в присутствии катализатора SmCl₃⋅6H₂O больше 7 мол. % по отношению к эфиру аминокислоты не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование в реакции катализатора SmCl₃⋅6H₂O менее 3 мол. % снижает выход (1), что связано с уменьшением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при комнатной температуре ~20°C. При более высокой температуре (например, 60°C) увеличиваются энергозатраты, при меньшей температуре (например, 0°C) снижается скорость реакции. Опыты проводили в среде растворителей этанол-хлороформ (1:1, объемное соотношение), т.к. в них хорошо растворяются исходные реагенты и целевые продукты.

Существенные отличия предлагаемого способа.

В известном способе реакция идет с участием в качестве исходных реагентов N,N-бис(метоксиметил)-N-галогенфениламинов и 3,6-диокса-1,8-октандитиола в присутствии катализатора CuCl с образованием 6-(галогенфенил)-1,11-диокса-4,8-дитиа-6-азациклотридеканов (4). Известный способ не позволяет получать алкил 2-(1,11-диокса-4,8-дитиа-6-азациклотридекан-6-ил)алканоаты общей формулы (1).

В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются эфиры аминокислот и 1,6,9-триокса-3,12-дитиациклотридекан. Реакция осуществляется в присутствии катализатора SmCl₃⋅6H₂O.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами.

Способ позволяет получать с высокой селективностью индивидуальные алкил 2-(1,11-диокса-4,8-дитиа-6-азациклотридекан-6-ил)алканоаты общей формулы (1), синтез которых в литературе не описан.

Способ поясняется следующими примерами:

ПРИМЕР 1. В круглодонную колбу, установленную на магнитной мешалке, помещают 140 мг (1 ммоль) метилового эфира L-аланина в 5 мл этанола, 18 мг (0.05 ммоль) SmCl₃⋅6H₂O и 224 мг (1 ммоль) 1,6,9-триокса-3,12-дитиациклотридекана в 5 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают при температуре ~20°C в течение 3 ч, колоночной хроматографией на SiO₂ выделяют метил 2-(1,11-диокса-4,8-дитиа-6-азациклотридекан-6-ил)пропаноат с выходом 84%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.

Все опыты проводили при комнатной температуре (~20°C) в среде растворителей этанол-хлороформ (1:1, объемное соотношение), т.к. в них растворяются исходные и целевые продукты.

Спектральные характеристики метил 2-(1,11-диокса-4,8-дитиа-6-азациклотридекан-6-ил)пропаноата¹ (¹ контроль реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах Sorbfil (ПТСХ-АФ-В), проявляли парами I₂. Для колоночной хроматографии использовали силикагель КСК (100-200 мкм). Спектры ЯМР 1D (¹H, ¹³C) и 2D (COSY, HSQC, НМВС) сняты на спектрометре Bruker Avance 400 (100.62 МГц для ¹³C и 400.13 МГц для ¹H) по стандартным методикам фирмы Bruker, внутренний стандарт Me₄Si, растворитель - CDCl₃. Масс-спектры получены на приборе MALDI TOF/TOF AUTOFLEX III фирмы Bruker):

Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 1.37 д (3H, CH₃, Н-15, J 7 Гц); 2.67-2.69 м (4Н, CH₂, Н-3,9); 3.65 уш.с (4Н, CH₂, Н-12,13); 3.71 уш.с (3H, CH₃, Н-19), 3.80-3.84 м (4Н, CH₂, Н-2,10); 3.89 д (1Н, СН, Н-14, J 7 Гц); 4.48 д (2Н, CH₂, Н_а-5,7, J 13 Гц); 4.53 д (2Н, CH₂, H_b-5,7, J 13 Гц).

Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 15.65 (С-15), 29.39 (С-3, С-9), 51.85 (С-19), 55.74 (С-5, С-7), 55.95 (С-14), 70.42 (С-12, С-13), 73.44 (С-2, С-10), 174.68 (С-16). MALDI TOF, m/z: 310 [М+Н]⁺ (100%).

Спектральные характеристики метил 2-(1,11-диокса-4,8-дитиа-6-азациклотридекан-6-ил)-3-метилбутаноата:

Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 0.73 д (3H, CH₃, Н-17, J 6.4 Гц); 0.83 д (3H, CH₃, Н-16, J 6.4 Гц); 1.89-1.94 м (1Н, СН, Н-15); 2.53-2.60 м (4Н, CH₂, Н-3,9); 2.98 д (1H, CH, Н-14, J 10.4 Гц); 3.46 уш.с (8Н, CH₂, Н-2,10,12,13); 3.53 уш.с (3H, CH₃, Н-21); 3.90 д (2Н, CH₂, Н_а-5,7, J 13 Гц), 4.12 д (2Н, CH₂, H_b-5,7, J 13 Гц).

Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 19.43 (С-17), 19.74 (С-16), 27.51 (С-15), 30.65 (С-3, С-9), 51.46 (С-21), 54.46 (С-5, С-7), 69.67 (С-14), 70.13 (С-12, С-13), 71.09 (С-2, С-10), 172.45 (С-18).

MALDI TOF, m/z: 338 [М+Н]⁺ (100%).

Спектральные характеристики метил 2-(1,11-диокса-4,8-дитиа-6-азациклотридекан-6-ил)-4-метилпентаноата:

Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 0.80 т (6Н, CH₃, Н-17,18, J 7 Гц); 1.42-1.51 м (2Н, CH₂, Н-15; 1Н, СН, Н-16); 2.52-2.62 м (4Н, CH₂, Н-3,9); 3.48 уш.с (8Н, CH₂, Н-2,10,12,13); 3.55 уш.с (3H, CH₃, Н-22); 3.80-4.00 м (1Н, СН, Н-14); 3.91 д (2Н, CH₂, Н_а-5,7, J 13 Гц); 4.08 д (2Н, CH₂, H_b-5,7, J 13 Гц).

Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 21.85 (С-18), 22.72 (С-17), 24.65 (С-16), 30.10 (С-3, С-9), 38.59 (С-15), 51.58 (С-22), 54.19 (С-5, С-7), 59.97 (С-14), 70.15 (С-12, С-13), 71.03 (С-2, С-10), 173.54 (С-19).

MALDI TOF, m/z: 352 [М+Н]⁺ (100%).

Спектральные характеристики метил 2-(1,11-диокса-4,8-дитиа-6-азациклотридекан-6-ил)-4-(метилтио)бутаноата:

Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 2.10 уш.с (3H, CH₃, Н-18); 2.54-2.73 м (8Н, CH₂, Н-3,9,15,16); 3.61-3.64 м (4Н, CH₂, Н-12,13); 3.70 уш.с (3H, CH₃, Н-22); 3.78-3.86 м (4Н, CH₂, Н-2,10; 1H, CH, Н-14); 4.07 д (2Н, CH₂, Н_а-5,7, J 13 Гц); 4.23 д (2Н, CH₂, H_b-5,7, J 13 Гц).

Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 15.29 (С-18), 29.06 (С-16), 29.44 (С-3, С-9), 30.85 (С-15), 51.95 (С-22), 56.24 (С-5, С-7), 59.84 (С-14), 70.38 (С-12, С-13), 73.64 (С-2, С-10), 174.09 (С-19).

MALDI TOF, m/z: 370 [M+H]⁺ (100%).

Спектральные характеристики этил 2-(1,11-диокса-4,8-дитиа-6-азациклотридекан-6-ил)пропаноата:

Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 1.28 т (3H, CH₃, Н-15, J 7 Гц); 1.35 т (3H, CH₃, Н-20; J 8 Гц); 2.68-2.74 м (4Н, CH₂, Н-3,9); 3.63 уш.с (8Н, CH₂, Н-2,10,12,13); 3.80-3.88 м (2Н, CH₂, Н-19); 4.13-4.19 м (1H, СН, Н-14); 4.49 уш.с (4Н, CH₂, Н-5,7).

Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 14.19 (С-15), 15.67 (С-20), 29.42 (С-3, С-9), 55.72 (С-5, С-7), 56.03 (С-19), 60.71 (С-14), 70.44 (С-12, С-13), 73.37 (С-2, С-10), 174.23 (С-16).

MALDI TOF, m/z: 324 [М+Н]⁺ (100%).

Спектральные характеристики этил 2-(1,11-диокса-4,8-дитиа-6-азациклотридекан-6-ил)-3-меркаптопропаноата:

Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 1.25 т (3H, CH₃, Н-21, J 7 Гц); 2.82-2.86 м (2Н, CH₂, Н-15); 3.11-3.15 м (2Н, CH₂, Н_а-3,9); 3.21-3.24 м (2Н, CH₂, H_b-3,9); 3.60 уш.с (4Н, CH₂, Н-12,13); 3.67-3.74 м (1Н, CH₂, Н_а-7; 4Н, CH₂, Н-2,10); 3.84 д (1Н, CH₂, H_b-7, J 13 Гц); 4.15-4.19 м (1Н, CH₂, Н_а-5; 2Н, CH₂, Н-20); 4.23-4.26 м (1Н, CH₂, H_b-5; 1Н, СН, Н-14).

Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 14.17 (С-21), 30.29 (С-15), 32.96 (С-3, С-9), 57.47 (С-5, С-7), 61.32 (С-20), 67.47 (С-14), 70.22 (С-12, С-13), 71.14 (С-2, С-10), 170.83 (С-17).

MALDI TOF, m/z: 378 [M+Na]⁺ (100%), 354 [M-H]⁺ (68%).