Результат интеллектуальной деятельности: СРЕДСТВО С ЯНТАРНОЙ КИСЛОТОЙ И ЭКСТРАКТОМ ПРОПОЛИСА, ОБЛАДАЮЩЕЕ ДЕЗИНТОКСИКАЦИОННОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и касается разработки средства в форме медицинских суппозиториев, содержащих янтарную кислоту, и может быть использовано в комплексном лечении заболеваний, связанных с отравлением солями тяжелых металлов, в роли антидота при интоксикациях мышьяком, свинцом, ртутью и т.д.

Известен препарат, биологически активная добавка к пище (БАД), янтарной кислоты в виде капсул 100 мг «Эликсир янтарный» и «Эликсир янтарный плюс», содержащий янтарную кислоту 100 мг и экстракт корня солодки 100 мг, капсулы. Эликсир янтарный G плюс. Янтарная кислота + экстракт корня солодки + женьшеня биомасса сухая. Капсулы (100 мг + 100 мг + 50 мг) [Янтарная кислота, эликсир янтарный [Электронный ресурс] Режим доступа: http://http.V/bestonline-medicine.ru/news/jantarnaja_kislota_succinic_acid_ehliksir_jantarnyj_elixir_amberous/2012-03-18-7. Дата обращения: 15.11.2013 г.].

Известно средство в виде раствора для инъекций - Тетацин-кальций (Tetacinum-calcium), комплексообразующее соединение. Раствор 10% в ампулах по 20 мл и по 10 мл, в упаковке 10 штук. Применяется для лечения отравления тяжелыми металлами и редкоземельными элементами (свинец, кадмий, кобальт, ртуть, уран, иттрий, цезий и др.) и их солями. Синонимы: Натрия кальция эдетат, Натрий кальций эдетат, Кальций динатриевый, Хелатон, Эдатакал, Эдатамил кальций динатрий, ЭДТА, Мозатил, Тетрацемин, Верзенат кальций динатриевый [Инструкция к лекарственному средству «Тетацин-кальций» [Электронный ресурс] Режим доступа: http://medprep.info/drug/medicament/2266. Дата обращения: 15.11.2013 г.].

Известно средство ноотропного действия для коррекции психоневрологических расстройств у детей в виде ректальных суппозиториев с янтарной кислотой и пантогамом на основе твердого жира типа А [Изучение биофармацевтических и реологических свойств мягких лекарственных форм на основе пантогама и кислоты янтарной (№1(2) февраль 2013. [Электронный ресурс] Режим доступа: http://www.vestnik.vsu.ru/pdf/chembio/2010/02/2010-02-26.pdf) и (http://elibrary.ru/item.asp?id= 18358998].

Известно применение леспефлана перрорально по 1-3 ст. ложки 2-4 раза в день в качестве средства для лечения отравлений ртутью [патент RU 1807595, 1996 г.].

Известна фармацевтическая композиция, оказывающая антитоксическое, радиопротекторное и антигипоксическое действие, которая содержит фармацевтически приемлемый носитель и в качестве действующего вещества - эффективное количество смеси L-глутаминовой кислоты, глицина и серосодержащей аминокислоты, выбранной из группы, включающей цистеин, цистин и метионин, при массовом соотношении компонентов 1:1:1. Фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде порошка, таблетки или раствора, при этом она содержит каждый из указанных компонентов в количестве от 0,1 до 0,2 г на единичную дозу. Фармацевтически приемлемый носитель представляет собой воду или метилцеллюлозу [патент RU 2096034, 1997 г.].

Известно применение 2,4-дифенил-7,8-бензо-5,6-дигидроселенохромена в качестве средства для лечения и профилактики отравлений соединениями тяжелых металлов [патент RU 2325155, 2008 г.].

Известна композиция, содержащая в качестве действующих компонентов бетулин, янтарную, аскорбиновую и глутаминовую (или глутамат натрия) кислоты и пищевые добавки. Данная композиция используется для снижения степени алкогольного опьянения, предупреждения и снятия алкогольной интоксикаций и похмельного синдрома [патент RU 2436415, 2011 г.].

Известно, что показаниями для применения препаратов янтарной кислоты являются отравления тяжелыми металлами (ртутью, свинцом, мышьяком) [Лечение янтарной кислотой [Электронный ресурс] Режим доступа: http://www.astromeridian.ru/medicina/jantarnaja_kislota.html. Дата обращения: 15.11.2013 г.]

Наиболее близким аналогом изобретения является препарат Янтарь-антитокс, содержащий в качестве действующего вещества янтарную кислоту в количестве 200 мг, а в качестве вспомогательных веществ целлюлозу микрокристаллическую и магния стеарат. Янтарь-антитокс оказывает положительный эффект на внутриклеточные аэробные процессы, нормализует кислотно-щелочное состояние и газовый состав крови при тканевом ацидозе, препятствует активации перекисного окисления липидов, уменьшает продукцию свободных радикалов, способствует утилизации жирных кислот и глюкозы. Янтарь-антитокс восстанавливает энергетический потенциал клетки при интоксикациях. Под действием препарата активируются ферментативные процессы цикла Кребса, происходит увеличение синтеза АТФ за счет активации быстрого метаболического кластера митохондрий. Нормализуя энергетический метаболизм, препарат повышает процессы детоксикации и элиминации различных токсических веществ, оказывает антигипоксическое, антиоксидантное, цитопротекторное действие [ЯНТАРЬ-АНТИТОКС (AMBER-ANTITOX) [Электронный ресурс] Режим доступа: http://www.vidal.ru/poisk_preparatov/amber-antitox_36507.html. Дата обращения: 15.11.2013 г.].

Задачей изобретения является расширение арсенала средств для комплексного лечения заболеваний, связанных с отравлением солями тяжелых металлов, в роли антидота при интоксикациях.

Технический результат - получение нового лекарственного средства в форме ректальных суппозиториев, обладающего дезинтоксикационной активностью, а также уменьшающего риск побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и печени, обеспечивающего максимальное поступление действующих веществ в кровоток независимо от приема пищи.

Указанный технический результат достигается тем, что средство, обладающее дезинтоксикационной активностью, содержащее янтарную кислоту в качестве действующего вещества и вспомогательные вещества, согласно изобретению дополнительно содержит 10% спиртовой экстракт прополиса в качестве действующего вещества, а в качестве вспомогательных веществ содержит полиэтиленгликоль 400 (ПЭГ 400), полиэтиленгликоль 1500 (ПЭГ 1500), полиэтиленгликоль 4000 (ПЭГ 4000), кремофор СО-40, твин-80 и воду очищенную при следующем соотношении компонентов, г на 1 суппозиторий:

При этом в качестве растворителя для получения 10% спиртового экстракта прополиса используют спирт этиловый 70%.

Изобретение иллюстрируется следующими материалами: на фигуре 1 показана динамика высвобождения кислоты янтарной из суппозиториев; на фигуре 2 показан диаметр высвобождения янтарной кислоты в агар (мм); на фигуре 3 показано содержание цинка сульфата; на фигуре 4 показано содержание серебра нитрата; в таблице 1 - результаты определения фармацевтической доступности методом диффузии в агар с использованием бромтимолового синего в количестве 5%; в таблице 2 - влияние вспомогательных веществ на высвобождение кислоты янтарной; в таблице 3 - показаны результаты количественного определения цинка сульфата в присутствии кислоты янтарной, кислоты янтарной и экстракта прополиса, суппозиториев с кислотой янтарной; в таблице 4 показаны результаты количественного определения серебра нитрата в присутствии кислоты янтарной, кислоты янтарной и экстракта прополиса, суппозиториев с кислотой янтарной.

Полиоксиэтиленгликоль (ПЭГ). В фармацевтической промышленности используется как вспомогательное вещество при производстве лекарственных средств. Применяется в качестве загустителя, смягчителя, связующего, скользящего и облегчающего отлив агента, а также в качестве солюбилизатора, не имеет эмульгирующего эффекта.

Твин-80 (Полисорбат 80) - неионогенное поверхностно-активное вещество (ПАВ), является эмульгатором и солюбилизатором жиров в составе косметических средств по уходу за кожей и волосами. Твин-80 - полиоксиэтилен, производный от сорбитана и олеиновой кислоты. Свойства и преимущества твин-80: неионогенное ПАВ / эмульгатор для эмульсий масло-в-воде; солюбилизатор и стабилизатор для эфирных масел; модификатор вязкости; диспергирующий агент; увлажняющий агент; оказывает успокаивающий эффект на кожу; может быть использован в комбинации с различными гидрофобными эмульгаторами с низким гидрофильно-липофильным балансом (ГЛБ) для создания широкого диапазона стабильных масло-в-воде и вода-в-масле эмульсионных систем.

Кремофор СО-40 BASF (Германия) - сырье для производства косметической продукции. Кремофор СО-40 (ввод в рецептуры до 3,0% от конечного продукта), неионогенное ПАВ - касторовое масло (гидрогенизированное, этоксилированное, вязкая жидкость). Применяется как солюбилизатор, обладает способностью усиливать фармакологическое действие лекарственных средств, что позволяет снижать их дозы, может устранить несовместимость ингредиентов в композициях. Имеет абсолютную стойкость в жесткой воде, в большинстве избирательную эмульгирующую, смачивающую и солюбилизирующую способность, относительно низкую токсичность и др.

Янтарная кислота (ГОСТ 6341-75) является регулятором энергетического обмена, предназначенным для профилактики нарушений энергетического баланса в организме, а также для восстановления угасающих с возрастом функций. Препарат обладает антиоксидантным, цитопротекторным, антитоксическим действием. Нормализуя энергетический метаболизм, янтарная кислота способствует повышению антитоксической функции печени, ускоряет выведение ксенобиотиков. Препарат также способствует утилизации молочной кислоты, этанола, глюкозы; нормализует кислотно-щелочной баланс; обладает иммуномодулирующим действием. Хорошо переносится, нетоксична, не имеет побочных эффектов, не является стимулятором и может сочетаться с различными лекарственными препаратами, повышая их эффективность, уменьшая при этом их отрицательное токсическое действие на организм.

Прополис ТУ ГОСТ 28886-90. Введение в состав суппозиториев лекарственного средства экстракта прополиса спиртового в сочетании с янтарной кислотой повышает антимикробную активность, регенерацию тканей, способствует проявлению обезболивающего, гемостатического, иммуномодулирующего, репаративного эффекта лекарственной формы.

В доступной научно-медицинской и патентной литературе сведений об известности ректальных суппозиториев, содержащих в качестве действующих веществ янтарную кислоту и спиртовой экстракт прополиса, а в качестве основы ПЭГ 400, ПЭГ 1500, ПЭГ 4000, твин-80, кремофор СО-40 и воду очищенную, при определенном соотношении компонентов, не обнаружено. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «новизна».

В результате проведенных экспериментальных исследований было установлено, что предлагаемые суппозитории обладают высокой биодоступностью и целым рядом преимуществ: они имеют удовлетворительный внешний вид, однородны. Состав суппозиторной основы способствует быстрому и далее пролонгированному высвобождению действующих веществ: янтарной кислоты и экстракта прополиса. Придание лекарственному средству формы суппозиториев обеспечивает удобство и гигиеничность применения, стойкость при хранении. За счет введения в состав лекарственного средства янтарной кислоты в сочетании с экстрактом прополиса суппозитории обладают широким спектром биологической и лечебной активности: оказывают дезинтоксикационное действие в сочетании с антиоксидантным, противоотечным, спазмолитическим, противовоспалительным регенерирующим и антибактериальным действием. Кроме этого суппозитории обладают равномерным высвобождением действующих веществ и выраженным пролонгированным действием, удобны для применения больными самостоятельно. Помимо проявления известных свойств, каждый компонент заявляемого состава в совокупности усиливает свое воздействие, что объясняется, очевидно, эффектом их синергизма. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень».

Пример 1. Состав на 1 суппозиторий: янтарная кислота 0,1 г; экстракт прополиса 10% спиртовой 0,4 г; полиэтиленгликоль 4000 (ПЭГ 4000) - 1,0 г; кремофор СО-40 1,25 г; лутрол - 0,75; вода очищенная - 1,0 г.

В фарфоровой выпарительной чашке ПЭГ 4000, кремофор СО-40, лутрол сплавляют при температуре 50-60°C, переносят в подогретую ступку, добавляют частями рассчитанное количество воды очищенной растирают до получения однородной массы, в полуостывшую суппозиторную основу (39-42°C) добавляют янтарную кислоту и экстракт прополиса спиртовой, непрерывно растирают. В подготовленные (предварительно охлажденные и смазанные вазелиновым маслом) суппозиторные формы массу разливают, охлаждают в холодильнике при температуре 3-5°C в течение 20 минут, после чего качество суппозиториев оценивают по внешнему виду, упругости, однородности, растворимости. Полученные суппозитории правильной формы, твердые и однородные. Полное время растворения 19 минут (таблица 1, состав 1). Определение фармацевтической доступности проведено методом диффузии в агар с использованием бромтимолового синего в количестве 5%. Отмечено влияние вспомогательных веществ на высвобождение кислоты янтарной (таблица 2, фигура 1 - состав 1).

Пример 2. Состав на 1 суппозиторий: янтарная кислота 0,1 г; экстракт прополиса 10% спиртовой 0,4 г; полиэтиленгликоль 4000 (ПЭГ 4000) - 1,0 г; глицерин - 0,5; лутрол - 1,0; вода очищенная - 1,0 г.

В фарфоровой выпарительной чашке ПЭГ 4000, лутрол сплавляют при температуре 50-60°C, переносят в подогретую ступку, добавляют глицерин и частями рассчитанное количество воды очищенной, растирают до получения однородной массы, в полуостывшую суппозиторную основу (39-42°C) добавляют янтарную кислоту и экстракт прополиса спиртовой, непрерывно растирают. В подготовленные (предварительно охлажденные и смазанные вазелиновым маслом) суппозиторные формы массу разливают, охлаждают в холодильнике при температуре 3-5°C в течение 20 минут, после чего качество суппозиториев оценивают по внешнему виду, упругости, однородности, растворимости. Полученные суппозитории правильной формы, твердые и однородные. Полное время растворения 19 минут (таблица 1, состав 2). Определение фармацевтической доступности проведено методом диффузии в агар с использованием бромтимолового синего в количестве 5%. Отмечено влияние вспомогательных веществ на высвобождение кислоты янтарной (таблица 2, фигура 1 - состав 2).

Пример 3. Состав на 1 суппозиторий: янтарная кислота 0,1 г; экстракт прополиса 10% спиртовой 0,4 г; масло какао 2,0 г; твин-80 - 0,3 г; вода очищенная - 0,5 г.

Масло какао уминают до образования однородной массы, добавляют твин-80 и воду очищенную, уминают до образования однородной массы. Янтарную кислоту и экстракт прополиса спиртовой вводят в суппозиторную массу. Формируют суппозитории массой 3,3 г, охлаждают в холодильнике при температуре 3-5°C в течение 7-10 минут, после чего качество суппозиториев оценивают по внешнему виду, упругости, однородности, растворимости. Полученные суппозитории правильной формы, твердые и однородные. Полное время растворения 6 минут, отмечена высокая фармацевтическая доступность янтарной кислоты и экстракта прополиса в суппозиториях методом диффузии в агаровый гель (таблица 1, состав 3). Определение фармацевтической доступности проведено методом диффузии в агар с использованием бромтимолового синего в количестве 5% (таблица 2, фигура 1 - состав 3).

Пример 4. Состав на 1 суппозиторий: янтарная кислота 0,1 г; экстракт прополиса 10% спиртовой 0,4 г; ПЭГ 400 - 0,5 г; ПЭГ 1500 - 0,5 г; ПЭГ 4000 - 0,5 г; кремофор СО-40 - 1,0 г; вода очищенная - 0,5.

В фарфоровой выпарительной чашке ПЭГ 400, ПЭГ 1500, ПЭГ 4000, кремофор СО-40 сплавляют при температуре 50-60°C, переносят в подогретую ступку, добавляют частями рассчитанное количество воды очищенной, растирают до получения однородной массы, в полуостывшую суппозиторную основу (39-42°C) добавляют янтарную кислоту и экстракт прополиса спиртовой, непрерывно растирают. В подготовленные (предварительно охлажденные и смазанные вазелиновым маслом) суппозиторные формы массу разливают, охлаждают в холодильнике при температуре 3-5°C в течение 18 минут, после чего качество суппозиториев оценивают по внешнему виду, упругости, однородности, растворимости. Полученные суппозитории правильной формы, твердые и однородные. Полное время растворения 18 минут (таблица 1, состав 4). Определение фармацевтической доступности проведено методом диффузии в агар с использованием бромтимолового синего в количестве 5%. Отмечено влияние вспомогательных веществ на высвобождение кислоты янтарной (таблица 2, фигура 1 - состав 4).

Пример 5. Состав на 1 суппозиторий: янтарная кислота 0,1 г; экстракт прополиса 10% спиртовой 0,4 г; ПЭГ 400 - 0,5 г; ПЭГ 1500 - 1,0 г; ПЭГ 4000 - 0,5 г; кремофор СО-40 - 1,0 г; вода очищенная - 0,5.

Изготавливают суппозитории аналогичным образом.

Полученные суппозитории правильной формы, твердые и однородные. Полное время растворения 19 минут. Отмечен эффект пролонгации от 30 до 60 минут, однако определена низкая концентрация кислоты янтарной (Фигура 2, состав 1, к примеру 5), отмечена низкая фармацевтическая доступность янтарной кислоты и экстракта прополиса в суппозиториях методом диффузии в агаровый гель (таблица 2, состав 1). Определение фармацевтической доступности проведено методом диффузии в агар с использованием бромтимолового синего в количестве 5%.

Пример 6. Состав на 1 суппозиторий: янтарная кислота 0,1 г; экстракт прополиса 10% спиртовой 0,4 г; ПЭГ 400 - 1,0 г; ПЭГ 1500 - 0,5 г; ПЭГ 4000 - 1,0 г; кремофор СО-40 - 1,0 г; вода очищенная - 0,5.

Изготавливают суппозитории аналогичным образом.

Полученные суппозитории правильной формы, твердые и однородные. Полное время растворения 27 минут. Отмечен эффект пролонгации от 30 до 60 минут, однако определена низкая концентрация кислоты янтарной (Фигура 2, состав 2, к примеру 6), отмечена низкая фармацевтическая доступность янтарной кислоты и экстракта прополиса в суппозиториях методом диффузии в агаровый гель (таблица 2, состав 2). Определение фармацевтической доступности проведено методом диффузии в агар с использованием бромтимолового синего в количестве 5%.

Пример 7. Состав на 1 суппозиторий: янтарная кислота 0,1 г; экстракт прополиса 10% спиртовой 0,4 г; ПЭГ 400 - 0,5 г; ПЭГ 1500 - 0,5 г; ПЭГ 4000 - 0,5 г; кремофор СО-40 - 0,5 г; лутрол - 0,5 г; вода очищенная - 0,5.

Изготавливают суппозитории аналогичным образом.

Полученные суппозитории правильной формы, твердые и однородные. Полное время растворения 30 минут. Отмечен эффект пролонгации, однако определена низкая концентрация кислоты янтарной (Фигура 2, состав 3, к примеру 7), отмечена низкая фармацевтическая доступность янтарной кислоты и экстракта прополиса в суппозиториях методом диффузии в агаровый гель (таблица 2, состав 3). Определение фармацевтической доступности проведено методом диффузии в агар с использованием бромтимолового синего в количестве 5%.

Пример 8. Состав на 1 суппозиторий: янтарная кислота 0,1 г; экстракт прополиса 10% спиртовой 0,4 г; ПЭГ 400 - 0,5 г; ПЭГ 1500 - 0,5 г; ПЭГ 4000 - 0,5 г; кремофор СО-40 - 1,0 г; твин-80 - 0,1 г; вода очищенная - 0,5.

Изготавливают суппозитории аналогичным образом.

Полученные суппозитории правильной формы, твердые и однородные. Полное время растворения 17 минут. Отмечен эффект пролонгации, однако определена высокая концентрация кислоты янтарной до 98,9% через 60 минут (Фигура 2, состав 4), отмечена высокая фармацевтическая доступность янтарной кислоты и экстракта прополиса в суппозиториях методом диффузии в агаровый гель (таблица 2, состав 4, к примеру 8). Определение фармацевтической доступности проведено методом диффузии в агар с использованием бромтимолового синего в количестве 5%.

Результаты количественного определения цинка сульфата в присутствии кислоты янтарной, кислоты янтарной и экстракта прополиса, суппозиториев с кислотой янтарной (фигура 3, таблица 3). Результаты количественного определения серебра нитрата в присутствии кислоты янтарной, кислоты янтарной и экстракта прополиса, суппозиториев с кислотой янтарной (фигура 4, таблица 4).

Для определения мембранопротекторного действия была использована биологическая модель, представляющая собой среду, содержащую парамеции (Parameticum caudatum). Для этого в 0,05 мл среды, содержащей 5-10 парамеций, добавляли 0,05 мл раствора суппозитория, приготовленного следующим образом: навеску суппозитория массой 0,1 г растворяли в 1 мл воды при нагревании, а затем фильтровали через беззольный фильтр. Параллельно проводили такое же исследование, используя в качестве контроля 0,05 мл воды очищенной. Было установлено, что добавление в водный раствор парамеций извлечения из суппозиторной массы сопровождается увеличением их в течение 3 суток более чем в 2,7 раз по сравнению с контролем и не влияет на характер и форму движения.

При изучении антимикробной активности было установлено, что при разведении 1:100 суппозитории обладают выраженным бактерицидным эффектом в отношении Ps.Aeruginosa и С.Albicans.

Из приведенных примеров видно, что оптимальным с точки зрения удобства применения, высокого высвобождения действующих веществ и одновременно эффекта пролонгации является состав, описанный в примере 8.

Получение предлагаемых суппозиториев легко осуществимо, и при их использовании достигается указанный технический результат. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «промышленная применимость».

Клинические испытания показали, что количество высвободившихся препаратов при данном соотношении компонентов в одном суппозитории одинаково у исследуемых больных. Это дает возможность врачу в практической медицине, в зависимости от формы и тяжести заболевания, рекомендовать больным необходимое количество суппозиториев для самостоятельного лечения, что делает заявляемые суппозитории перспективной лекарственной формой в комплексном лечении заболеваний, связанных с отравлением солями тяжелых металлов, в роли антидота при интоксикациях.