СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,5,8-ПАРА-МЕНТАТРИЕНА

Изобретение относится к области синтеза органических соединений, а именно к способам их получения в новых реакционных средах-растворителях с участием гетерогенных катализаторов, выбору условий проведения реакций, в частности превращений терпеновых соединений и их кислородсодержащих производных.

1,5,8-n-Ментатриен формулы 1 [2-метил-5-(проп-1-ен-2-ил)циклогекса-1,3-диен] {схема 1) используется в синтезе природных соединений и их аналогов (М.Roenn, P.G.Andersson, J.-E.Baeckvall, Acta Chemica Scandinavica, 1998, 52, 524), в том числе обладающих ценными органолептическими свойствами (S.Serra, I.Nobile, Tetrahedron: Asymmetry, 2011, 22, 1455) или высокой биологической активностью (К.С.Nicolaou, T.R.Wu, D.Sarlah, D.M.Shaw, E.Rowcliffe, D.R.Burton, J. Am. Chem. Soc, 2008, 130, 11114).

Соединение 1 может быть синтезировано из карвона 2 в соответствии со Схемой 1 (S.Serra, I.Nobile, Tetrahedron: Asymmetry, 2011, 22, 1455; M.Roenn, P.G.Andersson, J.-E.Baeckvall, Acta Chemica Scandinavica, 1998, 52, 524). Недостатками этого метода являются его двухстадийность, необходимость применения пожароопасных литийорганических соединений, а также необходимость использования абсолютных растворителей и инертных газов

Схема 1

В работе (U.Kobold, О.Vostrowsky, H.J.Bestmann, K.H.Kubeczka, Lieb. Ann. Chem., 1987, 557) было зафиксировано образование соединения 1 из карвеола 3 в испарителе газового хроматографа, куда предварительно был помещен Al₂O₃, однако основным продуктом превращения был n-цимол 4 (Схема 2), содержание которого превышало содержание 1,5,8-n-ментатриена 1 в два раза

Схема 2

Изобретение решает задачу эффективного синтеза 1,5,8-n-ментатриена 1 из карвона 2 или карвеола 3 с высокой производительностью в непрерывном режиме за времена контакта в несколько минут в одну препаративную стадию.

Для решения этой задачи используются:

1) сверхкритический двухкомпонентный растворитель, включающий в себя CO₂ и изопропиловый спирт;

2) гранулированный оксид алюминия Al₂O₃ в качестве катализатора, обеспечивающий и проведение восстановления карвона 2 в карвеол 3, и дегидратацию карвеола 3 в 1,5,8-n-ментатриен 1;

3) трубчатый реактор проточного типа, что позволяет проводить превращения за короткие времена контакта.

Способ получения 1,5,8-n-ментатриена 1 из карвона 2 осуществляют в сверхкритическом растворителе с применением экспериментальной установки на основе трубчатого реактора проточного типа, содержащего гранулированный гетерогенный катализатор Al₂O₃. Исходную смесь подают в реактор двумя потоками. Первый поток - сверхкритический CO₂ (расход 5.0 мл/мин) - при помощи шприцевого насоса подают в смеситель, расположенный на входе в реактор, через теплообменник, где нагревают до температуры реакции. Второй поток (расход 3.0 мл/мин) - раствор карвона 2 в изопропиловом спирте - подают в тот же смеситель при помощи поршневого насоса. Применение CO₂ в качестве компонента комплексного растворителя позволяет проводить превращения при более низких температурах за счет снижения критических параметров.

Реакцию проводят в интервале температур T=220-300°C, предпочтительно 260°C и давления P=150-200 атм. Время контакта составляет менее 6 мин. Реакционную смесь на выходе реактора охлаждают и собирают. Состав жидких продуктов реакции анализируют методом хроматомасс-спектрометрии на газовом хроматографе Agilent 6890N с квадрупольным масс-анализатором Agilent 5973N в качестве детектора. Для анализа используют кварцевую колонку HP-5MS (сополимер 5%-дифенил-95%-диметилсилоксана) длиной 30 м, внутренним диаметром 0.25 мм и толщиной пленки неподвижной фазы 0.25 мкм. Развертка - от m/z 29 до m/z 500. Качественный анализ продуктов реакции осуществляют сравнением полных масс-спектров с соответствующими литературными данными и с данными библиотек NIST (190825 соединений) и Wiley7 (375000 масс-спектров). Состав смесей рассчитывают, исходя из площадей пиков компонентов в хроматограммах.

Конверсия карвона составляет 83%, селективность по 1,5,8-n-ментатриену 1 составляет 46%, дигидрокарвеолу 5-37% и карвеолу 3-17% (схема 3). Учитывая значительную разницу в температурах кипения, соединение 1 может быть легко отделено от исходного карвона 2 и спиртов 3 и 5.

Очевидно, на первой стадии реакции протекает восстановление карвона 2 в карвеол 3 по реакции Меервейна-Пондорфа-Верлея, в качестве восстановителя выступает изопропиловый спирт, который превращается в ацетон. Далее карвеол 3 подвергается дегидратации в 1,5,8-n-мептатриен 1

Схема 3

Образующийся в качестве промежуточного продукта карвеол 3 также может быть превращен в 1,5,8-n-ментатриен 1. Например, при проведении реакции с использованием в качестве исходного соединения карвеола 3 в описанной выше установке при 260°C, конверсия карвеола 3 составляет 87%, а селективность по 1,5,8-n-ментатриену 1-47%.

Для получения (4S)- или (4R)-энантиомера соединения 1 нужно использовать в качестве исходных соединений соответствующие энантиомеры карвона 2 или карвеола 3.

Таким образом, предложенный метод позволяет получать 1,5,8-n-ментатриен 1 из карвона 2 с приемлемым выходом в одну препаративную стадию за времена контакта менее 6 мин без использования дорогостоящих реагентов и взрывоопасных растворителей.

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Синтез 1,5,8-n-ментатриена 1 исходя из карвона 2.

Превращение карвона 2 в 1,5,8-n-ментатриен 1 осуществляют с применением экспериментальной установки с использованием трубчатого проточного реактора (6.0×8.0 мм, длина 3.0 м), загруженного гранулированным гетерогенным катализатором оксидом алюминия Al₂O₃ объемом 42 см (39.1 г) В реактор загружают Al₂O₃ (Macherey-Nagel, pH 7±0.5, свободная поверхность по BET - 130 м²/г) с размером зерна 50-200 мкм.

Исходную смесь подают в реактор двумя потоками. Первый поток - сверхкритический CO₂ (расход 5.0 мл/мин) - при помощи шприцевого насоса подают в смеситель, расположенный на входе в реактор, через теплообменник, где нагревают до температуры реакции. Второй поток (расход 3.0 мл/мин) - 1%-ный раствор карвона 2 в изопропиловом спирте подают в тот же смеситель при помощи поршневого насоса.

Реакцию проводят в интервале температур T=220-300°C и давления P=150-200 атм. Время контакта составляет ~ 5.3 мин. Реакционную смесь на выходе реактора охлаждают, собирают и отправляют на анализ.

Конверсия карвона составляет 83%, селективность по 1,5,8-n-ментатриену 1 составляет 46%, дигидрокарвеолу 5 - 37% и карвеолу 3 - 17% (схема 3).

Пример 2. Синтез 1,5,8-n-ментатриена 1 исходя из карвеола 3.

Превращение карвона 3 в 1,5,8-n-ментатриен 1 осуществляют с применением экспериментальной установки с использованием трубчатого проточного реактора (6.0×8.0 мм, длина 3.0 м), загруженного гранулированным гетерогенным катализатором оксидом алюминия Al₂O₃ объемом 42 см (39.1 г). В реактор загружают Al₂O₃ (Macherey-Nagel, pH 7±0.5, свободная поверхность по BET ~ 130 м/г) с размером зерна 50-200 мкм.

Исходную смесь подают в реактор двумя потоками. Первый поток - сверхкритический CO₂ (расход 5.0 мл/мин) - при помощи шприцевого насоса подают в смеситель, расположенный на входе в реактор, через теплообменник, где нагревают до температуры реакции. Второй поток (расход 3.0 мл/мин) - 1%-ный раствор карвеола 3 в изопропиловом спирте подают в тот же смеситель при помощи поршневого насоса.

Реакцию проводят в интервале температур T=220-300°C и давления P=150-200 атм. Время контакта составляет ~ 5.3 мин. Реакционную смесь на выходе реактора охлаждают, собирают и отправляют на анализ.

Конверсия карвеола составляет 87%, селективность по 1,5,8-n-ментатриену 1 составляет 47%, дигидрокарвеолу 5 - 5% и n-цимолу 4 - 18%.

Как видно из описания, изобретение решает задачу контролируемого одностадийного получения 1,5,8-n-ментатриена 1 в реакциях превращения карвона 2 или карвеола 3 в выбранном сверхкритическом растворителе на гетерогенном катализаторе Al₂O₃ и направлено на получение ценного промежуточного соединения для парфюмерно-косметического и фармацевтического применения.

Осуществление химических превращений в сверхкритических флюидах-растворителях может быть положено в основу современных технологий получения широкого класса промышленно важных органических соединений, лекарственных и душистых веществ.