×
10.02.2014
216.012.9e66

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АКТИВИРОВАННЫХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть

Правообладатели

№ охранного документа
0002506258
Дата охранного документа
10.02.2014
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к способу получения активированного сложного эфира формулы (I): где R означает C-C алкил, линейный или разветвленный, 6-членный гетероарил с одним атомом азота в качестве гетероатома; Alk означает C-C алкил, линейный или разветвленный, заключающийся во взаимодействии соли дициклогексиламина P и дисукцинимидилкарбоната (ДСК) (DSC) в растворителе, который представляет собой кетон, и в котором соль дициклогексиламина и N-гидроксисукцинимида Р выпадает в осадок. Способ обеспечивает получение целевого продукта с хорошим выходом и хорошей степенью чистоты. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Настоящее изобретение относится к получению активированных сложных эфиров формулы (I):

в которой R обозначает (С16) алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил и Alk обозначает (С16)алкиленовую группу. Эти активированные сложные эфиры могут быть использованы при получении конъюгатов, то есть антител, к которым посредством ковалентной связи присоединены биологически активные химические соединения, такие, как цитотоксичные соединения. Более детально о химии конъюгатов можно найти, например, в Birch and Lennox, Monoclonal Antibodies: principles and Applications, Chap. 4, Wiley-Liss, New York, N.Y. (1995).

Известный уровень техники

В WO 2004/016801 описаны активированные сложные эфиры, содержащие нитросукцинимидное звено. Синтезы этих соединений, изображенных на фиг. 1-6, основаны на реакциях, отличных от реакции, рассматриваемой в настоящем изобретении.

В J. Med. Chem. 2006, 49(14), 4392-4408 описан синтез активированных сложных эфиров, в частности, N-сукцинимидил-[4-метил-4-(метилдитио)]пентаноата по схеме 6 при помощи реакций, отличных от реакции, рассматриваемой в настоящем изобретении.

В Langmuir, 2000, 16(1), 81-86 описано получение по схеме 1 сукцинимидил-3-(2-пиридилдитио)бутирата (СПДБ) (SPDB) сочетанием соответствующей кислоты с N-гидроксисукцинимидом.

В американских патентах US 6407263, US 5872261, US 5892057 и US 5942628 описаны активированные сложные эфиры и способ их получения.

В Can. J. Chem. 1982, 60, 976 описан синтез соли дициклогексиламина и N-гидроксисукцинимида (Р2) реакцией между дициклогексиламином и N-гидроксисукцинимидом в ацетоне. Это соединение имеет № CAS 82911-72-6.

В Can. J. Chem. 1986, 64(11), 2097-2102; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1985, 4, 765-8; Bull. Soc. Chem. Jpn., 1986, 59(8), 2505-8; Coll. Czech. Chem. Comm., 1985, 50(12), 2925-2936 описан синтез сложных эфиров сукцинимида, исходя из солей дициклогексиламина, но без применения дисукцинимидилкарбоната.

В Tetrahedron Letters 1979, 49, 4745-4746 описаны ДСК и его участие в синтезе (см. схему 2).

В Biochem. J., 1978, 173, 723-737 описан синтез активированных сложных эфиров в присутствии N-гидроксисукцинимида и дициклогексилкарбодиимида.

В JACS 2003, 125(30), 8994-8995 вскрыты недоработки технологического плана.

Краткое описание изобретения

Изобретение относится к способу получения активированного сложного эфира формулы (I):

в которой R обозначает (С16) алкил, линейный или разветвленный, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил и Alk обозначает (С16)алкиленовую группу, линейную или разветвленную, заключающуюся во введении в реакцию соли дициклогексиламина Р1

и дисукцинимидилкарбоната (ДСК) (DSC) в растворителе, в котором соль дициклогексиламина и N-гидроксисукцинимида Р2

выпадает в осадок.

Изобретение относится также к продуктам формулы Р1:

в частности, к продуктам формул:

Описание изобретения

Определения

• алкильная группа: насыщенная алифатическая углеводородная группа, линейная или разветвленная, получаемая отщеплением атома водорода от алкана; можно, в частности, назвать следующие группы: метильная, этильная, пропильная, бутильная, пентильная, гексильная, 2-метилбутильная, 2-метилпентильная, 1-метилпентильная;

• алкиленовая группа: двухвалентная группа, получаемая отщеплением двух атомов водорода от алкана; можно, в частности, назвать следующие группы: метиленовая (-СН2-), этиленовая (-СН2СН2-), н-пропиленовая (-СН2СН2СН2-), бутиленовая (-СН2СН2СН2СН2-);

• циклоалкильная группа: циклическая алкильная группа, содержащая от 3 до 10 атомов углерода, вовлеченных в циклическую структуру; можно назвать, в частности, следующие группы: циклопропильная, циклопентильная, циклогексильная;

• арильная группа: ароматическая группа, содержащая от 6 до 10 атомов углерода; можно назвать, в частности, следующие группы: фенильная, нафтильная, инденильная, флуоренильная;

• гетероарильная группа: ароматическая группа, содержащая от 5 до 10 звеньев, имеющая в своем составе в качестве атомов, образующих цикл, один или несколько гетероатомов, выбранных среди O, S или N;

• гетероциклоалкильная группа: циклоалкильная группа, такая, как определенная перед этим, содержащая, кроме того, в качестве атома(ов), образующего(их) цикл, один или несколько гетероатомов, выбранных среди O, S или N.

Синтез основан на реакции между солью дициклогексиламина Р1 и дисукцинимидилкарбонатом (ДСК) в растворителе, в котором соль дициклогексиламина и N-гидроксисукцинимида Р2 выпадает в осадок (Схема I).

Схема 1

где R обозначает группу:

• (С16)алкильную: например, метильную, этильную, пропильную, бутильную или пентильную, возможно, разветвленную;

• (С37)циклоалкильную: например, циклопропильную;

• арильную: например, фенильную;

• гетероарильную: например, 2-пиридинильную группу ();

• гетероциклоалкильную: например, пиперидинильную группу.

Alk обозначает (С16)алкиленовую группу, например, пропиленовую, бутиленовую или пентиленовую, возможно, разветвленную; в частности, представляющую собой группу (СН2)n, где n обозначает целое число, изменяющееся в диапазоне от 1 до 6.

Роль дициклогексиламина заключается в том, чтобы осуществить реакцию и сделать нерастворимым полученный N-гидроксилсукцинимид. Использование данной реакции дает следующие преимущества:

• легкость осуществления: взаимодействие происходит без нагревания медленно и контролируемо выделяется СО2;

• так как соединение Р1 находится в форме карбоксилата, нет необходимости добавлять дополнительное основание для того, чтобы активировать реакцию;

• соединение Р2, которое выделяют из реакционной смеси, очень слабо растворимо в используемом растворителе и оно выпадает в осадок; следовательно, большая часть Р2 может быть легко выделена простым механическим разделением, например, фильтрованием;

• реакция позволяет легко получить активированный сложный эфир с хорошим выходом и хорошей степени чистоты.

Р2 получают нейтрализацией соответствующей кислоты дициклогексиламином. ДСК является коммерческим продуктом.

Предпочтительно, растворитель представляет собой кетон, который представляет меньше токсикологических проблем, чем растворители, обычно используемые для реакций этого типа (дихлорметан или диметилформамид). Кетон может представлять собой, например, ацетон или метилизобутилкетон (МИБК) (MIBK). МИБК является предпочтительным, так как, являясь плохо смешиваемым с водой (1,55% масс./масс. при 20°С), он дает возможность промывать водный продукт, облегчая таким образом выделение остаточного Р2. Равным образом, он позволяет удалять остаточную воду азеотропной отгонкой. Наконец, МИБК является хорошим растворителем активированного сложного эфира, но не соединений Р2, Р1 и ДСК, что дает возможность осуществления медленной и контролируемой реакции между Р1 и ДСК: таким образом, реагенты могут быть первоначально полностью безопасно смешаны (без быстрого протекания реакции с неконтролируемым выделением СО2).

Реакцию проводят при комнатной температуре (около 20°С). В некоторых растворителях Р2 может самопроизвольно выпадать в осадок. Чтобы способствовать осаждению Р2, можно после введения в реакцию Р1 и ДСК охладить реакционную смесь (например, до температуры, близкой к 0°С).

Эта реакция позволяет, в частности, синтезировать следующие активированные сложные эфиры: N-сукцинимидил-3-(2-пиридилдитио)пропионат (СПДП) (SPDP), N-сукцинимидил-3-(2-пиридилдитио)бутират (СПДБ) (SPDB) или N-сукцинимидил-[4-метил-4-(метилилдитио)]пентанонат, исходя из солей соответствующих кислот, а именно, соответственно:

ПРИМЕРЫ

Пример 1: синтез N-сукцинимидил-[4-метил-4-(метилилдитио)]пентаноната

Реакция следующая:

Суспензию дициклогексиламиновой соли 4-метил-4-(метилилдитио)пентановой кислоты (23 г) и ДСК (18,2 г, 1,1 экв.) в 161 мл МИБК перемешивали при приблизительно 20°С в течение 5 ч. Затем суспензию охлаждали приблизительно до 0°С, перемешивали 1 ч при этой температуре, потом фильтровали.

Твердое вещество промывали 2×23 мл МИБК. Органические фазы объединяли, промывали 2×58 мл водного раствора 6н HCl, затем 92 мл деминерализованной воды. Тогда органическую фазу концентрировали досуха в вакууме. Полученное твердое вещество растворяли в 230 мл дихлорметана (ДХМ) (DCM) и полученный раствор обрабатывали 46 г диоксида кремния, перемешивали 10 мин, затем диоксид кремния отфильтровывали и промывали 2×69 мл ДХМ. Эту операцию повторяли второй раз. Тогда органическую фазу концентрировали приблизительно до ½ объема, затем, приблизительно при 20°С, добавляли 391 мл н-гептана приблизительно за 30 мин. Полученную белую суспензию перемешивали при этой температуре, приблизительно, в течение 1 ч, охлаждали, приблизительно, до -10°С в течение, приблизительно, 1 ч, затем перемешивали при этой температуре, приблизительно, в течение 1 ч. Тогда твердое вещество фильтровали, промывали 2×23 мл н-гептана. Охлажденного до -10°С, затем сушили в вакууме при 40°С в течение 15 ч. 4-N-Гидроксисукцинимидил-[4-метил-4-(метилдитио)]пентаноат выделяли с выходом 70,6%. Его степень чистоты, определенная методом ВЭЖХ (HPLC), составляла 99,65% (исключая растворители).

Пример 2: синтез N-сукцинимидил-3-(2-пиридилдитио)бутирата (СПДБ) (SPDB)

Реакция следующая:

Соль дициклогексиламина (40 г, 1 экв.) и ДСК (28,7 г, 1,1 экв.) суспендировали в 280 мл МИБК. Смесь перемешивали в течение 4 ч при 20±3°С. Суспензию охлаждали до 0±3°С, выдерживали 30 мин при этой температуре, фильтровали и полученное твердое вещество промывали ледяным МИБК (120 мл). Маточные растворы промывали водой (3х176 мл) и выпаривали досуха при пониженном давлении в роторном испарителе при температуре бани 50°С до получения количества МИБК ≤2,5%. Неочищенный СПДБ получали в форме желтого масла.

Затем СПДБ (32,5 г) растворяли в этаноле (455 л) при 35±2°С. Полученный раствор охлаждали до 18±2°С: чистый СПДБ начинал кристаллизоваться. В течение 10 мин добавляли 90 мл н-гептана, кристаллизация интенсифицировалась. Смесь охлаждали до 0±3°С и в течение 20 мин добавляли 820 мл н-гептана. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0±3°С. Чистый СПДБ выделяли фильтрованием, промывали 2×90 мл ледяным н-гептаном и сушили в сушильном шкафу (30°С, 50 мбар). Выход: 84,8%, степень чистоты, определенная методом ВЭЖХ: 98,7%.


СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АКТИВИРОВАННЫХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АКТИВИРОВАННЫХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АКТИВИРОВАННЫХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АКТИВИРОВАННЫХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АКТИВИРОВАННЫХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АКТИВИРОВАННЫХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ
Источник поступления информации: Роспатент

Показаны записи 71-80 из 96.
06.03.2019
№219.016.d2d3

Таблетируемый препарат (4'-трифторметилфенил)амида (z)-2-циано-3-гидрокси-бут-2-еноевой кислоты с улучшенной устойчивостью

Изобретение относится к твердым фармацевтическим композициям для лечения аутоиммунных заболеваний, содержащим (4'-трифторметилфенил)амид (Z)-2-циано-3-гидрокси-бут-2-еноевой кислоты, разрыхлитель, связывающий агент, смазывающее вещество, разбавитель и лимонную кислоту, при этом не содержащим...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002681079
Дата охранного документа: 04.03.2019
17.03.2019
№219.016.e2b0

Противотуберкулезная стабильная фармацевтическая композиция в форме таблетки с покрытием, содержащей гранулированный изониазид и гранулированный рифапентин, и способ ее приготовления

Настоящее изобретение относится к медицине, в частности к пероральной фармацевтической композиции с фиксированной дозой и способу её получения для применения при лечении туберкулеза, причем указанная пероральная фармацевтическая композиция включает в себя: гранулы, содержащие изониазид;...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002682178
Дата охранного документа: 15.03.2019
14.04.2019
№219.017.0c86

Цельноклеточная система для биокатализа монооксигеназ цитохрома p450

Группа изобретений относится к области биотехнологии. Предложен генетически конструируемый микроорганизм, способный преобразовывать холестерин, аналоги и производные холестерина в предшественники стероидных гормонов, где указанный микроорганизм содержит по меньшей мере одну последовательность...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002684714
Дата охранного документа: 11.04.2019
09.05.2019
№219.017.4969

[(s)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амид 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1h-индол-5-карбоновой кислоты для применения в лечении связанной с остеоартритом боли

Изобретение относится к применению [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амид 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1H-индол-5-карбоновой кислоты для лечения боли, связанной с остеоартритом в коленном суставе, в том числе у пациентов с выпотом и синовитом. Указанное соединение используют...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002687094
Дата охранного документа: 07.05.2019
08.06.2019
№219.017.75a8

Составы на основе биспецифических антител к il-4/il-13

Группа изобретений относится к медицине, а именно к фармакологии, и может быть использована в качестве стабильных фармацевтических составов на основе антител. Предложен стабильный состав на основе антитела, содержащий биспецифическое антитело к IL-4/IL-13 или его антиген-связывающий агент,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002690850
Дата охранного документа: 06.06.2019
11.07.2019
№219.017.b284

Противотуберкулезная стабильная фармацевтическая композиция в форме диспергируемой таблетки, содержащей гранулированный изониазид и гранулированный рифапентин, и способ ее приготовления

Группа изобретений относится к лечению туберкулеза. Пероральная фармацевтическая композиция с фиксированной дозой в форме диспергируемой таблетки, которая распадается в жидкости перед приемом, включает гранулы, содержащие изониазид и по меньшей мере один внутригранулярный наполнитель, который...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002694056
Дата охранного документа: 09.07.2019
26.07.2019
№219.017.b946

Предохранительное устройство для резервуара для лекарственного препарата

Предохранительное устройство (30) для резервуара для лекарственного препарата (20), содержащее: первую гильзу (31), имеющую первый борт (35) и второй борт (36); вторую гильзу (32), выполненную с возможностью выдвижения относительно первой гильзы и съемным образом присоединенную к первому...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002695560
Дата охранного документа: 24.07.2019
31.07.2019
№219.017.ba8e

Антитело-подобные связывающие белки с двойными вариабельными областями, имеющие ориентацию связывающих областей крест-накрест

Изобретение относится к области биохимии, в частности к конструкции нуклеиновой кислоты для получения биспецифического антитело-подобного связывающего белка, связывающего пару антигенов. Указанная конструкция содержит четыре полипептидные цепи, которые образуют четыре антигенсвязывающих...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002695880
Дата охранного документа: 29.07.2019
03.09.2019
№219.017.c683

Композиции, содержащие антитела к cd38 и леналидомид

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения множественной миеломы у субъекта. Для этого субъекту вводят терапевтически эффективное количество антитела к CD38 и терапевтически эффективное количество соединения Леналидомида. Изобретение...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002698911
Дата охранного документа: 02.09.2019
10.10.2019
№219.017.d408

Стабилизированные фармацевтические составы аналогов инсулина и/или производные инсулина

Группа изобретений относится к области фармацевтической промышленности, более конкретно, к фармацевтическому составу, состоящему из 3,5 мг/мл инсулина аспарта, 1,72 мг/мл метакрезола, 1,50 мг/мл фенола, 0,04087 мг/мл хлорида цинка, 6,8 мг/мл хлорида натрия, 0,02 мг/мл полисорбата 20, гидроксида...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002702345
Дата охранного документа: 08.10.2019
Показаны записи 51-57 из 57.
29.12.2017
№217.015.f61e

Стопорный механизм для устройства доставки медикамента

Изобретение относится к медицинской технике, а именно к автоинжекторам. Автоинжектор содержит носитель шприца и выполнен с возможностью содержать шприц. Носитель шприца имеет элемент скоса с первым скосом и вторым скосом. Автоинжектор включает в себя основной элемент, включающий в себя упругий...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002637173
Дата охранного документа: 30.11.2017
19.01.2018
№218.016.074b

Кристаллические формы [(s)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1н-индол-5-карбоновой кислоты

Настоящее изобретение относится к новому полиморфу 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты и способу его получения. Полиморф 1 указанного соединения обладает свойствами ингибитора IkB киназы и может быть использован...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002631320
Дата охранного документа: 21.09.2017
19.01.2018
№218.016.097f

Функциональные плг сополимеры, их наночастицы, их получение и применение для адресной доставки лекарственного средства и получения изображения

Настоящее изобретение относится к области адресной доставки лекарственного средства и получения изображения. Описано соединение формулы (А) где: PLA является полилактидным остатком формулы: где: (3) является присоединением связи к PEG группе; и m является числом единиц и равно от 1 до 500; PEG...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002631653
Дата охранного документа: 26.09.2017
20.01.2018
№218.016.15e5

Способ получения 4-(циклопропилметокси)-n-(3,5-дихлор-1-оксидо-4-пиридил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида

Изобретение относится к способу получения соединения 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидо-4-пиридил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида формулы (1) в основной или гидратной форме, или в форме фармацевтически приемлемых солей, а также некоторых новых синтетических промежуточных...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002635094
Дата охранного документа: 09.11.2017
13.02.2018
№218.016.24b0

Композиции инсулинов длительного действия

Группа изобретений относится к фармацевтической композиции на водной основе, содержащей 270-330 Ед/мл инсулина гларгина [эквимолярно 270-330 МЕ инсулина человека], где композиция, содержащая 300 Ед/мл инсулина гларгина, исключена, для лечения диабета I и II типа. Использование данных...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002642662
Дата охранного документа: 25.01.2018
13.02.2018
№218.016.2744

Стабильные препараты связывающего средства на основе igg4

Изобретение относится к препарату для лечения опосредованных рецептором хемокина С-Х-С типа 5 (CXCR5) заболеваний. Препарат содержит от примерно 5 мг/мл до примерно 100 мг/мл IgG4-антитела, которое связывается с рецептором хемокина С-Х-С типа 5 (CXCR5) и от примерно 5 до примерно 50 мМ цитрата...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002644214
Дата охранного документа: 08.02.2018
04.04.2018
№218.016.333f

Производные пиразола и их применение в качестве lpar5 антагонистов

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где остатки R-R, V, G и M имеют значения, указанные в формуле изобретения. Соединения формулы (I) являются ценными фармакологически активными соединениями для применения в лечении различных заболеваний, например сердечно-сосудистых...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002645344
Дата охранного документа: 21.02.2018
+ добавить свой РИД