Результат интеллектуальной деятельности: ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ СТАБИЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ФОРМЕ ТАБЛЕТКИ С ПОКРЫТИЕМ, СОДЕРЖАЩЕЙ ГРАНУЛИРОВАННЫЙ ИЗОНИАЗИД И ГРАНУЛИРОВАННЫЙ РИФАПЕНТИН, И СПОСОБ ЕЕ ПРИГОТОВЛЕНИЯ

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к химически стабильной противотуберкулезной композиции с фиксированной дозой в форме таблетки с покрытием, содержащей два действующих вещества, а именно рифапентин и изониазид, в отдельных гранулах. Изобретение также предлагает способ получения такой противотуберкулезной фармацевтической композиции.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Инфекционное заболевание туберкулез (ТБ) во всем мире является первой по значимости причиной смерти от одного патогена человека, которое уносит больше жизней взрослых людей, чем такие заболевания, как синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), малярия, диаррея, проказа и все другие тропические болезни вместе взятые (Zumla A, Grange J . B M J (1998) 316, 1962-1964). Примерно треть мирового населения в настоящее время инфицирована Mycobacterium tuberculosis (Mtb) - возбудителем заболевания; у 10% инфицированных разовьются клинические заболевания. Хотя и произошло снижение скорости, с которой у людей развивается ТБ, согласно данным ВОЗ число случаев продолжает медленно увеличиваться. Наиболее сильно пораженные этим заболеванием районы находятся в развивающихся странах, где этому способствуют такие факторы, как нищета, другие заболевания и не соответствующее потребностям здравоохранение. В год от туберкулеза умирает примерно 1,6 миллиона человек, что делает ТБ второй по значимости после ВИЧ/СПИД причиной смерти от инфекции во всем мире.

В настоящее время для эффективного лечения ТБ на начальной фазе лечения в течение 8 недель пациентам назначают комбинацию, по меньшей мере, таких лекарственных средств, как изониазид, рифампин и пиразинамид, в ходе которой лекарственные средства применяются в комбинированной терапии с целью уничтожения быстро увеличивающейся популяции Mtb, а также для предотвращения возникновения устойчивости к лекарственным средствам. За начальной фазой лечения следует 24-недельная фаза продолжения лечения, в ходе которой пациентам назначают комбинацию, по меньшей мере, таких лекарственных средств, как изониазид и рифапентин. Такая длительная комбинированная терапия не всегда приводит к успеху, особенно если у пациентов развиваются устойчивые к лекарственным средствам штаммы. Также, соблюдение режима относительно длительного курса лечения, как правило, неудовлетворительно. Такое несоблюдение может приводить к неудачному исходу лечения, приводя к лекарственной устойчивости.

С целью контроля над возникновением лекарственно-устойчивого туберкулеза ВОЗ рекомендует применять фиксированные комбинации доз (ФКД) в форме таблеток, содержащих в одном составе два разных действующих вещества, а именно изониазид и рифапентин, в установленном соотношении. ФКД в форме таблеток были раскрыты ранее.

В заявке WO 2007/43542, поданной от имени SUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD., раскрывается фармацевтическая композиция и набор для лечения туберкулеза. Фармацевтическая композиция содержит соединения оксазола, рифапентин и изониазид, которые могут иметь форму таблетки.

В заявке CN 1717912, поданной от имени GUANXIN CEN, раскрывается фармацевтическая композиция, содержащая рифапентин и изониазид, которые могут иметь форму таблетки.

В заявке CN 185728, поданной от имени SHUAIHUA MEDICINE SCI TECH CO, раскрывается состав с замедленным высвобождением (имплантат), содержащий рифапентин и изониазид, которые могут иметь форму таблетки.

Однако специалисту в данной области хорошо известно, что применение таких ФКД может снижать биодоступность рифапентина из-за нежелательной химической реакции с изониазидом, особенно в каталитических условиях кислой среды в желудке (Prasad B. et al. J. Pharm. Biomed. Anal. 2006; 41:1438-1441.).

По существу, по-прежнему существует потребность в химически стабильной противотуберкулезной пероральной фармацевтической композиции, включающей в себя как рифапентин, так и изониазид, в которой не происходит снижения биодоступности рифапентина и не протекает нежелательная химическая реакция с изониазидом.

Заявитель открыл возможность предоставить такую пероральную фармацевтическую композицию, которая характеризуется удовлетворительной биодоступностью обоих действующих веществ, путем раздельного гранулирования двух действующих веществ и путем введения их в фармацевтическую композицию.

ОБЪЕКТЫ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Первым объектом настоящего изобретения является пероральная химически стабильная фармацевтическая композиция с фиксированной дозой для применения при лечении туберкулеза, причем указанная пероральная фармацевтическая композиция включает в себя:

a) гранулы, содержащие изониазид и по меньшей мере один внутригранулярный наполнитель,

b) гранулы, содержащие рифапентин и по меньшей мере один внутригранулярный наполнитель, и

c) по меньшей мере один внегранулярный наполнитель.

Другим объектом настоящего изобретения является способ получения пероральной фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, причем указанный способ включает отдельные стадии гранулирования изониазида и гранулирования рифапентина.

Изобретение:

Фармацевтическая композиция согласно изобретению является химически стабильной и пригодна для лечения туберкулеза путем перорального введения.

Под "химически стабильной" подразумевается, что общее количество примесей, образованных из рифапентина, меньше чем 8%(вес/вес) в пересчете на вес рифапентина, первоначально присутствующего в таблетке, и общее количество примесей, образованных из изониазида, меньше чем 2% (вес/вес) в пересчете на вес изониазида, первоначально присутствующего в таблетке, после хранения в течение менее чем 6 месяцев при относительной влажности от 60% до 75%, при температуре, регулируемой термостатически, которая находится в пределах от 25°C до 30°C, что является обычным и типичным для рабочей окружающей среды.

Без связи с какой-либо теорией считается, что таблетки согласно данному изобретению обеспечивают хорошую биодоступность обоих активных веществ, поскольку, благодаря определенной конфигурации пероральной фармацевтической композиции, ограничиваются реакции между рифапентином и изониазидом в условиях, присущих желудку.

Пероральная фармацевтическая композиция представляет собой композицию с фиксированной дозой. Под "композицией с фиксированной дозой" понимают комбинацию двух лекарственных средств или активных ингредиентов, присутствующих в одной стандартной дозе, т.е. таблетке.

Пероральная фармацевтическая композиция включает в себя два действующих вещества, а именно рифапентин и изониазид, и фармацевтически приемлемые наполнители.

Более конкретно, пероральная фармацевтическая композиция включает в себя гранулы, содержащие изониазид и по меньшей мере один внутригранулярный наполнитель (гранулы изониазида), гранулы, содержащие рифапентин и по меньшей мере один внутригранулярный наполнитель (гранулы рифапентина), и по меньшей мере один внегранулярный наполнитель.

Пероральная фармацевтическая композиция имеет форму таблетки с покрытием. Пленочное покрытие представляет собой обычное пленочное покрытие, которое не обладает свойством замедленного высвобождения действующих веществ, но которое способствует проглатыванию и улучшает внешний вид.

Таблетка с покрытием может быть однослойной или двуслойной таблеткой с покрытием.

Согласно варианту осуществления, в котором пероральная фармацевтическая композиция представляет собой двуслойную таблетку с покрытием, один слой пероральной фармацевтической композиции включает в себя гранулы изониазида и по меньшей мере одну часть внегранулярных наполнителей. Другой слой пероральной фармацевтической композиции включает в себя гранулы рифапентина и по меньшей мере оставщуюся часть внегранулярных наполнителей.

Внегранулярные наполнители содержат стабилизатор. Стабилизатор выбирают из группы, включающей аскорбат натрия, метабисульфит натрия, динатрия EDTA, гидроксилированный бутил толуол, лимонную кислоту, токоферол, бутилгидроксианизол, аскорбиновую кислоту, винную кислоту и их смеси. Предпочтительно внегранулярный наполнитель выбирают из аскорбата натрия, метабисульфита натрия, динатрия EDTA и их смесей.

Внегранулярные наполнители также могут содержать соединение, выбранное из группы, включающей разбавитель, разрыхлитель, смазывающее средство, солюбилизатор и их смеси.

В качестве разбавителя можно упомянуть микрокристаллическую целлюлозу, прежелатинизированный крахмал, фосфат дикальция, маннитол и их смеси, предпочтительно использовать микрокристаллическую целлюлозу.

В качестве разрыхлителя можно упомянуть кросповидон (сшитый поливинилпирролидон), кроскармеллозу, крахмалгликолят натрия, кукурузный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, альгиновую кислоту и их смеси, предпочтительно использовать крахмалгликолят натрия.

В качестве смазывающего средства можно упомянуть порошкообразное смазывающее средство, например, стеарат магния, стерилфумарат натрия, стеарат кальция, стеариновую кислоту, стеарат цинка, глицерилбегенат и их смеси, предпочтительно использовать стеарат кальция.

В качестве солюбилизатора можно упомянуть лаурилсульфат натрия, Tween 80, PEG 4000 и их смеси, предпочтительно использовать лаурилсульфат натрия.

Согласно конкретному варианту осуществления внутригранулярные наполнители, присутствующие в гранулах изониазида, отличаются от таковых, присутствующих в гранулах рифапентина.

Внутригранулярный наполнитель выбирают из группы, включающей разбавитель, разрыхлитель, солюбилизатор, стабилизатор, связующее для гранулирования и их смеси.

Разбавитель, солюбилизатор, стабилизатор и разрыхлитель упомянуты выше. Они могут быть идентичными разбавителю, солюбилизатору, стабилизатору и разрыхлителю, используемым в качестве внегранулярных наполнителей, или могут отличаться от них.

Связующее для гранулирования можно выбирать из повидона, такого как повидон К30 и повидон К90, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилового спирта, кукурузного крахмала, предварительно клейстеризованного крахмала, и их смесей, предпочтительно использовать повидон или предварительно клейстеризованный крахмал.

Пленочное покрытие может содержать гидроксипропилметилцеллюлозу, аскорбат натрия, динатрия EDTA, поливинилацетат, лактозы моногидрат, полиэтиленгликоль, триацетат глицерина и пигменты, предпочтительно использовать поливинилацетат, гидроксипропилметилцеллюлозу, динатрия EDTA и их смеси.

Пероральную фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно упаковывать в любую подходящую упаковку, например, в двойную алюминиевую блистерную упаковку, благодаря упаковочной машине.

Согласно варианту осуществления пероральная фармацевтическая композиция включает в себя от 100 мг до 400 мг рифапентина и от 50 мг до 400 мг изониазида.

Лечение туберкулеза представляет собой длительное лечение в ходе которого изменяется режим дозирования. Например, обычно предписываемая доза составляет 600 мг дважды в неделю в течение двух месяцев, с интервалом не менее чем 3 последовательных дня (72 часа) между дозами, в сочетании с другими противотуберкулезными лекарственными средствами в течении вплоть до 2 месяцев в ходе начальной фазы лечения ТБ. За указанной 2-х месячной фазой с 600 мг еженедельно следует 4-х месячная фаза терапии непосредственного наблюдения с изониазидом или другим подходящим противотуберкулезным средством. Обычно предписываемое дозирование изониазида составляет от 5 мг/кг вплоть до 300 мг ежедневно в одинарной дозе и от 15 мг/кг вплоть до 900 мг/день, дважды-трижды в неделю.

Вследствие указанного типа лечения очень удобно то, что доступны различные таблетки, которые отличаются друг от друга соотношением рифапентин/изониазид в них.

Согласно варианту осуществления отношение рифапентина к изониазиду находится в пределах от 5:1 до 1:0,5, предпочтительно отношение рифапентина к изониазиду составляет 1:1.

Более конкретно, таблетки согласно изобретению могут содержать 300 мг рифапентина и 300 мг изониазида, 300 мг рифапентина и 75 мг изониазида или 225 мг рифапентина и 75 мг изониазида.

Согласно предпочтительному варианту осуществления, где стабилизатором является аскорбат натрия, отношение аскорбата натрия к рифапентину находится в пределах от 1:100 до 1:0,1, предпочтительно - от 1:70 до 1:50, более предпочтительно - от 1:65 до 1:55, и еще более предпочтительно оно составляет 1:60.

Содержание выражено в массовых долях, в процентах, от суммарного веса таблетки.

Согласно варианту осуществления пероральная фармацевтическая композиция содержит:

- от 10% до 70%, предпочтительно от 20% до 50%, и еще более предпочтительно от 30% до 43% рифапентина, и

- от 5% до 70%, предпочтительно от 10% до 45%, и еще более предпочтительно от 11% до 36% изониазида.

Согласно варианту осуществления пероральная фармацевтическая композиция содержит от 0,1% до 50%, предпочтительно от 5% до 45%, и более предпочтительно от 13% до 42% разбавителя.

Согласно варианту осуществления пероральная фармацевтическая композиция содержит от 0,1% до 10%, предпочтительно от 1% до 7%, и более предпочтительно от 2% до 4% разрыхлителя.

Согласно варианту осуществления пероральная фармацевтическая композиция содержит от 0,1% до 10%, предпочтительно от 2% до 7,5%, и более предпочтительно от 3% до 7% связующего.

Согласно варианту осуществления пероральная фармацевтическая композиция содержит от 0,1% до 1%, предпочтительно от 0,2% до 0,9%, более предпочтительно от 0,25% до 0,8% смазывающего средства.

Согласно варианту осуществления пероральная фармацевтическая композиция содержит от 0,1% до 1%, предпочтительно от 0,3% до 0,80%, и более предпочтительно от 0,5% до 0,7% солюбилизатора.

Согласно варианту осуществления пероральная фармацевтическая композиция содержит от 0,1% до 2%, предпочтительно от 0,25% до 1,5%, еще более предпочтительно от 0,5% до 1% стабилизатора.

Согласно варианту осуществления содержание пленочного покрытия в пероральной фармацевтической композиции составляет от 1% до 10%, предпочтительно от 2,5% до 7,5%, и более предпочтительно от 3,7% до 5%.

Согласно другому объекту изобретение относится к способу получения пероральной фармацевтической композиции, включающему отдельные стадии гранулирования изониазида и гранулирования рифапентина.

Согласно конкретному варианту осуществления способ получения однослойной таблетки включает стадии:

a) получения гранул изониазида,

b) получения гранул рифапентина,

c) смешивания гранул, полученных в стадиях a) и b) с внегранулярными наполнителями,

d) прессования смеси стадии с) с получением таблеток, и

e) нанесения на таблетки пленочного покрытия способом, известным специалисту в данной области.

Отдельные стадии гранулирования выполняют методом влажного гранулирования.

Влажное гранулирование выполняют, используя композицию для гранулирования, которая может представлять собой водный растворитель, жидкое связующее, органический растворитель, такой как изопропиловый спирт, ацетон и хлороформ, предпочтительно использовать водный растворитель. Указанная композиция для гранулирования также может включать в себя связующее, разбавитель, разрыхлитель или их смеси.

После влажного гранулирования гранулы сушат. Их можно просеивать для улучшения и ускорения высушивания.

Гранулы затем можно просеивать для получения равномерного размера частиц и для осуществления равномерного перемешивания. Предпочтительно, чтобы размер гранул изониазида и гранул рифапентина был в пределах от 1,3 мм до 0,1 мм, предпочтительно - от 1,25 мм до 0,25 мм, более предпочтительно - от 1,15 мм до 0,50 мм для обеспечения равномерного перемешивания.

Все внегранулярные наполнители смешивают вместе, за исключением смазывающего средства, которое вводят в конце перемешивания.

Перед прессованием смесь можно просеивать с целью получения частиц с одинаковым размером и таким образом облегчить прессование.

Когда таблетки сформованы, на них наносят покрытие способом, известным специалисту в данной области. Покрытие не предназначено для замедленного высвобождения активного вещества, а улучшает внешний вид и способствует проглатыванию.

Согласно конкретному варианту осуществления способ получения двуслойной таблетки включает стадии:

a) получения слоя, включающего в себя гранулы изониазида и по меньшей мере часть внегранулярных наполнителей,

b) получения слоя, включающего в себя гранулы рифапентина и оставшуюся часть внегранулярных наполнителей,

e) прессование слоя из стадии a) и слоя из стадии b) с получением двуслойных таблеток, и

f) нанесения на таблетки пленочного покрытия способом, известным специалисту в данной области.

Особенности различных стадий, описанных выше для случая однослойных таблеток, применимы также в случае двуслойных таблеток.

Стадия получения слоя включает получение гранул действующего вещества, затем перемешивание их с внегранулярными наполнителями с необязательным последующим просеиванием. Настоящее изобретение будет описано более подробно в следующих примерах, которые представлены только для иллюстративных целей.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: Композиция двуслойных таблеток с покрытием

Способ получения двуслойных таблеток с покрытием

Микрокристаллическую целлюлозу, предварительно клейстеризованный крахмал и крахмалгликолят натрия отдельно друг от друга просеивают через сита размером, соответственно, 0,425 мм, 0,250 мм и 0,180 мм. Эти материалы затем просеивают вместе с рифапентином через сито размером 0,500 мм.

Эти просеянные материалы затем перемешивают в сухом виде в высокоскоростном смесителе грануляторе в течение 20 мин при 100 об/мин.

Их затем гранулируют в высокоскоростном смесителе грануляторе, используя очищенную воду сначала при 125 об/мин и с использованием ножа при 1000 об/мин в течение 3 мин. Ту же смесь далее вымешивают при 175 об/мин с использованием ножа при 1000 об/мин в течение 6 мин и 20 секунд для получения гранул желаемой консистенции.

Полученные влажные гранулы затем сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем с температурой на входе от 55°C до 60°C в течение 4 часов. Полученные высушенные гранулы затем просеивают через сито размером 0,850 мм для получения просеянных сухих гранул.

Аскорбат натрия и крахмалгликолят натрия просеивают через сито размером 0,180 мм и лаурилсульфат натрия просеивают через сито размером 0,425 мм. Эти просеянные материалы затем смешивают с полученными просеянными сухими гранулами в двухконусном блендере в течение 25 мин со скоростью 18 об/мин.

И наконец, эту смесь смазывают, используя стеарат кальция (просеянный через сито размером 0,250 мм) в течение 5 мин в двухконусном блендере со скоростью 18 об/мин.

Изониазид и микрокристаллическую целлюлозу сначала просеивают через сито размером 0,425 мм, а затем перемешивают в сухом виде в высокоскоростном смесителе грануляторе в течение 15 мин при 75 об/мин. Полученную смесь гранулируют, используя раствор повидона К30 в очищенной воде, в высокоскоростном смесителе грануляторе сначала при 100 об/мин и с использованием ножа при 280 об/мин в течение 1,5 мин. Ту же смесь далее вымешивают при 125 об/мин и с использованием ножа при 500 об/мин в течение 3 мин для получения гранул желаемой консистенции.

Полученные влажные гранулы затем сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем с температурой на входе от 45°C до 50°C в течение 15 мин. Полученные высушенные гранулы затем просеивают через сито размером 0,600 мм для отбора сухих гранул размером менее 0,600 мм.

Отдельно просеивают крахмалгликолят натрия и микрокристаллическую целлюлозу через сита размером 0,180 мм и 0,425 мм, соответственно. Эти просеянные материалы затем смешивают в двухконусном блендере с ранее отобранными сухими гранулами в течение 15 мин со скоростью 18 об/мин.

И наконец, эту смесь смазывают, используя стеарат кальция (просеянный через сито размером 0,250 мм) в течение 5 мин в двухконусном блендере со скоростью 18 об/мин.

Двухслойную таблетку получают путем последовательного введения первой смеси в бункер для первого слоя, а затем второй смеси в бункер для второго слоя, и спрессовывают в виде двуслойных таблеток, используя 20 мм × 10,5 мм прессовочную форму в форме капсулы, получая двуслойную таблетку толщиной 5,8 мм.

На получаемую двуслойную таблетку затем наносят водный раствор Opadry II, поставляемого в продажу компанией Colorcon (готовый премикс полимера ПВА с необходимой добавкой), используя автоматическое устройство для нанесения покрытия со следующими параметрами: Скорость вращения лотка - от 12 об/мин до 14 об/мин, скорость вращения распылительного насоса - от 2 об/мин до 3 об/мин, температура на входе - от 55°C до 65°C, температура в слое - 36°C, и давление распыляющего воздуха - 1 бар.

И наконец, двуслойную таблетку с покрытием упаковывают в алюминиевую-алюминиевую блистерную упаковку.

Данные исследования стабильности упакованных двуслойных таблеток с покрытием

Упакованные двуслойные таблетки с покрытием испытывали с точки зрения их стабильности в ускоренных условиях [40°C/75% относит. влажн.] и в условиях реального времени [25°C/60% относит. влажн. и 30°C/75% относит. влажн.]. Анализ методом ВЭЖХ проводили сразу после производства (исходный образец), через 3 месяца и 6 месяцев. Анализом методом ВЭЖХ получали данные об общем количестве примесей для веществ, связанных как с рифапентином, так и с изониазидом.

В таблице 1 представлены результаты деградации рифапентина и изониазида в этих условиях. Результаты показывают, что общее количество примесей веществ, связанных как с рифапентином, так и с изониазидом, ниже указанного в спецификации значения.

Таблица 1

Количество примесей от рифапентина и изониазида

Пример 2: Композиция однослойных таблеток с покрытием

Способ получения однослойных таблеток с покрытием

Гранулы получают, как описано в примере 1, но при этом используют составляющие, перечисленные в таблице выше.

Отобранные высушенные гранулы рифапентина и изониазида сначала перемешивают с внегранулярными наполнителями: аскорбатом натрия, крахмалгликолятом натрия и лаурилсульфатом натрия. Полученную смесь затем смазывают, используя стеарат кальция. Наконец, смазанную смесь спрессовывают в круглые таблетки, используя 14-миллиметровую круглую стандартную вогнутую пресс-форму в однослойной прессовочной машине. Диаметр и толщина получаемой однослойной таблетки составляют 14 мм и 6,30 мм, соответственно.

На однослойную таблетку затем наносят водный раствор растворенных динатрия EDTA, аскорбата натрия и Opadry, поставляемого в продажу компанией Colorcon, India Ltd (готовый премикс полимера ГПМЦ с необходимыми добавками), используя автоматическое устройство для нанесения покрытия со следующими параметрами: Скорость вращения лотка - от 4 об/мин до 6 об/мин, скорость вращения распылительного насоса - от 1 об/мин до 6 об/мин, температура на входе - примерно 70°C, температура в слое - примерно 38°C, и давление распыляющего воздуха - примерно 1 бар.

И наконец, однослойную таблетку с покрытием упаковывают в алюминиевую-алюминиевую блистерную упаковку.

Упакованные однослойные таблетки с покрытием испытывали с точки зрения их стабильности, как в примере 1. В таблице 2 представлена деградация рифапентина и изониазида в этих условиях. Результаты показывают, что общее количество примесей веществ, связанных как с рифапентином, так и с изониазидом, ниже указанного в спецификации значения.

Таблица 2

Количество примесей от рифапентина и изониазида