Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК У ЛИЦ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ

Изобретение относится к медицине, а именно к области пульмонологии, и может быть использовано для прогнозирования развития хронической болезни почек (ХБП) у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).

Согласно современным исследованиям, нарушение функционального состояния почек занимает одно из ведущих мест среди патологий неинфекционной этиологии [3]. В актуальных рекомендациях ХБП характеризуется как патология, критериями которой являются снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/минуту/1,73 м и/или наличие маркеров почечного повреждения, персистирующих более 3 месяцев [5]. Осложнения ХБП способны оказывать отрицательное влияние на функционирование органов и систем организма. Имеются данные о связи ХБП с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний независимо от иных факторов риска [1], а снижение СКФ может характеризоваться как предиктор сокращения продолжительности жизни [5]. Считается, что инициатором развития ХБП может являться ХОБЛ [8, 9], характеризующаяся как патология, обладающая множеством системных эффектов, влияющих на формирование широкого спектра коморбидной патологии [4]. В работах последних лет показано, что ХОБЛ независимо связана с развитием ХБП и способна увеличить риск развития почечной дисфункции в 1,6 раза [2]. По данным Yoshizawa Т. (2015), более, чем у трети больных ХОБЛ встречается ХБП с уровнем СКФ менее 60 мл/минуту/1,73 м² [7], при этом наличие ХБП связано с ростом смертности пациентов, госпитализированных в связи с обострением ХОБЛ [6]. Принимая во внимание ограниченность числа исследований, освещающих данную тему, а также отсутствие указаний в приказе Министерства здравоохранения Российской Федерации от 20 декабря 2012 года N 1214н «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при обострении хронической обструктивной болезни легких» на проведение комплексных исследований функции почек у пациентов с ХОБЛ, требуется разработка относительно простых и недорогих способов прогнозирования развития ХБП с учетом характеристик ХОБЛ для применения в клинической практике.

Техническая проблема, решаемая данным изобретением, состоит в создании способа, позволяющего прогнозировать вероятность развития ХБП у лиц с ХОБЛ, основанном на оценке клинико-лабораторных характеристик ХОБЛ, что создаст возможность в более ранние сроки начать превентивные меры, препятствующие развитию и дальнейшему прогрессированию ХБП.

Сущность изобретения заключается в том, что у больного с ХОБЛ оценивают результаты вопросника COPD Assessment Test (CAT) в баллах, результаты шкалы одышки Британского медицинского исследовательского совета (mMRC) в баллах, учитывают число обострений, перенесенных пациентом за предшествующие 12 месяцев (ЧО), уровень лейкоцитов, концентрацию ионов хлора, интерлейкина-6 (IL-6) и фактора некроза опухолей α (TNF-α) в сыворотке крови, а затем решают классифицирующие дискриминантные уравнения. Далее сравнивают значения показателей Y₁, Y₂, Y₃, полученных в ходе решения уравнений, и относят пациента к той категории, где значение Y было максимальным:

- Категория больных с ХОБЛ с вероятностью развития ХБП с СКФ <60 мл/мин/1,73 м²:

Y₁=(3,061 × CAT, балл) - (21,211 × ЧО) - (6,546 × mMRC, балл) - (1,209 × лейкоциты, 10⁹/л) + (27,102 × IL-6, пг/мл) - (15,564 × TNF-α, пг/мл) + (4,626 × концентрация ионов хлора сыворотки крови, ммоль/л) - 446,485.

- Категория больных ХОБЛ с вероятностью развития ХБП с СКФ ≥60 мл/мин/1,73 м²:

Y₂=(2,587 × CAT, балл) - (21,032 × ЧО) - (4,282 × mMRC, балл) - (1,188 × лейкоциты, 10⁹/л) + (27,395 × IL-6, пг/мл) - (16,488 × TNF-α, пг/мл) + (4,110 × концентрация ионов хлора сыворотки крови, ммоль/л) - 386,110.

- Категория больных с ХОБЛ, вероятность развития ХБП у которых мала:

Y₃=(2,460 × CAT, балл) - (21,663 × ЧО) - (4,402 × mMRC, балл) - (1,278 × лейкоциты, 10⁹/л)+(26,047 × IL-6, пг/мл) - (14,781 × TNF-α, пг/мл) + (4,468 × концентрация ионов хлора сыворотки крови, ммоль/л) - 408,353, где Y - значение уравнений.

При отнесении больного ХОБЛ к категории лиц с вероятностью развития ХБП с СКФ ≥60 мл/мин/1,73 м² или СКФ <60 мл/мин/1,73 м² делают вывод о целесообразности дальнейшего детального изучения почечной функции у данного пациента ввиду имеющегося повышенного риска развития у него ХБП.

Модель уравнения получена экспериментальным путем в результате проведенных исследований с включением в него 96 больных ХОБЛ тяжелого и среднетяжелого течения [4]. Доля лиц мужского пола равнялась 93%, возраст обследованных находился в пределах от 45 до 60 лет. Длительность заболевания составляла 8[11;20] лет. Курильщиками явился 91% обследованных, индекс курящего человека находился на уровне 30,0[19,5;40,0] пачка/лет. Включение лиц в исследование производили после оформления письменного согласия. Критериями невключения в исследование являлись: ХОБЛ с крайне тяжелым ограничением скорости воздушного потока, бронхиальная астма, патология почек в анамнезе, заболевания или состояния, характеризующегося наличием синдрома артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности II-IV функционального класса (NYHA), кардиохирургических вмешательств в анамнезе, перенесенное острое нарушение мозгового кровообращения, сахарный диабет, онкопатология и туберкулез любой локализации, системные заболевания соединительной ткани в анамнезе.

Решение поставленной задачи осуществлено за счет оценки роли клинико-лабораторных параметров больного ХОБЛ в развитии ХБП; в результате сформированы классифицирующие уравнения, позволяющие прогнозировать развитие ХБП с нормальным и существенно сниженным уровнем клубочковой фильтрации на основании результатов теста CAT, оценки выраженности одышки по шкале mMRC, учета ЧО, уровня лейкоцитов, концентрации ионов хлора, IL-6 и TNF-α в сыворотке крови.

Достоинствами использования данного способа являются простота и его экономическая целесообразность. В результате проведенного патентно-информационного поиска не выявлено технических решений с признаками предлагаемого способа.

Способ осуществляют следующим образом: пациент, находящийся на амбулаторном приеме или стационарном лечении, самостоятельно заполняет бланк теста CAT, состоящего из 8 вопросов, отражающих влияние клинической симптоматики на качество жизни. Вопросы теста включают описание следующих симптомов и ощущений: кашель, характеристика мокроты, стеснение в грудной клетке, одышка при подъеме по лестнице, активность в пределах дома, уверенность при покидании дома, самооценка качества сна и наличия энергии. Далее медицинский работник подсчитывает количество набранных баллов и производит их оценку: 0-10 баллов - незначительное влияние ХОБЛ на качество жизни пациента; 11-20 - умеренное; 21-30 - выраженное; 31-40 - очень серьезное. Одновременно оценивают степень выраженность одышки по шкале mMRC: 0 баллов - одышка возникает только во время тяжелой физической нагрузки, 1 балл - одышка возникает во время быстрой ходьбы по ровной местности или при подъеме на небольшое возвышение; 2 балла - из-за одышки больные ходят по ровной местности медленнее своих ровесников, либо вынуждены останавливаться при ходьбе в привычном для пациента темпе; 3 балла пациент чувствует одышку при ходьбе по ровной местности в течение нескольких минут или на расстояние более 100 м; 4 балла - одышка не позволяет больному выйти из дому и появляется при одевании или раздевании. Ретроспективно на основе анамнестических данных определяется ЧО. Уровень лейкоцитов определяется в рамках клинического анализа крови, выполняемого по стандартной методике. В сыворотке крови регистрируют концентрацию ионов хлора, методом иммуноферментного анализа определяют концентрации IL-6 и TNF-α. Затем решают классифицирующие дискриминантные уравнения, сравнивают полученные значения Y₁; Y₂, Y₃ и относят пациента к той категории, где значение Y было максимальным:

- Категория больных с ХОБЛ с вероятностью развития ХБП с СКФ <60 мл/мин/1,73 м:²

Y₁=(3,061 × CAT, балл) - (21,211 × ЧО) - (6,546 × mMRC, балл) - (1,209 × лейкоциты, 10⁹/л) + (27,102 × IL-6, пг/мл) - (15,564 × TNF-α, пг/мл) + (4,626 × концентрация ионов хлора сыворотки крови, ммоль/л) - 446,485.

- Категория больных ХОБЛ с вероятностью развития ХБП с СКФ ≥60 мл/мин/1,73 м²:

Y₂=(2,587 × CAT, балл) - (21,032 × ЧО) - (4,282 × mMRC, балл) - (1,188 × лейкоциты, 10⁹/л) + (27,395 × IL-6, пг/мл) - (16,488 × TNF-α, пг/мл) + (4,110 × концентрация ионов хлора сыворотки крови, ммоль/л) - 386,110.

- Категория больных с ХОБЛ, вероятность развития ХБП у которых мала:

Y₃=(2,460 × CAT, балл) - (21,663 × ЧО) - (4,402 × mMRC, балл) - (1,278 × лейкоциты, 10⁹/л) + (26,047 × IL-6, пг/мл) - (14,781 × TNF-α, пг/мл) + (4,468 × концентрация ионов хлора сыворотки крови, ммоль/л) - 408,353,

где Y - значение уравнений.

При отнесении больного ХОБЛ к категории лиц с вероятностью развития ХБП с СКФ ≥60 мл/мин/1,73 м² или СКФ <60 мл/мин/1,73 м² делают вывод о высокой вероятности развития у данного пациента почечной дисфункции и ХБП и о целесообразности дальнейшего детального изучения функции почек путем определения уровня альбуминурии, креатинина сыворотки крови, расчета СКФ [5].

Применение заявляемого способа раскрыто в клинических примерах.

Клинический пример 1. Пациент А., 52 года. Диагноз: хроническая обструктивная болезнь легких среднетяжелого течения, смешанный тип, категория А. На первичном приеме у врача выявлено, что суммарный балл по тесту CAT составляет 3 балла, пациент ощущает легкую одышку (1 степень по шкале mMRC), обострений ХОБЛ за предшествующие 12 месяцев не переносил. В лабораторных исследованиях крови: уровень лейкоцитов 6,2*10⁹/л, IL-6 17,2 пг/мл, TNF-α 8,6 пг/мл, концентрация ионов хлора 96 ммоль/л. Полученные данные вносятся в уравнения:

Y₁=(3,061 × 3) - (21,211 × 0) - (6,546 × 1) - (1,209 × 6,2) + (27,102 × 17,2) - (15,564 × 8,6) + (4,626 × 96) - 446,485.

Y₂=(2,587 × 3) - (21,032 × 0) - (4,282 × 1) - (1,188 × 6,2) + (27,395 × 17,2) - (16,488 × 8,6) + (4,110 × 96) - 386,110.

Y₃=(2,460 × 3) - (21,663 × 0) - (4,402 × 1) - (1,278 × 6,2) + (26,047 × 17,2) - (14,781 × 8,6) + (4,468 × 96) - 408,353.

Y₁=325,1; Y₂=334,0; Y₃=336,5. Максимальное из значений - Y₃, таким образом, пациент А. отнесен к категории больных ХОБЛ, у которых развитие ХПБ не прогнозируется.

Проведенные у данного пациента в дальнейшем лабораторные методы диагностики состояния функции почек (оценка альбуминурии, определение креатинина сыворотки крови и расчет СКФ,) нарушений не выявили.

Клинический пример 2. Пациент Б., 54 года. Диагноз: хроническая обструктивная болезнь легких среднетяжелого течения, смешанный тип, категория С.На первичном приеме у врача выявлено, что суммарный балл по тесту CAT составляет 4 балла, пациент ощущает легкую одышку (1 степень по шкале mMRC), за предшествующие 12 месяцев перенес 2 обострения ХОБЛ. В лабораторных гематологических исследованиях: уровень лейкоцитов 9,1*10⁹/л, IL-6 23,2 пг/мл, TNF-α 11,9 пг/мл, концентрация ионов хлора 97 ммоль/л. Полученные данные вносятся в уравнения:

Y₁=(3,061 × 4) - (21,211 × 2) - (6,546 × 1) - (1,209 × 9,1) + (27,102 × 23,2) - (15,564 × 11,9) + (4,626 × 97) - 446,485.

Y₂=(2,587 × 4) - (21,032 × 2) - (4,282 × 1) - (1,188 × 9,1) + (27,395 × 23,2) - (16,488 × 11,9) + (4,110 × 97) - 386,110.

Y₃=(2,460 × 4) - (21,663 × 2) - (4,402 × 1) - (1,278 × 9,1) + (26,047 × 23,2) - (14,781 × 11,9) + (4,468 × 97) - 408,353.

Y₁=398,0; Y₂=405,1; Y₃=403,9. Максимальное из значений - Y₂, таким образом, пациента Б. можно отнести к категории больных ХОБЛ, для которых характерно развитие ХБП с СКФ ≥60 мл/мин/1,73 м (сохранная СКФ).

При дальнейшем обследовании данного пациента, обнаружено, что уровень суточной альбуминурии составил 34 мг/сутки (умерено повышенные значения), СКФ, рассчитанная по креатинину сыворотки крови, равнялась 85 мл/мин/1,73 м². Указанные изменения (повышение нормальных значений альбуминурии) сохранялись на протяжении 6 месяцев, в то время как СКФ сохранялась в пределах нормальных значений, что позволило выставить диагноз ХБП С2-стадии.

Клинический пример 3. Пациент В., 53 года. Диагноз: хроническая обструктивная болезнь легких среднетяжелого течения, смешанный тип, категория В. На первичном приеме у врача выявлено, что суммарный балл по тесту CAT составляет 28 баллов, пациент ощущает тяжелую одышку (3 степень по шкале mMRC), за предшествующие 12 месяцев перенес 1 обострение ХОБЛ, не потребовавшее госпитализации. В лабораторных исследованиях крови: уровень лейкоцитов 13,2*10⁹/л, IL-6 22,2 пг/мл, TNF-α 12,4 пг/мл, концентрация ионов хлора 97 ммоль/л. Полученные данные вносятся в уравнения:

Y₁=(3,061 × 28)-(21,211 × 1) - (6,546 × 3) - (1,209 × 13,2) + (27,102 × 22,2) - (15,564 × 12,4) + (4,626 × 97) - 446,485.

Y₂=(2,587 × 28) - (21,032 × 1) - (4,282 × 3) - (1,188 × 13,2)+(27,395 × 22,2) -(16,488 × 12,4) + (4,110 × 97) - 386,110.

Y₃=(2,460 × 28) - (21,663 × 1) - (4,402 × 3) - (1,278 × 13,2) + (26,047 × 22,2) - (14,781 × 12,4) + (4,468 × 97) - 408,353,

Y₁=439,8; Y₂=439,2; Y₃=437,1. Максимальное из значений - Y₁, таким образом, пациента В. можно отнести к категории больных ХОБЛ, для которых характерно развитие ХБП с СКФ <60 мл/мин/1,73 м² (существенное снижение СКФ).

Поскольку пациент Б. был отнесен к категории больных, у которых прогнозируется развитие ХБП с СКФ <60 мл/мин/1,73 м² (существенное снижение СКФ) определены уровни суточной альбуминурии, креатинина сыворотки крови и рассчитан СКФ. Уровень альбуминурии равнялся 38 мг/сутки, СКФ составила 59 мл/мин/1,73 м³. Указанные изменения сохранялись на протяжении 6 месяцев, что позволило диагностировать ХБП С3а-стадии, характеризующуюся умеренным снижением СКФ.

Предлагаемый способ прошел клиническую апробацию на базах ФГБОУ ВО Амурская ГМА Минздрава России и ГАУЗ АО «Благовещенская ГКБ». У 25 больных ХОБЛ, находящихся на лечении в связи с обострением заболевания, произведено применение данного способа прогноза развития ХБП. Одновременно проведена оценка функционального состояния почек в момент применения способа и спустя 6 месяцев (определены уровни альбуминурии, креатина сыворотки крови и рассчитана СКФ).

Результаты проверки заявленного способа показали его эффективность. Правильный отбор определялся в 92% случаев.

Технический результат использования изобретения заключается в том, что разработанный способ прогнозирования развития ХБП у лиц с ХОБЛ позволяет получить достоверные данные в течение 8 часов, не требует дорогостоящих приборов, прост в исполнении, не имеет противопоказаний.

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ

1. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. European Heart Journal. 2016; 37(29):2315-81, DOI: 10.1093/eurheartj/ehwl 06.

2. Chen C-Y, Liao K-M. Chronic Obstructive Pulmonary Disease is associated with risk of Chronic Kidney Disease: A Nationwide Case-Cohort Study. SciRep.2016; 6: 25855. DOI:10.1038/srep25855.

3. GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet. 2016; 388(10053):1459-1544. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)31012-1.

4. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (2020 report) [Электронныйресурс], Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, Inc. - Режим доступа: https://goldcopd.org/gold-reports/.

5. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney inter. Suppl. 2013; 3(1):1-150. DOI:10.1038/kisup.2012.48.

6. Singanayagam A., Schembri S., Chalmers J.D. Predictors of mortality in hospitalized adults with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Annals of the American Thoracic Society. 2013; 10(2): 81-9. DOI: 10.1513/AnnalsATS.201208-043OC.

7. Yoshizawa T, Hosokawa Y, Hashimoto S, Okada K, Furuichi S, Ishiguro T et al. Prevalence of chronic kidney diseases in patients with chronic obstructive pulmonary disease: assessment based on glomerular filtration rate estimated from creatinine and cystatin С levels. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2015;10:1283-9. DOI: 10.2147/COPD.S80673.

8. Бакина А.А., Павленко В.И., Нарышкина СВ. Комплексная оценка функционального состояния почек у больных хронической обструктивной болезнью легких. Сибирское медицинское обозрение. 2020;2:45-51. DOI: 10.20333/2500136-2020-2-45-51.

9. Болотова Е.В., Дудникова А.В. Хроническая болезнь почек у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких: роль частоты обострений. Пульмонология. 2016; 26(5):578-83. DOI: 10.18093/0869-0189-2016-26-5-578-583.