СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-АЛКИЛ-3-АЗАБИЦИКЛО[3.3.1]НОНА-1(9),5,7-ТРИЕН-9-ОЛОВ ИЛИ 3-АЛКИЛ-3,4-ДИГИДРО-2Н-1,3-БЕНЗОКСАЗИНОВ

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 3-алкил(фенил)-3-азабицикло[3.3.1]нона-1(9),5,7-триен-9-олов или 3-алкил(фенил)-3,4-дигидро-2H-1,3-бензоксазинов общей формулой (1) и (2), соответственно

где R = С₃Н₇; С₄Н₉; t-С₄Н₉; С₆Н₅, 2,6-Циклоаминометилированные фенолы, близкие к структуре (1), могут применятся как криптанды и антиоксиданты [В.P. Czech, Е. Chapoteau, A. Kumar, ЕР 0498196 А1, 1992, Р. 27; Е. Chapoteau, В.P. Czech, ЕР 0646795 А1, 1995, Р. 7]. O,N-Содержащие соединения (2) могут найти применение в качестве биологически активных веществ [T.J. Sindhu, S.D. Arikkatt, G. Vincent, M. Chandran, A.R. Bhat, K. Krishnakumar. Biological activities of oxazine and its derivatives: a review. IJPSR. 2013, V. 4, №11, C. 134-143], в частности, как противомикробные агенты [В.P. Mathew, A. Kumar, S. Sharma, Р.K. Shukla, М. Nath. An eco-friendly synthesis and antimicrobial activities of dihydro-2H-benzo- and naphtho-1,3-oxazine derivatives. Eur. J. Med. Chem., 2010, V. 45 1502-1507].

Известен способ [В.P. Mathew, M. Nath. One-Pot Three-Component Synthesis of Dihydrobenzo- and Naphtho[e]-1,3-oxazines in Water. J. Heterocycles Chem., 2009, V. 46(5), P. 1003-1006] получения дигидробензо-1,3-оксазинов (3) трехкомпонентной реакцией 4-хлорфенола с замещенным бензальдегидом и аммиаком в метаноле с последующим выдерживанием реакционной массы при комнатной температуре в течение 2-3 дней, по истечении которых кристаллические продукты отделяются.

Выход дигидробензо-1,3-оксазинов (3) составляет 49-75%, реакция проходит по схеме:

Известным способом не могут быть получены 3-алкил(фенил)-3-азабицикло[3.3.1]нона-1(9),5,7-триен-9-олы или 3-алкил(фенил)-3,4-дигидро-2H-1,3-бензоксазины общей формулы (1) и (2).

Наиболее близким является способ [В.Р. Mathew, М. Nath. One-pot three-component synthesis of dihydrobenzo- and naphtho[e]-1,3-oxazines in water. J. Heterocycles Chem., 2009, V. 46 (5), P. 1003-1006] получения дигидробензо-1,3-оксазинов (4) трехкомпонентной реакцией фенола с формальдегидом и алкиламинами в водной среде при комнатной температуре в течение 1 ч с выходом целевого продукта 64-90% по схеме:

Известным способом не могут быть получены 3-алкил(фенил)-3-азабицикло[3.3.1]нона-1(9),5,7-триен-9-олы или 3-алкил(фенил)-3,4-дигидро-2H-1,3-бензоксазины общей формулы (1) и (2).

Предлагается новый способ получения 3-алкил(фенил)-3-азабицикло[3.3.1]нона-1(9),5,7-триен-9-олов общей формулы (1) или 3-алкил(фенил)-3,4-дигидро-2H-1,3-бензоксазинов общей формулы (2) на основе фенола и N,N-бис(изопропоксиметил)-N-алкил(фенил)аминов.

Сущность способа заключается во взаимодействии фенола с N,N-бис(изопропоксиметил)-N-алкил(фенил)амином общей формулы R-NH(CH₂OCH(CH₃)₂)₂, (где R=С₃Н₇; С₄Н₉; t-C₄H₉; С₆Н₅), в присутствии катализатора K₂СO₃, при мольном соотношении N,N-бис(изопропоксиметил)-N-алкил(фенил)амин: фенол: K₂СO₃=1:1:(0.03-0.07), предпочтительно 1:1:0.05, в среде этилацетата при температуре 0°С или 60°С и атмосферном давлении в течение 5-7 ч, предпочтительно 6 ч. При температуре 0°С селективно образуются 3-алкил(фенил)-3-азабицикло[3.3.1]нона-1(9),5,7-триен-9-олы (1) с выходом 53-72%. При температуре 60°С селективно образуются 3-алкил(фенил)-3,4-дигидро-2H-1,3-бензоксазины (2) с выходом 65-84%.

Реакции протекают по схеме:

3-Алкил(фенил)-3-азабицикло[3.3.1]нона-1(9),5,7-триен-9-олы общей формулы (1) или 3-алкил(фенил)-3,4-дигидро-2H-1,3-бензоксазины общей формулы (2) образуются с участием фенола и N,N-бис(изопропоксиметил)-N-алкил(фенил)амина, взятых в стехиометрическом соотношении 1:1. При другом соотношении исходных реагентов снижается селективность реакции. Без катализатора выход продуктов (1) не превышает 50%.

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора K₂СO₃ больше 7 мол. % не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора K₂СO₃ менее 3 мол. % снижает выход (1). Реакции проводили при температуре 0°С или 60°С. При температуре ниже 0°С (например, -10°С) снижается скорость реакции, а при температуре выше 60°С (например, 80°С) увеличиваются энергозатраты.

Существенные отличия предлагаемого способа

В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются фенол и N,N-бис(изопропоксиметил)-N-алкил(фенил)амины с участием катализатора K₂СО₃. Предлагаемый способ позволяет получать как 3-алкил(фенил)-3-азабицикло[3.3.1]нона-1(9),5,7-триен-9-олы, так и 3-алкил(фенил)-3,4-дигидро-2H-1,3-бензоксазины. В известном способе в качестве исходных реагентов применяются замещенные фенолы, водный раствор формальдегида и алкиламины. Известный способ не позволяет получать 3-алкил(фенил)-3-азабицикло[3.3.1]нона-1(9),5,7-триен-9-олы.

Способ поясняется следующими примерами.

Пример 1. Методика получение N,N-бис(изопропоксиметил)-N-алкил(фенил)аминов. В стеклянный реактор загружают 0.2 г (2 ммоль) параформа и 5 мл изопропанола (избыток), полученную суспензию перемешивают в течение 2 ч при температуре 60°С, затем прикапывают 1 ммоль соответствующего первичного амина R-NH₂, где R=С₃Н₇, С₄Н₉, t-С₄Н₉, С₆Н₅, по истечении 1 ч реакционную массу пропускают через слой SiO₂, фильтрат упаривают на роторном испарителе и получают N,N-бис(изопропоксиметил)-N-алкил(фенил)амины с выходом 84-89%. Полученные вещества хранят при температуре 5-8°С (в холодильнике).

Пример 2. Получение 3-бутил-3-азабицикло[3.3.1]нона-1(9),5,7-триен-9-ола (1а). В стеклянный реактор при охлаждении на ледяной бане загружают 0.21 г (1 ммоль) N,N-бис(изопропоксиметил)-N-бутиламина, 2 мл этилацетата, 0.09 г (1 ммоль) фенола и 0.007 г (0.05 ммоль) K₂СO₃ и перемешивают при температуре 0°С в течение 6 ч, затем реакционную смесь пропускают через слой SiO₂, фильтрат вакуумируют, получают 3-бутил-3-азабицикло[3.3.1]нона-1(9),5,7-триен-9-ол с выходом 64%.

Пример 3. Получение 3-бутил-3,4-дигидро-2Н-1,3-бензоксазина (2а). В стеклянный реактор загружают 0.21 г (1 ммоль) N,N-бис(изопропоксиметил)-N-бутиламина, 2 мл этилацетата, 0.09 г (1 ммоль) фенола и 0.007 г (0.05 ммоль) K₂СО₃ и перемешивают при температуре 60°С в течение 6 ч. После охлаждения смесь пропускают через слой SiO₂, затем упаривают на роторном испарителе, очищают колоночной хроматографией на SiO₂. (элюент СН₂Cl₂ : диэтиловый эфир : н-С₆Н₁₄, 1:1:1), получают 3-бутил-3,4-дигидро-2H-1,3-бензоксазин с выходом 73%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице.

Все опыты проводили в среде этилацетата при температуре 0°С или 60°С. 3-Алкил(фенил)-3-азабицикло[3.3.1]нона-1(9),5,7-триен-9-олы (1а-в) хранят при температуре -10-0°С.

Спектральные характеристики соединений (1а-в, 2а-в).

3-Бутил-3-азабицикло[3.3.1]нона-1(9),5,7-триен-9-ол (1a).

Желтое масло. ИК-спектр, ν, см^-1: 3340, 3045, 1593, 1471, 1378, 1271, 1242, 1193, 1141, 914, 692, 617; Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д. (J, Гц): 0.91 (т, 3Н, СН₃ ²J 7,4 Гц); 1.31-1.41 (м, 2Н, СН₂); 1.45-1.52 (м, 2Н, СН₂); 2.48 (т, 2Н, CH₂N, ²J 7,4 Гц); 3.4 (уш. с, 2Н, NCH₂C_Ar); 5.29 (уш. с., ОН); 6.84-7.22 (м, 3Н). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м. д. (J, Гц): 14.0 (СН₃); 20.7 (СН₂); 29.3 (СН₂); 52.5 и 74.1 (NCH₂C_Ar); 115.7, 119.7; 129.6; 127.56; 127.6 (5С_Ar); 156.31 (С_Ar-O). Найдено, m/z: 191 [M]⁺. C₁₂H₁₇NO. Вычислено: 191.270 [М].

3-Пропил-3-азабицикло[3.3.1]нона-1(9),2,4-триен-9-ол (1б).

Желтое масло. ИК-спектр, ν, см^-1: 3449, 3043, 1606, 1593, 1489, 1472, 1457, 1381, 1224, 1141, 1109, 937, 753; Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д. (J, Гц): 0.95 (с, 9Н, СН₃); 3.46 (с, 4Н, CH₂N); 4.21-4.26 (уш. с. ОН); 6.91 (м, 2Н, Ar) - 7.28 (м, 1Н, Ar); Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м. д. (J, Гц): 28.0 (СН₃); 45.3 (С(СН₃)); 54.4 (ArCH₂N); 115.5, 120.4; 120.0; 127.3; 129.6 (5С_Ar); 154.8 (C_ArO). Найдено, m/z: 177 [М]⁺. C₁₂H₁₇NO. Вычислено: 177.270 [М].

3-Трет-бутил-3-азабицикло[3.3.1]нона-1(9),2,4-триен-9-ол (1в).

Желтое масло. ИК-спектр, ν, см^-1: 3437, 3043, 1596, 1501, 1458, 1368, 1221, 999, 754, 692; Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д. (J, Гц): 1.18 (с, 9Н, СН₃); 3.46 (с, 4Н, CH₂N); 4.21-4.26 (уш. с. ОН); 6.91 (м, 2Н, Ar) - 7.28 (м, 1Н, Ar); Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ, м. д. (J, Гц): 28.0 (СН₃); 45.3 (С(СН₃)); 54.4 и 82.5 (ArCH₂N); 115.5, 120.4; 120.0; 127.29; 129.6 (5С_Ar); 154.8 (C_ArO). Найдено, m/z: 191 [М]⁺. C₁₂H₁₇NO. Вычислено: 191.270 [М].

3-Фенил-3-азабицикло[3.3.1]нона-1(9),2,4-триен-9-ол (1г).

ИК-спектр, ν, см^-1: 3046, 2714, 2598, 1594, 1237, 1071, 1024, 998, 886, 754, 813, 693, 531; Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д. (J, Гц): 3.84 (уш. с, 4Н, CH₂N); 4.12 (уш. с. ОН); 6.88-7.01 (м, 4Н, Ar); 7.18-7.37 (м, 4Н, Ar); Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м. д. (J, Гц): 69.43 и 80.6 (ArCH₂N); 114.7-129.6 (8С_Ar); 146.8 (С_Ar-N); 156.0(С_Ar-О). Найдено, m/z: 211 [М]⁺. C₁₂H₁₇NO. Вычислено: 211.270 [М].

3-Бутил-3,4-дигидро-2H-1,3-бензоксазин (2а).

Желтое масло, n_D²⁰=1,5256. ИК-спектр, ν, см^-1: 3070; 3041, 1609, 1584, 1377, 1332, 1267, 1221, 1170, 1140, 1107, 1091, 1033, 926, 866, 848, 801, 754, 587, 536, 439; Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д. (J, Гц): 0.98 (м, 3Н, СН₃, ²J=7.4 Гц); 1.36-1.45 (м, 2Н, СН₂); 1.56-1.64 (м, 2Н, СН₂); 2.79 (т, 2Н, CH₂N, ²J 7,4 Гц); 4.03 (с, 2Н, NCH₂C), 4.91 (с, 2Н, NCH₂O); 6.83-7.17 (м, 4Н, Ar). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м. д. (J, Гц): 14.02 (СН₃); 20.42 (СН₂); 30.31 (СН₂); 50.30 (CH₂N); 51.14 (ArCH₂N); 82.49 (NCH₂O); 116.38, 120.35; 120.45; 127.56; 127.64 (5C_Ar); 154.31 (C_ArO). Найдено, m/z: 191 [M]⁺. C₁₂H₁₇NO. Вычислено, m/z: 191.270 [М].

3-Пропил-3,4-дигидро-2H-1,3-бензоксазин (2б).

Желтое масло, n_D²⁰=1,5628. ИК-спектр, ν, см^-1: 531 сл, 693 с, 754 с, 813 сл, 886 сл, 998 сл, 1024 сл, 1071 сл, 1237 с, 1594 (С-CAr), 2598 сл, 2714 сл, 3046 (С-HAr). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д. (J, Гц): 0.97 (т, 3H, ²J 7.4 Гц); 1.62 (м, 2Н, СН₂); 2.75 (т, 2Н, NCH₂, ²J 7.4 Гц); 4.03 (с, 2Н, NCH₂C); 4.90 (с, 2Н, NCH₂O); 6.80-7.16 (м, 4Н, Ar). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м. д. (J, Гц): 11.70 (СН₃); 21.34 (СН₂); 50.26 (CH₂-N); 53.35 (ArCH₂N); 82.52 (NCH₂O); 116.37, 120.36; 127.54; 127.64 (4C_Ar); 154.30 (C_Ar-O). Найдено, m/z: 177 [M]⁺. C₁₁H₁₅NO. Вычислено, m/z: 177.243 [М].

3-Трет-бутил-3,4-дигидро-2H-1,3-бензоксазин (2в).

Желтое масло, n_D²⁰=1,5401. ИК-спектр, ν, см^-1: 3291, 1614, 1591, 1261, 1214, 1104, 1079, 1028, 910, 825, 754, 734, 647; Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д. (J, Гц): 1.23 (с, 9Н, СН₃); 4.13 (с, 2Н, CCH₂N); 5.00 (2Н, NCH₂O); 6.73-7.08 (м, 4Н, Ar). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м. д. (J, Гц): 28.26 (3СН₃); 45.30 (ArCH₂N); 79.09 (NCH₂O); 116.72, 120.36; 123.22; 126.50; 127.17 (5C_Ar); 155.15 (С_Ar-O). Найдено, m/z: 191 [M]⁺. C₁₂H₁₇NO. Вычислено, m/z: 191.270 [М].

3-Фенил-3,4-дигидро-2H-1,3-бензоксазин (2г).

ИК-спектр, ν, см^-1: 3051, 1591, 1376, 1339, 1226, 1198, 1157, 1114, 1087, 1033, 944, 851, 754, 694, 590; Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д. (J, Гц): 4.67 (с, 2Н, CH₂N), 5.40 (с, 2Н, СН₂O); 6.79, 6.97, 7.09, 7.16 (4Н, Ar). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м. д. (J, Гц): 50.5 (ArCH₂N), 79.5 (NCH₂O); 116.9, 118.3, 120.8, 120.9, 121.5, 126.8, 127.8, 129.3, (5С_Ar); 148.4 (C_Ar-N); 154.4 (С_Ar-О). Найдено, m/z: 211 [М]⁺. C₁₄H₁₃NO. Вычислено: 211.259 [М].