СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-СУЛЬФАНИЛМЕТИЛПРОИЗВОДНЫХ 2,4-ПЕНТАНДИОНА, ОБЛАДАЮЩИХ ПРОТИВОГРИБКОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ TRICHOPHYTON TERRESTERE

Предлагаемое изобретение относится к области синтеза соединений с биологической активностью, конкретно к способу получения 3-сульфанилметилпроизводных 2,4-пентандиона общей формулы (1).

Основная цель настоящего изобретения состоит в создании соединения для разработки новых средств против грибков рода Trichophyton, вызывающих микозы, на основе 3-сульфанилметилпроизводных 2,4-пентандиона общей формулы (1).

Известен способ [Р.А.О. Абушев, М.Г.О. Велиев, Р.А.К. Гусейнова, В.М.О. Исмайлов, М.Р.О. Байрамов. 3,4,5-Замещенные пиразолы, обладающие антигрибковой активностью. Патент СССР SU 1824398 A1, 30.06.93. Бюл. 24] получения сульфанилпроизводных 3,5-диметил-1H-пиразола (2), обладающих противогрибковой (Candida albicans) и противобактериальной активностью (Bacillus subtilis, Bacillus anthracoides), реакцией нуклеофильного замещения 4-бромэтил-(3,5-диметилпиразола) с тиолами в присутствии эквимольного количества NaOH в среде пропилового спирта при температуре 80°C в течение 3-4 ч по схеме:

Известным способом не могут быть получены 3-сульфанилметилпроизводные 2,4-пентандиона формулы (1).

Известен способ [R.A. Fromtling. Overview of medically important antifungal azole derivatives. Clin. Microbiol. Rev., 1988, V. 2, №2, P. 187-217] получения 1-(2-{[(4-хлорфенил)метил]сульфанил}-2-(2,4-дихлорфенил)этил)-1Н-имидазола (Сулконазол) (3) являющийся препаратом для лечения дерматомикозов, многостадийной реакцией через образование промежуточных гидронитратов 1-[2-[хлоро-2(2,4-дихлорофенил)этил] 1Н-имидозола и 8-[1-(2,4-дихлорофенил)-2-(1,4-имидазол-1ил)этил] O-этил (дитиакарбоната) по схеме:

Известным способом не могут быть получены 3-сульфанилметилпроизводные 2,4-пентандиона формулы (1).

Известен способ [Zh. Li, Н. Li, X. Guo, L. Cao, R. Yu, H. Li, and S. Pan. C-H Bond oxidation initiated pummerer - and Knoevenagel-type reactions of benzyl sulfide and 1,3-dicarbonyl compounds. Org. Lett., 2008, 10 (5), p. 803-805] получения 2-[(метилтио)фенил]метил-1,3-дикарбонильных соединений (4) реакцией 1,3-дикарбонильных соединений с бензилсульфидами в присутствии 1.5 мол. экв. o-хлоранила при температуре 80°C в течение 30 мин по схеме:

Известным способом не могут быть получены 3-сульфанилметилпроизводные 2,4-пентандиона формулы (1).

Известен способ [L. Li, В. Liu, Q. Wu, X. Lin. Catalyst-free multicomponent synthesis of (3-mercapto diketones in water. Chinese J. Chem. 2013, V. 29, №9, 1856-1862] получения β-меркаптодикетонов (5) реакцией ацетилацетона с альдегидами и тиолами в водной среде с выходом 58-90% по схеме:

Известным способом не могут быть получены 3-сульфанилметилпроизводные 2,4-пентандиона формулы (1).

Наиболее близким (прототипом) является способ [Баева Л.А., Бикташева Л.Ф., Фатыхов А.А., Ляпина Н.К. Конденсация ацетилацетона с формальдегидом и тиолами. ЖОрХ. 2013, Т. 49, №9, С. 1300-1303] получения моно(алкилсульфанилметил)земещенных ацетилацетонатов (6) реакцией 2,4-пентандиона с избытком формальдегида и тиолами в присутствии 10 мол. % гидроксида натрия (в течение 2 ч) или в среде воды (в течение 9 ч) при комнатной температуре и атмосферном давлении с выходом ~ 90% по схеме:

Известным способом не могут быть получены 3-сульфанилметилпроизводные 2,4-пентандиона формулы (1), сведения о получении которых в литературе отсутствуют.

Предлагается способ получения 3-сульфанилметилпроизводных 2,4-пентандиона (1) на основе доступных товарных продуктов - 2,4-пентандиона, формалина, трет-бутилтиола (тиофенола).

Сущность способа заключается во взаимодействии формальдегида (CH₂O) с тиолом (R-SH, где R - t-Bu, Ph) и 2,4-пентандионом в присутствии промотора BuONa при мольном соотношении CH₂O:R-SH:2,4-пентандион:BuONa=1:1:1:(0.5-1.5), предпочтительно 1:1:1:1, в среде растворителей CHCl₃-C₂H₅OH (1:1, об.) при комнатной температуре (~20°C) и атмосферном давлении в течение 5-7 ч, предпочтительно 6 ч. Реакция протекает по схеме:

3-Трет-бутил(фенил)сульфанилметилпроизводные 2,4-пентандиона (1) образуются с участием формальдегида, трет-бутилтиола (тиофенола), 2,4-пентандиона, промотора BuONa, взятыми в стехиометрическом соотношении 1:1:1:1. При другом соотношении исходных реагентов снижается выход целевых продуктов (1). Реакции проводили при комнатной температуре (~20°C). При температуре выше 20°C (например, 60°C) увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°C (например, 0°C) снижается скорость реакции. Опыты проводили в среде растворителей этанол-хлороформ (1:1, об.), т.к. в них хорошо растворяются исходные соединения. Без катализатора выход продуктов (1) не превышает 40%.

Существенные отличия предлагаемого способа:

В предлагаемом способе применяются тиофенол и промотор BuONa. Способ позволяет получать 3-сульфанилметилпроизводные 2,4-пентандиона (1). В известном способе применяются алкилтиолы и катализатор гидраксид натрия (NaOH). Известным способом не может быть получен 3-сульфанилметилпроизводные 2,4-пентандиона формулы (1).

Способ поясняется следующими примерами:

Пример 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, при температуре ~20°C помещают 0.11 мл (1 ммоль) трет-бутилтиола, 0.11 мл (1.5 ммоль) формальдегида, 0.1 мл 2,4-пентандиона (1 ммоль), 0.09 г (1 ммоль) BuONa, 2.5 мл этанола и 2.5 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают при температуре ~20°C в течение 6 ч, выделяют 3-[(трет-бутилсульфанил)метил]пентан-2,4-дион (1a) с выходом 69%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.1:

Все опыты проводили в смеси растворителей хлороформ-этанол (1:1, об.) при комнатной температуре (~20°C).

Пример 7. В условиях примера 1 проводят реакцию с тиофенолом вместо трет-бутилтиола. Из реакционной смеси выделяют 3-[(трет-фенилсульфанил)метил]пентан-2,4-дион (16) с выходом 76%.

Спектральные характеристики соединений (1а, б).

3[(Трет-бутилсульфанил)метил]пентан-2,4-дион (1а).

Масло оранжевого цвета. .

ИК-спектр (ν, см^-1): 716 (C-S), 928, 1022 (C-O), 1162, 1289, 1364, 1702, 1730 (C=O).

Спектр ЯМР ¹H (δ, м.д., J, Гц): 1.33 (с, 9Н, CH₃ (7,11,12); 2.21 (с, 6Н, CH₃ (10,13)); 3.37 (с, 2Н, CH₂ (2)); 16.67 (1Н, OH (енольная форма)).

Спектр ЯМР ¹³C (δ, м.д.): 22.59 (С-2); 26.12 (С-10,13); 30.44 (С-7,11,12); 42.18 (С-6); 68.02 и 105.68 (С-3 кетонная и енольная форма); 192.06 и 203.51 (С-8,4 кетонная и енольная форма).

Масс-спектр, m/z: 225.171 [M+Na]⁺. Найдено (%): C, 59.73; H, 8.58; S, 16.22. C₁₀H₁₈O₂S. М_теор.=202.315. Вычислено (%): C, 59.37; H, 8.97; S, 15.85.

3-[(Фенилсульфанил)метил]пентан-2,4-дион (1б).

Масло оранжевого цвета. .

ИК-спектр (ν, см^-1): 692, 740 (C-S), 929, 1025 (C-O), 1153, 1283, 1358, 1701, 1728 (C=O), 3058.

Спектр ЯМР ¹H (δ, м.д., J, Гц): 2.12 (с, 6Н, CH₃ (14,15)); 3.79 (с, 2Н, (8)); 7.26-7.40 (м, 5Н, Ar); 16.84 (1H, OH (енольная форма)).

Спектр ЯМР ¹³C (δ, м.д.): 22.81 (С-14, 15); 33.47 (С-8); 68.11 и 105.98 (С-9 кетонная и енольная форма); 127.07, 129.08, 131.17, 135.89 (C-Ar); 192.42 и 202.22 (С-10,12 кетонная и енольная форма).

Масс-спектр, m/z. 284.663 [M+Na+K]⁺. Найдено (%): C, 64.93; H, 6.59; S, 14.79. C₁₀H₁₈O₂S. М_теор.=222.304. Вычислено (%): C, 64.83; Н, 6.35; S, 14.42.

Оценку противогрибковой активности проводили методом диффузии в агар (Н.С. Егоров. Практикум по микробиологии. М.: МГУ, 1976, 307 с.). Поверхность питательной среды (картофельно-глюкозный агар), разлитой по 20-25 мл в стандартные чашки Петри d 90 мм, засевали суспензией спор тест-культуры гриба. Затем в среде сверлом диаметром 10 мм вырезали 3 лунки, в которые помещали по 100 мкл испытываемых растворов. Противогрибковую активность оценивали по диаметру зоны подавления роста микромицетов, а также наблюдая за развитием тест-культуры с использованием светового микроскопа «Leika». Контролем служило развитие гриба на питательной среде. Время инкубации 12 суток при 28°C.

В качестве тест-культуры был использован микроскопический гриб Trichophyton terrestere из коллекции микроорганизмов Уфимского Института биологии РАН.

3[(Трет-бутилсульфанил)метил]пентан-2,4-дион (1a) в концентрациях 0,2 и 0,5% угнетало развитие Trichophyton terrestre в зоне действия. 3-[(Фенилтио)метил]пентан-2,4-дион (1б) во всех испытанных концентрациях полностью подавляет развитие Trichophyton terrestre (Табл. 2).