×
20.04.2013
216.012.35be

Результат интеллектуальной деятельности: СЕЛЕКТИВНЫЙ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЙ АГЕНТ, ПРЕДСТАВЛЯЮЩИЙ СОБОЙ 3-ГИДРАЗОНО-6-(3,5-ДИМЕТИЛПИРАЗОЛ-1-ИЛ)- 1,2,4,5-ТЕТРАЗИН И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ

Вид РИД

Изобретение

Аннотация: Изобретение относится к селективному противотуберкулезному агенту, представляющему собой 3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин общей формулы А где R=атом водорода или метил; R=метил, арил, выбранный из возможно замещенного фенила, гетерил, выбранный из фурила, пиридила, 3-фенилаллила. Изобретение обеспечивает повышение активности и специфичность антимикобактериального действия. Изобретение также относится к способу получения 3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина с использованием микроволнового излучения, данный способ идет с высокой скоростью и селективностью. 2 н.п. ф-лы, 3 табл., 16 пр.

Настоящее изобретение относится к несимметричному 3,6-дизамещенному 1,2,4,5-тетразину, содержащему в 6 положении тетразинового цикла 3,5-диметилпиразолильную группу, а в положении 3 - остаток замещенного гидразона, и способу его получения. Указанные соединения могут быть использованы в качестве противотуберкулезных агентов, в первую очередь для лечения больных туберкулезом.

Структура и способ получения соединений, заявляемых в качестве селективного противотуберкулезного агента, описаны [ЖОрХ, 2006, 42, №3, с.772-780; Heterocycles, 2003, 60 (12), PP.2653-2668}, но их активность в отношении микобактерий туберкулеза не известна и не описана.

Аналогом вышеуказанных веществ по строению является метиловый эфир 2-N-[6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-аминопропионовой кислоты формулы (I), который проявляет заметную туберкулостатическую активность в отношении штамма микобактерий H37Rv, однако для других представителей этого ряда соединений характерно обратное действие - усиление роста колоний микобактерий в их присутствии, связанное с высвобождением аминокислот [Хим. - фарм. журнал, 39, №1, 2005, с.10-12].

Аналог по назначению, изониазид формулы II, является селективным противотуберкулезным препаратом, однако недостатками этого препарата являются его высокая токсичность и различные побочные эффекты при применении. Изониазид вызывает аллергию, негативно влияет на функцию желудочно-кишечного тракта, имеет побочное действие на нервную систему [М.Д.Машковский. Лекарственные средства, 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: РИА «Новая волна»: издатель Умеренков, 2007, с.858 и Фармакология и токсикология, 1987, 50, (4), с.87]. Отмечено широкое распространение устойчивых к изониазиду клинических штаммов микобактерий [Антибиотики и химиотерапия, 2002, 47, №6, с.28-30].

Описан способ получения заявляемых соединений путем конденсации 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина с альдегидами или кетонами в метиловом спирте при комнатной температуре в присутствии кислоты [ЖОрХ, 2006, 42, №3, с.772-780]. Получаемый продукт отделяют фильтрованием, промывают и сушат. Выходы составляют 70-91%. Однако этот способ характеризуется длительностью процесса (3 часа), что приводит в некоторых случаях к образованию побочных продуктов.

Задача изобретения - использование известных веществ в качестве антимикобактериальных агентов с повышенной специфичностью при одновременном расширении спектра антимикобактериального действия и разработка более эффективного способа их получения.

Поставленная задача решается тем, что в качестве противотуберкулезного агента используют несимметричные 3,6-дизамещенные 1,2,4,5-тетразины формулы А, содержащие в 3 положении остаток замещенного гидразона

где R2=атом водорода или метил; R3=метил, 1-фенилпропен-1-ил, арил, выбранный из возможно замещенного фенила, гетерил, выбранный из фурила, пиридила, при этом замещенный фенил имеет 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающей бром, хлор, метокси, нитро, гидрокси-группу, n=0,1,2.

Для получения замещенных 3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразинов используют новый, микроволновой способ, включающий нагревание при температуре 55-60°С эквимолярных количеств 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина с соответствующим арил-, гетарилальдегидом, алифатическим либо ароматическим кетоном в среде ацетонитрила, и реакцию ведут под воздействием микроволнового излучения мощностью 200 Вт. Указанный способ отличается от прототипа большей селективностью процесса, что выражается в сокращении времени реакции до 15-20 минут и повышении выходов целевых продуктов до 90-95%.

В отличие от аналогов по строению и назначению указанные соединения представляют собой 3,6-дизамещенные 1,2,4,5-тетразины, содержащие гидразонные фрагменты, а также дополнительные гетероароматические остатки, наличие туберкулостатической активности у которых не было очевидным.

Особенности строения заявляемых веществ приводят к повышению специфичности антимикобактериального действия и расширению спектра действия - повышению активности указанных соединений в отношении типичных, атипичных и лекарственно устойчивых штаммов микобактерий (табл.1-3). За счет своей специфичности к микобактериям они не оказывают подавляющего действия на нормальную микрофлору организма.

Исследование антимикобактериальной активности заявляемых соединений в опытах in vitro проводят бактериологически, методом вертикальной диффузии на плотной питательной среде Ливенштейна-Йенсена или "Новая". В пробирку с засеянным тест-микробом по свободному краю на дно закапывают по 0,3 мл каждого разведения. Пробирки помещают в термостат в вертикальном положении и инкубируют при 37°С, результаты учитывают на 10-12 сутки.

Антибактериальную активность заявляемых соединений изучают методом высевания растворов препарата в лунки. В чашку Петри с простым питательным агаром вносят тест-микроб. В лунку, расположенную посредине чашки Петри, вносят по 0,02 мл препарата в необходимых концентрациях. Результаты учитывают после 24-часовой инкубации в термостате при 37°С, определением зоны задержки роста микроорганизмов по краям лунки.

Чистоту полученных соединений контролируют методом ТСХ, значения Rf определяют с использованием пластинок "Sorbfil" (Силикагель СТХ-1А,УФ) (Россия) или "Silufol-UV" (Чехословакия). Структуру полученных соединений подтверждают данными элементного анализа (C,H,N,O - анализатор фирмы Karlo Erba). ИК-спектры регистрируют на ИК - Фурье спектрометре «Spectrum One» фирмы «PerkinElmer» с помощью приставки диффузного отражения (Diffuse Reflectance Sampling Accessory (DRA). Спектры ЯМР 1Н соединений записывают в DMSO-d6 на приборе "Bruker-400" с рабочей частотой 400 мГц и ТМС в качестве внутреннего стандарта. Температуры плавления определяют на нагревательном столике «Boetius». Для микроволнового облучения исследуемых реакций используют микроволновой химический реактор ProLabo (частота 2.45 Гц, мощность излучения 200 Вт).

Примеры конкретного выполнения.

Пример 1

N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-этилиденгидразин

(Соединение формулы А, где R2=Н, R3=метил)

Раствор, содержащий 10 ммолей уксусного альдегида и 10 ммолей 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина в 5 мл ацетонитрила подвергают микроволновому облучению в микроволновом химическом реакторе ProLabo (частота 2.45 Гц, мощность излучения 200 Вт) при 55°С в течение 15-20 минут (контроль по ТСХ). Растворитель упаривают, остаток промывают ацетонитрилом или алифатическим спиртом и сушат на воздухе.

Выход 90%. Т.пл. 120°С. Вычислено, (%): С, 46.54; Н, 5.21; N, 48.25. C9H12N8.

Найдено, (%): С, 46.63; Н, 5.20; N, 48.17. 1Н ЯМР (CDCl3), δ: 2.34 с (3Н, 3Pz-СН3); 2.58 с (3Н, 5Pz-CH3); 6.12 с (1Н, 4Pz-CH3); 2,13 д (3Н, СНСН3); 7,68 к (1Н,=СН) (5,4); 9,86 с (1H, NH).

Пример 2

N-Бензилиден-N'-[6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]гидразин

(Соединение формулы А, где R2=Н, R3=фенил)

Получают аналогично примеру 17 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль бензальдегида при 60°С в течение 15-20 минут. Выход: 97%. Т.пл. 202-204°С. Вычислено, (%): С, 57.13; Н, 4.79; N, 38.07. С14Н14N8. Найдено, (%): С, 57.24; Н, 5.02; N, 37.86. 1Н ЯМР (СDСl3), δ: 2.71 с (3Н, 3Pz-СН3); 2.61 с (3Н, 5Pz-CH3); 6.11 с (1Н, 4Pz-CH3); 7.34-7,43 м (3Н, Наром); 7.74-7,80 м (2Н, Наром); 8,17 с (1Н, N=CH); 9,57 с (1Н, NH).

Пример 3

N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-s-тетразин-3-ил]-N'-(3,4-диметоксибензилиден)-гидразин

(Соединение формулы А, где R2=Н, R3=3,4-диметоксифенил)

Получают аналогично примеру 18 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль 3,4-диметоксибензальдегида.

Выход 91%. Т.пл. 199°С. Вычислено, (%): С, 54.23; Н, 5.12; N, 31.62. C16H18N8O2. Найдено (%): С, 54.13; Н, 5.21; N, 31.67. Спектр ЯМР 1Н (DMSO; 100 МГц; δ, м.д.): 2.25 с (3Н, 3Pz-СН3); 2.46 д (3Н, 5Pz-СН3) (J=0.6 Гц); 3.82 и 3.84 два с (6Н, 2OСН3); 6.23 с (1Н, 4Pz-CH); 7.00-7.38 м (5Н, НAr); 8.29 с (1Н, N=CH); 12.47 с (1H, NH).

Пример 4

N-(4-Метоксибензилиден)-N'-[6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил] гидразин

(Соединение формулы А, где R2=Н, R3=4-метоксифенил)

Получают аналогично примеру 18 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль 4-метоксибензальдегида.

Выход: 97%. Т.пл. 196-197°С. Вычислено, (%): С, 55.55; Н, 4.97; N, 34.55. C15H16N8O.

Найдено, (%): С, 55.68; Н, 4.99; N, 34.51. 1Н ЯМР (DMSO-d6), δ: 2.25 с (3Н, 3Pz-СН3); 2.46 с (3Н, 5Pz-CH3); 6.23 с (1Н, 4Pz-CH3); 6,98-7,09 д (2Н, Наром) (9); 7,66-7,78 д (2Н, Наром) (9); 8,31 с (1Н,=СН); 12,42 с (1Н, NH).

Пример 5

N-(4-Нитробензилиден)-N'-[6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]гидразин

(Соединение формулы А, где R2=Н, R3=4-нитрофенил)

Получают аналогично примеру 17 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль 4-нитробензальдегида.

Выход: 94%. Т.пл. 219-220°С. Вычислено, (%): С, 49.56; Н, 3.86; N, 37.15. С14Н13N9О2.

Найдено, (%): С, 49.68; Н. 3.97; N, 37.08. 1H ЯМР (DMSO-d6), δ: 2.26 с (3Н, 3Pz-СН3); 2.49 д (3Н, 5Pz-CH3) (J 0.6 Гц); 6.25 с (1Н, 4Pz-CH3); 7,98-8,07 м (2Н, Наром.); 7,27-8,36 м (2Н, СНаром.); 8,45 с (1Н,=СН); 12,86 с (1Н, NH).

Пример 6

N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-(3,4,5-триметокси-бензилиден)-гидразин

(Соединение формулы А, где R2=Н, R3=3,4,5-триметоксифенил)

Получают аналогично примеру 18 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль 3,4,5-триметоксибензальдегида.

Выход 95.5%, Т.пл. 190°С. Вычислено, (%): С, 53.12; Н, 5.24; Н 29.15. C17H20N8O3.

Найдено (%): С, 52.85; Н, 5.11; N, 28.92. Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6, δ): 2.25 с (3Н, 3Pz-СН3); 2.47 с (3Н, 5Pz-CH3); 3.72 с (3Н, р-ОСH3); 3.86 с (6Н, 2m-ОСН3); 6.23 с (1Н, 4Pz-CH); 7.08 с (2Н, НAr); 8.28 с (1Н, CH=N); 12.60 с (1Н, NH).

Пример 7

N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-(4-гидрокси-3-метоксибензилиден)-гидразин

(Соединение формулы А, где R2=Н, R3=4-гидрокси-3-метоксифенил)

Получают аналогично примеру 18 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль 4-гидрокси-3-метоксибензальдегида.

Выход 93%. Т.пл. 230-231°С. Вычислено, (%): С, 52.94; Н, 4.74; N, 32.92. C15H16N8O2. Найдено, (%): С, 51.60; Н, 5.03; N, 33.60. Спектр ЯМР 1Н (DMSO; 100 МГц; δ, м.д.): 2.24 с (3Н, 3Pz-СН3); 2.45 с (3Н, 5Pz-CH3); 6.22 с (1Н, 4Pz-CH); 6.82-6.90 м (1Н, НAr); 7.10-7.20 м (1Н, НAr); 7.35 уш.с (1Н, НAr); 8.25 с (1Н, N=CH); 9.6 с (1Н, ОН); 12.3 уш.с (1H, NH).

Пример 8

N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-(3-фенилаллилиден)-гидразин

(Соединение формулы А, где R2=Н, R3=1-фенилпропен-1-ил)

Получают аналогично примеру 17 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль коричного альдегида.

Выход 91%. Т.пл. 193-195°С. Вычислено, (%): С, 59.99; Н, 5.03; N, 34.98. C16H16N8. Найдено, (%): С, 59.93; Н, 5.07; N, 34.95. Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6/CCl4; 400 МГц; δ, м.д.): 2.24 с (3Н, 3Pz-СН3); 2.45 с (3Н, 5Pz-CH3); 6.22 с (1Н, 4Pz-CH); 7.08-7.13 м (2Н, 2СН); 7.36-7.50 м (3Н, НAr); 7.62-7.69 м (2Н, НAr); 8.18 м (1Н, СН-СН-СН); 12.5 уш.с (1H, NH).

Пример 9

N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-(фуран-2-илметилиден)-гидразин

(Соединение формулы А, где R2=Н, R3=фуран-2-ил)

Получают аналогично примеру 17 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль фурилальдегида.

Выход 92%. Т.пл. 188-189°С. Вычислено, (%): С, 50.70; Н, 4.25; N, 39.42. C12H12N8O. Найдено, (%): С, 50.86; Н, 4.20; N, 39.34. Спектр ЯМР 1Н (DMSO; 400 МГц; δ, м.д.): 2.27 с (3Н, 3Pz-СН3); 2.50 с (3Н, 5Pz-CH3); 6.13 с (1Н, 4Pr-CH); 6.56-6.58 м (1Н, НAr); 6,87 д (1Н, НAr) (J=3.4 Гц); 6.87 д (1Н, НAr) (J=3,4 Гц); 7.73 д (1Н, НAr) (J=1.6 Гц); 8.20 с (1Н, N=CH); 12.46 c (1H, NH)

Пример 10

N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-пиридин-4-илметилиден-гидразин

(Соединение формулы А, где R2=Н, R3=пиридин-4-ил)

Получают аналогично примеру 17 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль 4-пиридинальдегида.

Выход 91.7%. Т.пл. 224°С. Вычислено, (%): С, 52.87; Н, 4.44; N, 42.69. С13Н13N9. Найдено, (%): С.52.13; Н, 4.57; N, 42.90. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3; 100МГц; δ, м.д.): 2.40 с (3Н, 3Pz-СН3); 2.66 д (3Н, 5Pz-СН3) (J=0.8 Гц); 6.16 с (1Н, 4Pz-СН); 7.67 с (2Н, НAr); 8.10 с (1Н, CH=N); 8.75 д (2Н, НAr); 9.52 с (1Н, NH)

Пример 11

N-[6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-пиридин-3-илметилен-гидразин

(Соединение формулы А, где R2=Н, R3=пиридин-3-ил)

Получают аналогично примеру 17 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль 4-пиридинальдегида.

Выход: 94.3%. Т.пл. 232°С. Вычислено, (%): С, 52.87; Н, 4.44; N, 42.69. C13H13N9.

Найдено, (%): С, 52.85; Н, 4.26; N, 42.96. 1H ЯМР (DMSO-d6/CCl4), δ): 2.28 с (3Н, 3Pz-СН3); 2.52 с (3Н, 5Pz-CH3); 6.14 с (1Н, 4Pz-CH3); 7,34-7,50 м (1Н, Н5); 8,15-8,27 и 8,51-8,59 оба м (по 1Н, Наром); 8,86д (1Н, Н6) (1,6); 8,37 с (1Н,=СН); 12,63 с (1Н, NH).

Пример 12

N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-(изопропилиден)-гидразин

(Соединение формулы А, где R2=метил, R3=метил)

Получают аналогично примеру 18 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль ацетона.

Выход 90%. Т.пл. 121°С. Вычислено, (%): С, 48.77; Н, 5.73; N, 45.50. C10H14N8. Найдено, (%): С, 48.71; Н, 5.69; N, 45.30. Спектр ЯМР 1Н (СDСl3; 400 МГц; δ, м.д.): 2.08 и 2.21 оба с (по 3Н, 2СН3); 2.36 с (3Н, 3Pz-СН3); 2.59 с (3Н, 5Pz-CH3); 6.12 с (1Н, 4Pz-CH); 8.62 c (1H, NH).

Пример 13

N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-(1-фенилэтилидено-гидразин

(Соединение формулы А, где R2=метил, R3=фенил)

Получают аналогично примеру 18 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль ацетофенона.

Выход 95.7%. Т.пл. 175-177°С. Вычислено, (%): С, 58.42; Н, 5.23; N, 36.35. C15H16N8. Найдено, (%): С, 58.61; Н, 5.34; N, 36.42. Спектр ЯМР 1H (СDСl3, δ, м.д, J/Гц): 8.97 (уш.с, 1Н, -NH-N=); 6.13 (с, 1Н, Н(4) в пиразолиле); 2.62, 2.46, 2.37 (все с, 9Н, 3СН3), 7.85-7.35 (м, 5Н, Аr).

Пример 14

N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-[1-(4-бромфенил)-этилидено] гидразин

(Соединение формулы А, где R2=метил, R3=4-бромфенил)

Получают аналогично примеру 18 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль 4-бромацетофенона.

Выход 96%. Т.пл. 189-191°С. Вычислено, (%): С, 46.52; Н, 3.90; N, 28.94. 79.2.

C15H15BrN8. Найдено, (%): С, 46.45; Н, 3.80; N, 28.95; Спектр ЯМР 1H (СDСl3, δ, м.д., J/Гц): 8.97 (уш.с, 1Н, -NH-N=); 6.14 (с, 1Н, Н(4) в пиразолиле); 7.76-7.54 (м, 4Н, Аr); 2.63, 2.40, 2.38 (все с, 9Н, 3СН3).

Пример 15

N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-[1-(4-метоксифенил)-этилидено] гидразин

(Соединение формулы А, где R2=метил, R3=4-метоксифенил)

Получают аналогично примеру 18 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль 4-метоксиацетофенона.

Выход 90%. Т.пл. 152-153°С. Вычислено, (%): С, 56.79; Н, 5.36; N, 33.12. C16H18N8O. Найдено, (%): С, 56.66; Н, 5.25; N, 32.92; Спектр ЯМР 1Н (СDСl3, δ, м.д., J/Гц): 8.98 (уш.с, 1Н, -NH-N=); 6.12 (с, 1Н, Н(4) в пиразолиле); 3.84 (с, 3Н, ОСН3); 2.61, 2.39, 2.36 (все с, 9Н, 3СН3), 7.80-7.31 (м, 4Н, Аr).

Пример 16

N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-[1-(4-хлорфенил)-этилидено] гидразин

(Соединение формулы А, где R2=метил, R3=4-хлорфенил)

Получают аналогично примеру 18 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль 4-хлорацетофенона.

Выход 97%. Т.пл. 182-184°С. Вычислено, (%): С, 52.55; Н, 4.41; N, 32.69. C15H15ClN8. Найдено, (%): С, 52.29; Н, 4.33; N, 32.55; Спектр ЯМР 1Н (СDСl3, δ, м.д., J/Гц): 8.96 (уш.с, 1Н, -NH-N=); 6.14 (с, 1Н, Н(4) в пиразолиле); 7.87-7.34 (м, 4Н, Аr); 2.63, 2.40, 2.38 (все с, 9Н, 3СН3).

Как видно из таблиц 1-3 заявляемые соединения отличаются высокой специфичностью в отношении микобактерий, а также высокой активностью в отношении типичных, атипичных и лекарственно устойчивых штаммов микобактерий.

Таблица 1
Антибактериальная активность заявляемых соединений в опытах in vitro
Соединение МИК, мкг/мл
Е. coli Klebsiella pneumoniae Streptococcus группы С S. aureus Pseudomon as aeruginosa
N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-пиридин-4-ил-метилиден-гидразин (пример 10) >100 >100 >100 >100 >100
N-(4-Метоксибензилиден)-N'-[6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]гидразин (пример 4) >100 >100 >100 >100 >100

Таблица 2
Туберкулостатическая активность заявляемых соединений в отношении типичных и атипичных штаммов микобактерий, МИК, мкг/мл
Структурная формула H37Rv M.Fortuitium
Изониазид (II) - аналог 0.03 250
Метиловый эфир 2-N-[6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-аминопропионовой кислоты (II) аналог 1.25 Не определено
N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-(3,4-диметоксибензилиден)-гидразин (пример 3) 0.15 0.15
N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-(3-фенилаллилиден)-гидразин (пример 8) 0.31 0.31
N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-(изопропилиден)-гидразин (пример 12) 0.15 0.15
N-[6-(3,5-Димeтилпиpaзoл-1-ил)-1,2,4,5-тeтpaзин-3-ил]-N'-(4-гидрокси-3-метоксибензилиден)-гидразин (пример 7) 0.15 0.15
N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-(фуран-2-илметилиден)-гидразин (пример 9) 1.5 1.25
N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-пиридин-4-илметилиден-гидразин (пример 10) 6.25 Не определено

Таблица 3
Туберкулостатическая активность заявляемых соединений в отношении М. Tuberculosis, устойчивого к изониазиду клинического штамма микобактерий
Название соединения МИК, мкг/мл
Изониазид (II) - аналог <100
N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-(4- 0.15
гидрокси-3-метоксибензилиден)-гидразин (пример 7)
N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-пиридин-4-илметилиден-гидразин (пример 10) 25.0

Таким образом, заявляемые соединения по своим характеристикам превосходят аналоги по структуре и действию и могут быть использованы в практической медицине для лечения больных, зараженных как типичными, так и атипичными микобактериями.


СЕЛЕКТИВНЫЙ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЙ АГЕНТ, ПРЕДСТАВЛЯЮЩИЙ СОБОЙ 3-ГИДРАЗОНО-6-(3,5-ДИМЕТИЛПИРАЗОЛ-1-ИЛ)- 1,2,4,5-ТЕТРАЗИН И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
Источник поступления информации: Роспатент

Showing 81-90 of 113 items.
01.03.2019
№219.016.ce4e

Устройство для устранения влияния спекл-модуляции при измерении аберраций глаза лазерным аберрометром и лазерный аберрометр

Группа изобретений относится к медицинской технике, а именно к лазерным аберрометрам и устройствам для устранения влияния спекл-модуляции при измерении аберраций глаза лазерными аберрометрами. Устройство содержит прозрачную пластину и привод. Пластина расположена между точечным источником и...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002425621
Дата охранного документа: 10.08.2011
01.03.2019
№219.016.ceda

Способ получения мезопористого терефталата хрома(iii)

Изобретение относится к способу получения мезопористого терефталата хрома(III), который может быть использован для создания гетерогенных катализаторов. Способ включает взаимодействие смеси нитрата хрома(III) и терефталевой кислоты в водном растворе при нагревании. Нагревание проводят в закрытом...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002457213
Дата охранного документа: 27.07.2012
01.03.2019
№219.016.d075

Способ получения материала для автоэмиссионного катода

Изобретение может быть использовано в электронике и нанотехнологии. Способ получения материала для автоэмиссионного катода на основе углеродных нанотруб заключается в осаждении модифицирующего материала - дисульфида молибдена на поверхность нанотруб из смеси раствора тиомочевины и молибдата...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002463253
Дата охранного документа: 10.10.2012
03.03.2019
№219.016.d2b2

Биологический днк маркер для определения сортов картофеля, набор и способ сортовой идентификации картофеля

Для определения сортовой принадлежности растений картофеля выделяют ДНК из свежего растительного материала и исследуют ее с помощью ПЦР. ПЦР проводят, используя набор, содержащий биологический маркер, реакционную смесь, состоящую из 160 мкМ каждого динуклеотидтрифосфата dNTP, 1.6 мМ MgCl, 0.3...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002413774
Дата охранного документа: 10.03.2011
11.03.2019
№219.016.db7a

Биочип для определения мутаций в гене галактоза-1-фосфат-уридил трансферазы, вызывающих поражение печени у новорожденных детей

Изобретение относится к медицине и биотехнологии. Получен биочип, позволяющий диагностировать заболевание галактоземия 1 типа. Также предложен способ использования полученного биочипа для детекции точковых мутаций в гене GALT. Данный способ включает двухраундный мультиплексный ПЦР с получением...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002423521
Дата охранного документа: 10.07.2011
13.03.2019
№219.016.dedc

Термостабильная днк-лигаза из археи рода acidilobus

Изобретение относится к биотехнологии и представляет собой рекомбинантную термостабильную ДНК-лигазу Acidilobus sp 1904, проявляющую лигазную активность в присутствии ионов магния, в диапазоне значений рН от 6.8 до 7.4, концентраций натрия хлорида от 0 до 100 мМ. ДНК-лигаза состоит из 607...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002413767
Дата охранного документа: 10.03.2011
13.03.2019
№219.016.dedd

Способ биосинтеза цефалоспорина с с использованием нового штамма acremonium chrysogenum вкм f-4081d

Изобретение относится к области биотехнологии. Предложен способ получения антибиотика цефалоспорина С. Используют новый штамм-продуцент антибиотика Acremonium chrysogenum BKM F-4081D. Acremonium chrysogenum BKM F-4081D культивируют на ферментационной питательной среде, содержащей источники...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002426793
Дата охранного документа: 20.08.2011
29.03.2019
№219.016.f4cc

Пористый композиционный хитозан-желатиновый матрикс для заполнения костных дефектов

Изобретение относится к области медицины и касается композиционных материалов для пластической реконструкции поврежденных костных тканей. Высокопористые эластичные хитозан-желатиновые матриксы с пористостью более 90% состоит из хитозана и содержит желатин до 60 мас.% и лаурилсульфат натрия до...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002421229
Дата охранного документа: 20.06.2011
04.04.2019
№219.016.fcaa

Способ лечения рака молочной железы с помощью определения индивидуальной чувствительности к химиотерапии культуральным методом и применения комбинации растительных цитостатиков

Изобретение относится к области медицины и представляет собой способ лечения рака молочной железы путем применения растительных цитостатиков, отличающийся тем, что предварительно у пациента получают фрагмент опухоли, культивируют ее клетки и добавляют комбинацию экстракта аконита джунгарского и...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002470658
Дата охранного документа: 27.12.2012
04.04.2019
№219.016.fcad

Способ лечения последствий герпетического менингоэнцефалита с помощью аутологичных мезенхимальных стволовых клеток

Изобретение относится к области медицины, а именно неврологии, и может быть использовано для лечения осложнений, вызванных герпетическим менингоэнцефалитом. Для достижения лечебного эффекта эндолюмбально вводят 1000000 аутологичных мезенхимальных стволовых клеток, а затем внутримышечно...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002470649
Дата охранного документа: 27.12.2012
Showing 81-90 of 104 items.
10.05.2018
№218.016.3bd4

Способ получения солей додекагидрододекабората bh 

Изобретение относится к неорганической химии и может быть использовано в нейрозахватной терапии для лечения рака, для очистки радиоактивных отходов от долгоживущих радионуклеотидов Eu иAm, в качестве энергоемкой добавки в ракетное топливо. Борогидрид натрия в среде глима или диглима подвергают...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002647733
Дата охранного документа: 19.03.2018
29.05.2018
№218.016.5683

Энантиомеры 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина и 6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, обладающие туберкулостатической активностью

Изобретение относится к энантиомерам 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина и 6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, обладающим туберкулостатической активностью. где R = фенил или тиен-2-ил. Технический...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002654463
Дата охранного документа: 18.05.2018
13.08.2018
№218.016.7b80

5-фтор-2-(4-этоксикарбонилпиперазин-1-ил)-1,3-бензотиазин-4-он, обладающий противотуберкулезной активностью

Изобретение относится к области органической химии, а именно 5-фтор-2-(4-этоксикарбонилпиперазин-1-ил)-1,3-бензотиазин-4-ону формулы (4), обладающему противотуберкулезной активностью, в том числе по отношению к штаммам микобактерий с множественной лекарственной устойчивостью. Технический...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002663848
Дата охранного документа: 10.08.2018
17.08.2018
№218.016.7c8a

3-гуанидино-6-r-триазоло[4,3-b][1,2,4,5]тетразины, обладающие антибактериальной активностью

Изобретение относится к 3-гуанидино-6-R-триазоло[1,2,4,5]тетразинам формулы 1a,b, в которой R = пентилтио ((1а); фениэтилтио (1b). Изобретение также относится к антибактериальным агентам. Технический результат: получены новые 3-гуанидино-6-R-триазоло[1,2,4,5]тетразины формулы 1a,b, которые...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002663890
Дата охранного документа: 13.08.2018
28.09.2018
№218.016.8c66

Реагент для обнаружения катионов металлов на основе изохинолина и способ его получения

Группа изобретений относится к области органической и аналитической химии, а именно к реагенту для обнаружения катионов Zn, представляющему собой 2-(1-(пиридин-2-ил)4-фенил-изохинолин-3-ил)-25,26,27,28-тетраметоксикаликс[4]арен, а также к способу его получения, включающему проведение реакции...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002668134
Дата охранного документа: 26.09.2018
28.09.2018
№218.016.8caa

Реагент для обнаружения катионов металлов на основе 2,2’-бипиридина и способ его получения

Группа изобретений относится к области органической и аналитической химии, а именно к реагенту для обнаружения катионов Zn и Сd в виде 2-(5-фенил-2,2'-бипиридин-6-ил)-25,26,27,28-тетраметоксикаликс[4]арена, а также к способу его получения, включающему проведение реакции аза-Дильса-Альдера между...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002668133
Дата охранного документа: 26.09.2018
04.10.2018
№218.016.8e51

Способ профилактики маститов у высокопродуктивных коров

Изобретение относится к области ветеринарии, а именно к способу профилактики маститов у высокопродуктивных коров. Сущностью изобретения является то, что разработана фармакологическая композиция, состоящая из доксициклина как действующего вещества, диметилглицеролатов кремния, глицеролатов...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002668535
Дата охранного документа: 01.10.2018
11.10.2018
№218.016.90b8

3-гуанидиноазоло[1,2,4,5]тетразины, обладающие антигликирующей активностью и способ их получения

Изобретение относится к 3-гуанидино-6-R-азоло[1,2,4,5]тетразинам формулы Ia-d, в которой X=СН, R=Н (Ia), X=СН, R = изопропилтио (Ib), X=N, R = изопропилтио (Ic), X=N, R = додецилтио (Id), обладающим антигликирующей активностью. Изобретение также относится к их способу получения. Технический...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002668971
Дата охранного документа: 05.10.2018
19.12.2018
№218.016.a8df

Лечебно-профилактическая зубная паста

Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и имеет лечебно-профилактическую направленность. Предлагаемая лечебно-профилактическая зубная паста содержит, масс. %: 3,13-6,81%-ную водную дисперсию гидроксиапатита с размером частиц 20-80 нм (что соответствует 1,00-2,00 масс. %...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002675257
Дата охранного документа: 18.12.2018
11.03.2019
№219.016.d723

Натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7(4h)-она, дигидрат, обладающая противовирусной активностью

Изобретение относится к области биологически активных соединений, касается разработки нового вещества - натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она, дигидрата и предназначено для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых патогенными для человека и животных...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002294936
Дата охранного документа: 10.03.2007
+ добавить свой РИД