×
29.05.2018
218.016.5683

Энантиомеры 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина и 6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, обладающие туберкулостатической активностью

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к энантиомерам 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина и 6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, обладающим туберкулостатической активностью. где R = фенил или тиен-2-ил. Технический результат: получены (+)6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин, (-)6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин, (+)6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин, (-)6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин с высокой туберкулостатической активностью. 1 табл., 2 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Настоящее изобретение относится к энантиомерам 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина и 6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина. Указанные соединения могут быть использованы в качестве противотуберкулезных агентов, в первую очередь для лечения больных туберкулезом.

Рацематы заявляемых соединений описаны [Европейский патент №183848], они известны как модуляторы кальциевых каналов [Европейский патент №0217142], селективные и малотоксичные противотуберкулезные агенты [патент РФ №2360905]. Энантиомеры 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина и 6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, а также их активность в отношении микобактерий туберкулеза не известны и не описаны.

Аналогом заявляемых соединений по строению является противоопухолевый препарат из класса замещенных дигидропиримидинов - 5-фторурацил формулы I, который был использован для лечения экспериментального туберкулеза лабораторных животных [патент РФ №2165761].

Однако 5-фторурацил токсичен, а его туберкулостатическая активность в опытах in vitro невысока (MIC = 600 мкг/мл) [патент РФ №2153339].

Аналог по назначению, изониазид формулы II, является селективным противотуберкулезным препаратом, однако, недостатками этого препарата являются его высокая токсичность и различные побочные эффекты при применении. Изониазид вызывает аллергию, негативно влияет на функцию желудочно-кишечного тракта, имеет побочное действие на нервную систему [М.Д. Машковский, Лекарственные средства, т. II, Харьков, Торгсин, 1998, с. 332? и Фармакология и токсикология, 1987, 50, (4), с. 87]. Отмечено широкое распространение устойчивых к изониазиду клинических штаммов микобактерий.

Мировая фармацевтическая промышленность уделяет все большее внимание использованию энантиомерночистых лекарственных средств и постепенно осуществляет замену рацематов чистыми энантиомерами во всех областях терапии [Е. Hodgson. A Textbook of modern toxicology (4th edition). Wiley-Interscience, 2004, 557-558; M. Breuer, K. Ditrich, T. Habicher, B. Hauer, M. , T. Zelinski. «Industrial Methods for the Production of Optically Active Intermediates». Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 788-824].

Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration) поощряет создание хирально чистых лекарственных препаратов и создает серьезные ограничения для использования рацематов [Burke D., Henderson D.J. Br. J. Anaesth., 2002, V. 88. P. 563-576; Gurjar M.J. Indian Med. Assoc., 2007, Vol. 105 (4), P. 177-178]. Подобная тенденция намечается и в России. Это связано с возможными различиями фармакологического действия энантиомеров, входящих в состав рацемата.

Например, для структурных аналогов заявляемых соединений - замещенных 1,4-дигидропиримидинов отмечено, что энантиомеры могут обладать различной или разнонаправленной активностью, один может являться блокатором кальциевых каналов, в то время как другой энантиомер действует в обратном направлении, нивелируя биологическое действие первого [Кубиньи Г. Рос. Хим. Ж., 2006, Т.L, №2, С. 5-17]. Для соединений, обладающих туберкулостатической активностью, также описаны случаи различной активности энантиомеров [R. Chofor, S. Sooriyaarachchi, et al. J. Med. Chem., 2015, 58, 2988-3001].

Развитие лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis (МБТ) к известным противотуберкулезным препаратам и значительная токсичность большинства из них диктует необходимость создания новых туберкулостатиков, характеризующихся высокой эффективностью при низкой токсичности. Это возможно при внедрении в медицинскую практику соединений, отличающихся механизмом действия от применяемых в практической медицине противотуберкулезных препаратов. В этом отношении интерес представляют хиральные ингибиторы ферментов МБТ, особенно энантиомерночистые. Последние способны к более специфичному взаимодействию со связывающими сайтами ферментов, которые представляют собой фрагменты оптически активных аминокислот.

Задача - выявление новых энантиомерночистых соединений, обладающих высокой туберкулостатической активностью, особенно в отношении лекарственно устойчивых штаммов микобактерий.

Поставленная задача решается тем, что в качестве противотуберкулезных агентов используют энантиомеры: (+)6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин (III), (-)6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин (IV) и (+)6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин (V), (-)6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин (VI) общей формулы:

где R = фенил или тиен-2-ил, которые получают путем разделения соответствующих рацематов (±)6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина и (±)6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина с использованием препаративной ВЭЖХ (хиральная колонка).

Для получения энантиомеров III-VI используют ВЭЖХ в обращено-фазовом варианте, хроматограф Agilent 1200 фирмы «Agilent Technologies», США, препаративная хиральная колонка Kromasil 5-CelluCoat 150×21.2 мм, подвижная фаза CH3CN:Н2О (3:7), детектирование при длине волны 293 нм, скорость подачи подвижной фазы 1,0 мл/мин, комнатная температура.

При несоблюдении указанных параметров: состава подвижной фазы (концентрации ацетонитрила в воде) и скорости ее подачи, ухудшается разделение соединений III и IV, а также V и VI (уменьшается коэффициент разделения) и/или увеличивается время процесса, что приводит к снижению выхода целевых соединений. Собранные фракции упаривают досуха при температуре не более 40°C, высушивают до постоянного веса. Подлинность и индивидуальность полученных соединений подтверждают данными аналитической ВЭЖХ и спектроскопией 1Н ЯМР.

Особенности строения энантиомеров III-VI приводят к повышению туберкулостатической активности указанных соединений. В сравнении с аналогом по строению I энантиомеры III-VI обладают более высокой туберкулостатической активностью в отношении штамма H37RV, в сравнении с аналогом II активны в отношении штамма с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) (Таблица). Отмечено увеличение туберкулостатической активности в 2-2.3 раза при переходе от рацематов к энантиомерам IV и VI в отношении атипичных штаммов микобактерий M. Avium и/или М. Terrae, а также в отношении штамма с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ).

Разделение рацематов на энантиомеры и оценку их оптической чистоты проводят на хроматографе «Agilent 1200», США; величину оптического вращения для энантиомеров III-VI определяют на приборе «Perkin Elmer 341», США.

Исследование антимикобактериальной активности заявляемых соединений формулы III-VI в опытах in vitro проводят бактериологически методом вертикальной диффузии на плотной питательной среде Ливенштейна-Йенсена или «Новая». В пробирку с засеянным тест-микробом по свободному краю на дно закапывают по 0.3 мл каждого разведения. Пробирки помещают в термостат в вертикальном положении и инкубируют при 37°C, результаты анализируют на 10-12 сутки.

Примеры конкретного выполнения

Пример 1

Получение (+)6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина (III) и (-)6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина (IV) (хиральное ВЭЖХ разделение рацемата 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина)

40 мг рацемического продукта (соотношение энантиомеров III и IV 1:1) подвергают препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: колонка Kromasil 5-CelluCoat, 150×21,2 мм; элюент CH3CN:H2O (3:7); скорость потока 1 мл/мин; детектор УФ, 293 нм; температура комнатная. Собирают фракцию с временем удерживания 11.99±1,0 мин и после упаривания получают 19,0 мг энантиомера IV, [α]D20=-65.42 (с=0,3; ТГФ), (выход 95.0% от его содержания в исходном рацемате); после упаривания фракции с временем удерживания 13.57±1.0 мин получают 18,2 мг энантиомера III, [α]D20=+56.76 (с=0,3; ТГФ), (выход 91,0% от его содержания в исходном рацемате).

Пример 2

Получение (+)6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин (V) и (-)6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин (VI) (Хиральное ВЭЖХ разделение рацемата 6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина)

40 мг рацемического продукта (соотношение энантиомеров V и VI 1:1) подвергают препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: колонка Kromasil 5-CelluCoat, 150×21,2 мм; элюент CH3CN:H2O (3:7); скорость потока 1 мл/мин; детектор УФ, 293 нм; температура комнатная. Собирают фракцию с временем удерживания 13.1±1,0 мин и после упаривания получают 18,9 мг энантиомера III, [α]D20=+7.96 (с=0,3; ТГФ), (выход 94.5% от его содержания в исходном рацемате); после упаривания фракции с временем удерживания 14.9±1.0 мин получают 18,3 мг энантиомера IV, [α]D20=-7.05 (с=0,3; ТГФ), (выход 91,5% от его содержания в исходном рацемате).


Энантиомеры 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина и 6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, обладающие туберкулостатической активностью
Энантиомеры 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина и 6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, обладающие туберкулостатической активностью
Источник поступления информации: Роспатент

Showing 1-10 of 42 items.
20.08.2015
№216.013.71bc

Фармацевтическая композиция для лечения герпетических инфекций

Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения герпетических инфекций. Указанная композиция включает в качестве активных компонентов триазавирин в количестве 1,5 - 2,0 мас.% и облепиховое масло в количестве 1,5 - 2,0 мас.%, а в качестве гелевой основы - кремнийорганический...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002560686
Дата охранного документа: 20.08.2015
27.11.2015
№216.013.94de

Противоопухолевое средство

Изобретение относится к фармацевтике, в частности к противоопухолевому средству, содержащему N-нитрозо-N-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитин, поливинилпирролидон низкомолекулярный Mm=7000-11000 и кислоту хлористоводородную. Осуществление изобретения позволяет получить противоопухолевое средство...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002569729
Дата охранного документа: 27.11.2015
10.02.2016
№216.014.c39c

Селективные ингибиторы карбоксилэстеразы, представляющие собой алкил-2-арилгидразинилиден-3-оксо-3-полифторалкилпропионаты, способ их получения и применение

Изобретение относится к алкил-2-арилгидразинилиден-3-оксо-3-полифторалкилпропионатам общей формулы I, где R= полифторалкил: при С=1 F=2-3, при С=2 F=2-5, при С=3 F=2-7; R=Me, Et; R=Н, Alk, AlkO, NO. Алкил-2-арилгидразинилиден-3-оксо-3-полифторалкилпропионаты общей формулы I получают путем...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002574291
Дата охранного документа: 10.02.2016
27.03.2016
№216.014.c763

Способ моделирования остеомиелита

Изобретение относится к медицине, а именно к ортопедии и травматологии, и может быть использовано для моделирования очага хронического остеомиелита. Для этого формируют костный дефект у подопытного животного с помещением в этот дефект носителя штамма патогенного микроорганизма. В качестве...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002578818
Дата охранного документа: 27.03.2016
20.04.2016
№216.015.33a8

Способ получения соли 9-мезитил-10-метилакридиния

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения соли 9-мезитил-10-метилакридиния общей формулы (I), где Х = PF (соединение Ia); ClO (соединение Iб); BF (соединение Iв), путем взаимодействия мезитилмагнийбромида с производным акридина в среде обезвоженного...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002582126
Дата охранного документа: 20.04.2016
10.05.2016
№216.015.3c21

Средство для местного лечения красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта и способ лечения красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и касается лекарственного средства для местного консервативного лечения красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта. Предлагаемое средство содержит в качестве гидрофильной мукоадгезивной основы...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002583945
Дата охранного документа: 10.05.2016
12.01.2017
№217.015.5c32

Препарат и способ его применения при эндометритах у коров

Заявленная группа изобретений относится к области ветеринарии и предназначено для лечения эндометритов у коров. Заявлен комплексный препарат, состоящий из окситетрациклина гидрохлорида, стрептоцида, фурацилина, диметилглицеролатов кремния, глицеролатов кремния, ксантановой смолы как...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002589902
Дата охранного документа: 10.07.2016
13.01.2017
№217.015.7b5e

Способ переработки отходов, содержащих термореактивные полимеры

Изобретение относится к способу переработки отходов, содержащих термореактивные полимеры в виде отвержденных или неотвержденных фенольных или эпоксидных смол, и может быть использовано в машиностроении, приборостроении, авиационной и космической промышленности и других отраслях. Способ...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002600637
Дата охранного документа: 27.10.2016
13.01.2017
№217.015.8256

Кремнийборсодержащий глицерогидрогель, обладающий ранозаживляющей, регенерирующей и антимикробной активностью

Изобретение относится к биологически активным химическим веществам. Предложен кремнийборсодержащий глицерогидрогель, обладающий ранозаживляющей, регенерирующей и антимикробной активностью, состав которого отвечает формуле kSi(CHO)·НВ(СНО)·xCHO·yHO, где 0,5≤k≤2, 2,5≤x≤12, 20≤y≤100, полученный...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002601312
Дата охранного документа: 10.11.2016
13.01.2017
№217.015.8757

Способ получения наностержней диоксида гафния

Изобретение относится к способам получения наноразмерных материалов, а именно к способу получения диоксида гафния с морфологией наностержней, который используется в полупроводниковой индустрии как материал, обладающий большой диэлектрической проницаемости, в качестве каталитической подложки и...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002603788
Дата охранного документа: 27.11.2016
Showing 1-10 of 85 items.
20.04.2013
№216.012.35be

Селективный противотуберкулезный агент, представляющий собой 3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)- 1,2,4,5-тетразин и способ его получения

Изобретение относится к селективному противотуберкулезному агенту, представляющему собой 3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин общей формулы А где R=атом водорода или метил; R=метил, арил, выбранный из возможно замещенного фенила, гетерил, выбранный из фурила, пиридила,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002479311
Дата охранного документа: 20.04.2013
10.11.2013
№216.012.7c54

Фармацевтическая композиция, обладающая противомикробным действием, и способ ее получения

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции левофлоксацина. Композиция обладает лучшим сочетанием биодоступности и внешним видом таблеток, в том числе при хранении, содержащей в качестве вспомогательных веществ...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002497501
Дата охранного документа: 10.11.2013
10.01.2014
№216.012.944b

N-нитрозо-n-[(2-хлорэтил)карбамоил]-l-орнитин

Изобретение относится к области биологически активных соединений, конкретно к N-нитрозо-N-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитину формулы 1 , обладающему противоопухолевым действием. Данное соединение может найти применение для лечения онкологических заболеваний. 1 ил., 2 пр.
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002503657
Дата охранного документа: 10.01.2014
27.03.2014
№216.012.adf6

Способ лечения вывиха бедренной кости у мелких домашних животных

Изобретение относится к области медицины, ветеринарии, ортопедии, а именно к способам лечения вывиха бедра у мелких домашних животных с помощью средств подкожной фиксации. После репозиции открытым способом вывиха бедренной кости осуществляют перфорацию бедренной кости, шейки и головки бедренной...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002510249
Дата охранного документа: 27.03.2014
27.04.2014
№216.012.bc85

Липосомальная композиция и способ ее получения

Заявляемое изобретение относится к биотехнологии и химико-фармацевтической промышленности, а именно представляет собой липосомальную фармацевтическую композицию, осуществляющую направленную транспортировку физиологически активных веществ с целью повышения терапевтической активности...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002514000
Дата охранного документа: 27.04.2014
20.05.2014
№216.012.c7e9

Конъюгаты 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7(4i')-она с глутатионом и другими пептидами, обладающие противовирусной активностью

Изобретение относится к области биологически активных соединений и может быть использовано в синтезе противовирусных препаратов. Подробнее изобретение раскрывает конъюгат 2-метилтио-6-(глутатион-8-ил)-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-7-она с пептидом общей формулы (2), где пептид...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002516936
Дата охранного документа: 20.05.2014
10.06.2014
№216.012.d0c7

Селективные противотуберкулезные агенты, представляющие собой 3-аминозамещенные 6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразины

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности, представляет собой 3-аминозамещенные 6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразины, применение которых в качестве противотуберкулезных препаратов позволяет повысить активность и специфичность антимикобактериального действия,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002519218
Дата охранного документа: 10.06.2014
27.07.2014
№216.012.e292

Лекарственное средство для лечения туберкулеза

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается лекарственного средства для лечения туберкулеза, включающего активное вещество - изониазид и фармацевтический носитель - тиозоль гель при содержании изониазида 5,7-54,5 мас.% и тиозоль геля 45,5-94,3 мас.%. Средство обеспечивает...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002523792
Дата охранного документа: 27.07.2014
27.08.2014
№216.012.efff

6-замещенные 3-азолилимидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразины, проявляющие противоопухолевую активность

Описываются новые производные имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразинов общей формулы где: Het=4-метилимидазол-1-ил, R=Н или Het=3,5-диметилпиразол-1-ил, R=пропилтио, и противоопухолевые агенты на их основе для лечения онкологических больных. 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002527258
Дата охранного документа: 27.08.2014
27.09.2014
№216.012.f76e

Стабилизатор липосомальных суспензий и способ его получения

Изобретение относится к стабилизатору для липосомальных суспензий для осуществления направленной транспортировки физиологически активных веществ с целью повышения терапевтической активности лекарственных препаратов. Предложенный стабилизатор включает модифицированный хитозан, который получают...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002529179
Дата охранного документа: 27.09.2014
+ добавить свой РИД