Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ЗАКРЫТИЯ СТОЙКИХ ПЕРФОРАЦИЙ БАРАБАННОЙ ПЕРЕПОНКИ

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии и регенеративной медицине, и может быть использовано для лечения пациентов с хроническим перфоративным средним отитом. Изобретение способствует достижению полнослойной регенерации барабанной перепонки, а также уменьшению травматизации при закрытии подобных дефектов, уменьшению послеоперационного реабилитационного периода.

Уровень техники

Тугоухость является важной медико-социальной проблемой современного здравоохранения. По статистическим данным Всемирной Организации Здравоохранения за последние 5 лет наблюдается значительное увеличение числа людей со снижением слуха. Так, в 2015 году - около 275 миллионов, а в 2020 году - 466 миллионов людей (из них 34 миллиона детей) в мире страдают стойкой тугоухостью. По предварительным прогнозам, к 2050 году более 900 миллионов людей будут страдать тугоухостью. При этом под стойким снижением слуха подразумевается повышение порогов более, чем на 40 дБ на лучше слышащем ухе у взрослого и на 30 дБ и более у детей. По данным ВОЗ количество молодых людей трудоспособного возраста, находящихся в группе риска потери слуха, достигает 1,1 миллиарда.

Острые перфорации барабанной перепонки часто закрываются самостоятельно, однако, по разным данным в 6-24 % случаев становятся стойкими. Наличие стойкого дефекта барабанной перепонки приводит к снижению слуха и развитию хронического воспаления в среднем ухе, которое сопровождается периодическими выделениями из уха, иногда, болью в ухе, ушным шумом, головокружением.

В России распространенность хронического гнойного среднего отита (ХГСО) доходит до 31,8 случаев на 1000 взрослого населения, а в различных возрастных группах – от 15,3 до 52,0 или 0,8-1% среди всего населения.

В Центральном Федеральном округе России в 2018 году в структуре заболеваемости по данным оториноларингологических стационаров было зарегистрировано 37861 случаев госпитализации пациентов с заболеваниями среднего уха (в эту группу входят хронический средний отит и его осложнения), при этом летальность в этой группе составила 19 пациентов, из которых 17 случаев приходилось на послеоперационную летальность.

По современным представлениям стойкое нарушение целостности барабанной перепонки является хирургической оториноларингологической патологией. В настоящее время лечение пациентов со стойкой перфорацией барабанной перепонки предполагает выполнение хирургического вмешательства, направленного на закрытие перфорации барабанной перепонки – мирингопластики или тимпанопластики. Тимпанопластика предполагает помимо восстановления целостности барабанной перепонки, ревизию барабанной полости. Закрытие перфорации барабанной перепонки в данном случае подразумевает использование аутотканей пациента, наиболее часто фасции височной мышцы, перихондрия, истонченного хряща. Ввиду особенностей закрытия дефекта - отсутствие швов и иной фиксации аутотрансплантата в ходе операции, в послеоперационном периоде предполагается длительная тампонада наружного слухового прохода (в среднем около 14 дней), которая должна обеспечить васкуляризацию трансплантата и его приживление. Вероятность положительного морфофункционального результата хирургического лечения по данным литературы существенно варьирует. Так, по данным Caye-Thomasen и соавт., положительные результаты мирингопластики отмечены в 94% случаев, в то же время Onal и соавт. описывают положительный результат в 65,9% операций с использованием фасции височной мышцы и в 92,3% случаев использования хряща. В серии клинических наблюдений, включающей 140 пациентов, авторы указывают на отсутствие реперфораций после 88% мирингопластик. В целом, по данным зарубежных авторов частота реперфораций варьирует от 67% до 98%, в отечественной литературе говорится о 43-98 %.

Эффективность хирургического лечения зависит от многих факторов, в том числе толщины используемого трансплантата, опыта хирурга, тщательности деэпидермизации краев дефекта, и не исключает возникновения реперфорации барабанной перепонки. Даже, несмотря на стремительное развитие инструментария и увеличение количества описанных техник закрытия стойких перфораций барабанной перепонки, необходимость в повторных операциях на среднем ухе возникает, по данным разных авторов, в 15–67 % всех случаев, поддерживая актуальность дальнейшего поиска альтернативных способов лечения тугоухости.

Более того, при использовании аутотрансплантатов для замещения дефекта барабанной перепонки не удается достичь полноценной регенерации структуры барабанной перепонки. По сути, хирург производит замещение имеющегося дефекта перепонки отличающейся по строению соединительной тканью, чаще всего с данной целью используются аутохрящ или аутофасция височной мышцы. При этом, для забора данных аутографтов практически всегда требуется выполнение дополнительных разрезов, что увеличивает травматичность таких операций.

Таким образом, очевидным преимуществом тканеинженерного подхода является возможность достижения полнослойной регенерации барабанной перепонки с уменьшением травматичности хирургической процедуры.

Согласно основному тканеинженерному принципу, для регенерации тканей необходимо взаимодействие трех базовых компонентов: полипотентных клеток, скаффолда и регуляторных факторов. Скаффолд представляет собой специальную основу для регенерации, физические свойства которого аналогичны свойствам восстанавливаемой ткани. В роли регуляторных факторов, индуцирующих пролиферацию и миграцию клеток, чаще всего выступают факторы роста. На сегодняшний день наиболее исследованным с позиций безопасности и эффективности является основной фактор роста фибробластов (FGF-b или FGF-2), который представляет собой гепарин-связывающий белок весом 18 кДа. Согласно экспериментальным работам, при воссоздании in vitro физиологических pH и температуры, период полувыведения активного фактора роста фибробластов составляет 12 часов. Физиологически, данный фактор роста вырабатывается после травмирования барабанной перепонки и усиливает регенерацию посредством активации различных механизмов. Основной фактор роста фибробластов работает преимущественно в наружном слое, где отмечается наибольшая концентрация специфических рецепторов к нему, однако эти рецепторы также расположены и в клетках внутреннего слоя барабанной перепонки.

Из уровня техники известен способ закрытия острых перфораций барабанной перепонки с использованием двухслойной мембраны из ацетоколлагена и силикона, пропитанной фактором роста фибробластов (Hakuba et al., Otol Neurotol, Vol. 35, No3, pp. 540-544, 2014).

Известен также способ восстановления барабанной перепонки или наружного слухового прохода (патент RU2544367), включающий размещение желатиновой губки, пропитанной раствором фактора роста фибробластов, в перфорации барабанной перепонки или дефектной части мягкой ткани наружного слухового прохода и фиксацию губки фибриновым клеем.

Желатин, из которого состоит скаффолд, использующийся в данном способе, является продуктом гидролиза коллагена. Во время гидролиза (щелочного или кислотного) связи между отдельными коллагеновыми фибриллами разрушаются, но химический состав остается идентичным коллагену. Однако в отличие от последнего (в большей степени из-за способа получения) желатин имеет вариативные физические свойства и обладает химической гетерогенностью (Djagny K.B., Wang Z., Xu S. Gelatin: A valuable Protein for Food and Pharmaceutical Industries: Review. Crit. Rev. Food Sci. Nutr., 6, 481 –492 (2001)), что может негативно сказываться на эффективности лечения.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является способ тканеинженерного закрытия стойкой перфорации барабанной перепонки (Svistushkin V et al., Vestn Otorinolaringol, Vol.85, No6, p.23, 2020), согласно которому закрытие дефекта производят “in situ” с применением коллагенового скаффолда и основного фактора роста фибробластов (bFGF). Препарат наносят на предварительно вырезанную по размерам дефекта коллагеновую губку, которую устанавливают над перфорацией таким образом, чтобы она перекрывала ее на 1 -2 мм. Поверх коллагеновой губки для исключения выпадения конструкта наносят фибриновый клей. Эффективность данного способа была доказана в экспериментальном исследовании на модели стойкой перфорации барабанной перепонки на лабораторных шиншиллах.

Однако при установке тканеинженерного конструкта в виде коллагенового скаффолда поверх дефекта барабанной перепонки у пациентов может наблюдаться его дислокация, а в некоторых случаях (в особенности, при небольших размерах дефекта) и выпадение конструкта, несмотря на нанесение фибринового клея, что может быть связано с менее вариативными физическими свойствами коллагеновой губки по сравнению, например, с желатиновой. Данный недостаток наиболее часто может проявляться при использовании способа в клинических условиях в связи с более широким слуховым проходом у человека в отличие от экспериментальных животных. Кроме того, использование фибринового клея в наружном слуховом проходе не обеспечивает достаточно плотного прилегания тканеинженерного конструкта из коллагена к раневой поверхности края перфорации барабанной перепонки.

Технической проблемой, на решение которой направлено настоящее изобретение, является разработка малоинвазивного тканеинженерного способа лечения стойкой перфорации барабанной перепонки, позволяющего повысить эффективность лечения пациентов с хроническим перфоративным средним отитом.

Раскрытие сущности изобретения

Техническим результатом, на достижение которого направлено заявленное изобретение, является повышение эффективности лечения пациентов с хроническим перфоративным средним отитом. Использование предлагаемого изобретения обеспечивает сокращение сроков восстановления целостности барабанной перепонки до 4 недель (при больших перфорациях, 5 мм и более), а также исключает необходимость традиционного хирургического вмешательства, и, как следствие, приводит к уменьшению продолжительности периода госпитализации, уменьшению сроков реабилитации и нетрудоспособности пациентов со стойкими дефектами барабанной перепонки.

Технический результат достигается за счет реализации способа, включающего выполнение деэпидермизации перепонки по периметру края перфорации, установку коллагеновой гемостатической губки толщиной 1-2 мм, пропитанной раствором, содержащим основной фактор роста фибробластов, поверх перфорации с перекрытием деэпидермизированного края перепонки, по меньшей мере, на 1-2 мм, нанесение фибринового клея на поверхность губки, фиксацию губки силиконовым протектором в виде продолговатой пластины толщиной 1-2 мм посредством установки пластины поверх губки с обеспечением полного перекрытия губки и перекрытия здоровой перепонки по периметру губки, по меньшей мере, на 0,5-2 мм и расположением противоположных концов пластины в костной части слухового прохода.

При этом в качестве силиконового протектора может быть использован протектор длиной 15-35 мм.

Применение силиконового протектора позволяет эффективно использовать тканеинженерный конструкт на основе коллагеновой гемостатической губки и фактора роста фибробластов для закрытия перфораций у пациентов с хроническим перфоративным средним отитом. Сочетание фактора роста фибробластов, коллагеновой гемостатической губки и протектора обеспечивает полное восстановление трехслойной структуры и механических свойств барабанной перепонки за более короткий срок. Размеры протектора и его размещение в слуховом проходе вышеописанным способом предотвращают высыхание конструкта и способствуют более длительному плотному контакту коллагеновой гемостатической губки, пропитанной FGF, с раневой поверхностью дефекта барабанной перепонки.

Коллагеновая губка широко используется в медицине и способствует эффективному заживлению поврежденных тканей согласно многочисленным исследованиям (S. Chattopadhyay, R.T. Raines., 2014; Aug; J. Glowacki, S. Mizuno., 2008, T. Ke, et al., 2015; J. Carnio et al., 2016; H.M. Powellet al., 2008). Гемостатические свойства коллагеновой губки обусловлены усилением адгезии и агрегации тромбоцитов при контакте с кровоточащей поверхностью. Деэпидермизация краев перфорации, которая производится непосредственно перед установкой конструкта, приводит к кровотечению, при этом даже небольшое количество крови, пропитывая губку, будет затруднять высвобождение фактора роста и его действие на ткани. Соответственно, использование гемостатической коллагеновой губки позволит предотвратить развитие данного осложнения. Более того, содержащиеся в губке борная кислота и нитрофурал оказывают антисептическое и противомикробное действие, предотвращая инфицирование конструкта.

Краткое описание чертежей

Изобретение поясняется иллюстрациями, где на Фиг. 1 представлено схематическое изображение тканеинженерного конструкта (обозначен красным цветом) с силиконовым протектором (обозначен желтым цветом), установленные в слуховом проходе (сагиттальная плоскость); на Фиг.2 представлены этапы укладки тканеинженерного конструкта поверх перфорации барабанной перепонки с предварительно деэпидермизированными краями.

Позициями на Фиг.2 обозначены: 1, 2 – барабанная перепонка с перфорацией (зеленым цветом обозначен дефект, красной линией – край перфорации), 3 – этап подготовки тканеинженерного конструкта (нанесение раствора с фактором роста фибробластов (FGF) на коллагеновую губку), 4 – барабанная перепонка с тканеинженерным конструктом, установленным поверх дефекта барабанной перепонки, 5 – этап нанесения фибринового клея поверх конструкта, 6 - барабанная перепонка с конструктом, покрытым силиконовым протектором (сиреневый цвет), 7 – этап удаления протектора и тканеинженерного конструкта.

Осуществление изобретения

Заявляемый способ подходит для любой локализации дефекта при условии сохранения целостности фиброзного кольца, то есть критерием включения является наличие мезотимпанита в стадии ремиссии. Способ осуществляют следующим образом.

Пациенту в положении лежа на спине в операционной проводят эндауральную инфильтрационную анестезию, например, раствором Ультракаина форте 0,5 мл. Осуществляют трансканальный доступ к барабанной перепонке с помощью ушной воронки под контролем микроскопа, визуализируют дефект (фиг. 2, поз. 1, 2). Производят деэпидермизацию краев перфорации, при этом с помощью микроиглы выделяют омозолелый край дефекта, затем удаляют его с помощью микрощипцов. Затем из коллагеновой гемостатической губки толщиной 1-2 мм вырезают фрагмент предпочтительно по форме соответствующий форме дефекта перепонки и размеры которого на 1-2 мм превышают размеры дефекта. Предварительно осуществляют измерение размера дефекта или производят укладку коллагеновой губки непосредственно поверх перфорации для оценки ее размеров. Губка считается подходящего размера, если она перекрывает края дефекта на 1-2 мм.

Затем, под контролем эндоскопа или микроскопа коллагеновую гемостатическую губку пропитывают раствором, содержащим основной фактор роста фибробластов (например, описанным в F.Ma et al., 2014; N. Kobayashi et al., 2010; Y-R. Yun et al., 2012; J. Liu et al., 2014; T. Momose et al., 2016; R. Kigami et al., 2014; G. Matsumoto et al., 2012; A. Tani et al., 2012). Данный раствор подают из инсулинового шприца, до полного пропитывания скаффолда (фактор роста фибробластов (fibroblast growth factor, FGF2) химически не взаимодействует с коллагеном) (фиг. 2, этап 3). Далее губку устанавливают на область перфорации перепонки (закрывают дефект) таким образом, что края губки на 1-2 мм заходят на перепонку по периметру края дефекта (фиг. 2, поз.4). Для изолирования тканеинженерного конструкта от внешней среды сверху на всю поверхность конструкта наносят фибриновый клей, обеспечивающий герметизацию краев дефекта (фиг. 2, этап 5).

Затем из медицинского силикона вырезают протектор в виде продолговатой пластины толщиной 1-2 мм и длиной 1,5-3,5 см, предпочтительно, 2,5-3 см, обеспечивающей расположение противоположных концов пластины в костной части слухового прохода при размещении в нем протектора. При этом ширина пластины должна быть на 1-2 мм больше размера губки, чтобы обеспечивать полное закрытие губки при установке пластины на губку и частичное перекрытие здоровой перепонки по периметру конструкта. При этом пластина может быть выполнена как прямоугольной формы, так и округлой формы (со скругленными углами).

После установки тканеинженерного конструкта и нанесения фибринового клея, в наружный слуховой проход устанавливают изготовленный протектор из медицинского силикона, для чего изгибают пластину протектора таким образом, что ее центральная часть по ширине перекрывает губку и заходит за края губки на здоровую перепонку (на 1-3 мм), а два дистальных конца пластины (торцы пластины) лежат в костной части слухового прохода (фиг. 1, 2, поз.6). Размер протектора может варьироваться в зависимости от размеров слухового прохода и тканеинженерного конструкта.

Использование предлагаемого протектора позволяет предотвратить высыхание конструкта и способствует более длительному плотному контакту коллагеновой гемостатической губки, пропитанной FGF, с раневой поверхностью дефекта барабанной перепонки.

По истечении 2 недель под контролем микроскопа проводят контрольный осмотр оперированного уха. Во время осмотра после аппликационной анестезии с помощью микрощипцов извлекают протектор, удаляют губку с помощью микроиглы, оценивают состояние барабанной перепонки (фиг. 2, этап 7). При сохранении остаточного дефекта, укладку коллагеновой губки и установку протектора производят повторно. При этом повторную процедуру производят без предварительной деэпидермизации под аппликационной анестезией.

Клинический пример 1

Пациентка П., 50 лет, предъявляет жалобы на снижение слуха на правое ухо, периодические выделения из этого уха. В анамнезе травма уха ватной палочкой 3 месяца назад. Пациентка наблюдалась амбулаторно, однако самостоятельного закрытия перфорации не произошло. Объективно по данным отомикроскопии на момент осмотра: правый наружный слуховой проход широкий, кожа не изменена, центральная перфорация барабанной перепонки в нижнем квадранте размером около 4 мм, края омозолелые, патологического отделяемого на момент осмотра нет.

По данным тональной пороговой аудиометрии: правосторонняя кондуктивная тугоухость (ср. КВИ 10dB) с нейросенсорным компонентом.

После местной инфильтрационной анестезии раствором Ультракаина форте (2 мл), выполнена деэпидермизация краев перфорации с помощью микроиглы и микрощипцов. После чего, по размерам дефекта перепонки вырезан фрагмент гемостатической коллагеновой губки округлой формы, таким образом, чтобы губка перекрывала край перфорации на 1-2 мм. Перед установкой на барабанную перепонку, губка была пропитана раствором факторов роста фибробластов. Следующим этапом, на губку нанесён фибриновый клей. Пациентка перенесла манипуляцию удовлетворительно, далее наблюдалась амбулаторно. Пациентке было строго рекомендовано не продуваться, беречь правое ухо от попадания воды.

После манипуляции осмотры проводились каждые 2 недели. Во время первого осмотра была обнаружена следующая отоскопическая картина: конструкт единым блоком с фибриновым клеем отошел от барабанной перепонки по всему переднему краю перфорации. Был повторно установлен конструкт. Спустя 2 недели, после удаления губки, уменьшение размера дефекта не наблюдалось, пациентка направлена на операционное лечение.

Клинический пример 2

Пациентка Т., 38 лет, предъявляет жалобы на дискомфорт в правом ухе, периодические слизистые выделения из этого уха. Со слов пациентки, данные жалобы стала отмечать после шунтирования барабанной полости, выполненного по поводу экссудативного среднего отита 3 месяца назад. Объективно по данным отомикроскопии: правый наружный слуховой проход широкий, кожа не изменена, центральная перфорация барабанной перепонки в задне-нижнем квадранте размером около 5 мм, края перфорации утолщены. Слизистая оболочка барабанной полости бледно-розовая, патологического отделяемого на момент осмотра нет.

По данным тональной пороговой аудиометрии: правосторонняя смешанная тугоухость (ср. КВИ 15dB).

После местной инфильтрационной анестезии раствором Ультракаина форте (2 мл), выполнена деэпидермизация краев перфорации с помощью микроиглы и микрощипцов. После чего, по размерам дефекта перепонки вырезан фрагмент гемостатической коллагеновой губки в форме диска толщиной 2 мм и диаметром 7 мм (таким образом, чтобы губка перекрывала край перфорации на 1-2 мм). Из медицинского силикона толщиной 1 мм вырезан протектор в виде полоски шириной 8 мм и длиной 25 мм. Губка была пропитана раствором факторов роста фибробластов и установлена на барабанную перепонку, на губку нанесен фибриновый клей. После чего сверху на конструкт был установлен силиконовый протектор таким образом, что его центральная часть покрывала полностью конструкт и здоровую перепонку на 0,5 мм, а оба свободных края располагались на стенках костной части наружного слухового прохода. Пациентка перенесла манипуляцию удовлетворительно, далее пациентка наблюдалась в стационаре. Пациентке было строго рекомендовано не продуваться, беречь правое ухо от попадания воды.

Послеоперационный период протекал без особенностей. На 14-е сутки после проведенной процедуры при отомикроскопии обнаружено следующее: конструкт не смещен, патологического отделяемого в наружном слуховом проходе нет. С помощью микрощипцов удален силиконовый протектор, затем удалена коллагеновая губка с клеем. Отмечено уменьшение размеров перфорации до 2-3 мм, однако полного закрытия перфорации за 2 недели достичь не удалось. Принято решение о повторном проведении манипуляции в таком же объеме, пациентка перенесла процедуру удовлетворительно, после чего выписана из стационара, наблюдалась амбулаторно еженедельно. Спустя 2 недели, после удаления протектора и губки наблюдалось полное закрытие дефекта. Продолжительность восстановления целостности барабанной перепонки составила 4 недели. Пациентке рекомендовано воздержаться от попадания воды в слуховой проход и продувания в течение 2 недель. На контрольном осмотре спустя 2 недели – барабанная перепонка состоятельна, без признаков воспаления.

Клинический пример 3

Пациент А, 20 лет, обратился в клинику с жалобами на выделения из правого уха, частые обострения отита справа, шум в правом ухе. Данные жалобы, со слов пациента беспокоят с детства, три года назад выполнена эндоскопическая шейверная аденотомия. По данным аудиометрии: правосторонняя кондуктивная тугоухость (КВИ-20 дБ) с нейросенсорным компонентом на 6-8 кГц. При отомикроскопии: справа, в передне-нижнем квадранте барабанной перепонки округлая перфорация около 3 мм, с омозолелыми краями, передний край дефекта обозрим, фиброзное кольцо состоятельно. Принимая во внимание частые выделения из правого уха, для исключения деструктивного процесса в среднем ухе и холестеатомы выполнено КТ височных костей. По данным исследования: полости среднего уха воздушны, деструктивных изменений костных стенок барабанной полости нет. На момент осмотра выделений из уха нет, при продувании по Вальсальва – слуховая труба проходима.

В условиях перевязочного кабинета после инфильтрационной анестезии кожи наружного слухового прохода раствором Ультракаина форте, выполнена деэпидермизация краев перфорации с помощью микроиглы, при этом особое внимание было уделено сохранению фиброзного кольца в передних отделах. С помощью силиконового сайзера определен размер перфорации после деэпидермизации краев дефекта – 4 мм. По размеру сайзера вырезан фрагмент гемостатической коллагеновой губки толщиной 1 мм, пропитан раствором основного фактора роста фибробластов. После чего губка установлена поверх дефекта (с перекрытием деэпидермизированного края перепонки на 2 мм), сверху нанесен фибриновый клей, затем установлена полоска силиконового протектора толщиной 2 мм, длиной 35 мм таким образом, что его центральная часть покрывала полностью конструкт и здоровую перепонку по периметру губки на 2 мм, а оба свободных края располагались на стенках костной части наружного слухового прохода.

Пациенту были даны рекомендации – беречь слуховой проход от попадания воды, не продуваться в течение 2 недель.

На контрольном осмотре спустя 2 недели выполнена отовидеоэндоскопия – установленный конструкт состоятелен. Под контролем микроскопа удален силиконовый протектор и губка единым блоком с клеем. На месте дефекта обнаружена плотная полупрозрачная мембрана, при продувании мембрана состоятельна. Выполнена контрольная аудиометрия – отмечается полное сокращение костно-воздушного интервала, сохраняется нейросенсорный компонент на высокие частоты.

Таким образом, использование предлагаемого изобретения позволяет сократить срок восстановления барабанной перепонки до 4 недель при больших перфорациях размером 5 мм и более. При небольших перфорациях размером до 3-4 мм использование изобретения позволяет сократить срок восстановления барабанной перепонки до 2 недель.