СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С НАЛИЧИЕМ МЕТАСТАЗОВ В ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛАХ И ОЛИГОМЕТАСТАЗОВ В КОСТЯХ СКЕЛЕТА ПРИ РАКЕ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Изобретение относится к медицине, к онкологии, а именно к лечению больных с наличием метастазов в лимфатических узлах и олигометастазов в костях скелета при раке предстательной железы высокого риска прогрессирования.

Рак предстательной железы (РПЖ) в настоящее время является одним из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований у мужчин. В структуре онкологической заболеваемости в России РПЖ занимает 2 место после рака легкого и 3 место в структуре смертности. РПЖ у лиц моложе 40 лет отмечается редко, в среднем возраст заболевших составляет 50-70 лет. В 2015 г. в России выявлено 38812 новых случаев РПЖ, при этом средний возраст мужчин с впервые выявленным раком составил 69,6 года (в 2005 году данный показатель был несколько выше - 70,6 лет). Стандартизованный показатель заболеваемости РПЖ в 2015 году на 100 тысяч мужского населения в России соответствовал 40,23. При среднегодовом темпе прироста 6,68%, прирост заболеваемости РПЖ с 2005 по 2015 годы достиг 105,65%. (Злокачественные новообразования в России в 2015 г. (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М. 2017 г.).

Основными методами радикального лечения больных локализованными формами РПЖ являются радикальная простатэктомия (РПЭ) и лучевая терапия (ЛТ). РПЭ является наиболее часто применяемым методом терапии у больных локализованным РПЖ. Целесообразность хирургического лечения местно-распространенных и лимфогенно-диссеминированных форм РПЖ остается спорной, так как существенно повышается вероятность нерадикального вмешательства и возрастает риск прогрессирования заболевания (Матвеев В.Б. Клиническая онкоурология, Москва, 2003 год, стр. 525-570). В то же время, интерес к проведению хирургического лечения у больных РПЖ с высоким риском прогрессирования, в том числе с наличием лимфогенных метастазов в последнее время существенно возрос. Появляется все больше исследований, демонстрирующих улучшение показателей выживаемости больных РПЖ с отдаленными метастазами, которым выполняли РПЭ и лимфаденэктомию, по сравнению с когортой больных, получавших только лекарственную терапию. Так, в исследовании Thompson с соавторами продемонстрировано достоверное снижение риска смерти от РПЖ у пациентов с наличием лимфогенных и отдаленных метастазов, получившим хирургическое лечение, по сравнению с подгруппой больных, которым проводили только кастрационную терапию: ОР 0,77 (95% ДИ 0,53-0,89), р=0,014 (Thompson I.M, Tangen С, Basler J, Crawford E.D. Impact of previous local treatment for prostate cancer on subsequent metastatic disease. J Urol. 2002 Sep; 168(3):1008-12).

По данным статистики приблизительно у трети больных определяется местно-распространенный или лимфогенно-диссеминированный РПЖ, при котором на момент первичного обращения больного опухоль распространяется за пределы органа, вовлекая парапростатическую клетчатку, рядом расположенные органы или определяется метастатическое поражение регионарных или парааортальных лимфатических узлов. Такая распространенность онкологического процесса ставит под сомнение возможность выполнения радикального хирургического вмешательства. Единственным методом лечения, применимым в подобной ситуации, до недавнего времени считали лучевую терапию в комбинации с гормональной терапией. Существенный прогресс, изменивший клиническую практику и заставивший пересмотреть ранее существующие клинические рекомендации, связан с ранним включением химиотерапии в комбинации с кастрационной терапией у больных гормон-чувствительным местно-распространенным и метастатическим РПЖ. Ряд клинических исследований продемонстрировал улучшение показателей выживаемости больных распространенным РПЖ при использовании данного вида комбинированного лечения. Так, в исследовании, проведенном Febbo с соавторами и включившем 19 больных РПЖ высокого риска прогрессирования (cT3N0 и/или уровень простатического специфического антигена (ПСА)≥20 нг/мл и/или сумма баллов по шкале Глисона 8-10), продемонстрировано достоверное снижение уровня сывороточного ПСА и уменьшение объема предстательной железы (ПЖ) в сравнении с исходными на фоне проведения неоадъювантной терапии доцетакселом (Phillip G. Febbo, Jerome P. Richie, Daniel J. George, Massimo Loda, Judith Manola,Sridhar Shankar, Agnieska Szot Barnes, ClareTempany, William Catalona, Philip W. Kantoffand William K.Oh. Neoadjuvant Docetaxel before Radical Prostatectomy in Patients with High-Risk Localized Prostate Cancer. Clinical Cancer Research. 2005 July 10.1158/1078-0432.CCR-05-0299).

Недостатком данного исследования является малая выборка пациентов и анализ результатов только лекарственного лечения, что не позволяет оценить эффективность комбинированного подхода.

В многоцентровом исследовании II фазы, проведенном СЫ с соавторами, эффективность неоадъювантной химиогормонотерапии была оценена у 72 пациентов РПЖ высокого риска прогрессирования (cT3N0 и/или уровень ПСА≥20 нг/мл и/или сумма баллов по шкале Глисона ≥7). Медиана наблюдения составила 42,7 мес., ПСА-безрецидивная выживаемость достигнута у 70% больных, а полный патоморфологический ответ наблюдался в 3% случаев. (Kim N. Chi, Joseph L. Chin, Eric Winquist, Laurence Klotz, Fred Saad, Martin E. Gleave Multicenter Phase II Study of Combined Neoadjuvant Docetaxel and Hormone Therapy Before Radical Prostatectomy for Patients With High Risk Localized Prostate Cancer. J. Urology. 2008 August 2: 565-570).

Недостатком данной работы явилась разнородность группы, только четыре пациента имели лимфогенно-диссеминированный РПЖ, что затрудняет оценку влияния хирургического метода лечения на показатели выживаемости больных.

В работе отечественных авторов отмечено статистически достоверное снижения уровня сывороточного ПСА и уменьшение объема ПЖ на фоне применения неоадъювантной терапии доцетакселом у больных РПЖ промежуточного и высокого риска прогрессирования (сТ2 с-Т3а и/или уровень ПСА ≥10 нг/мл и/или сумма баллов по шкале Глисона ≥7). Кроме того, было продемонстрировано улучшение показателей ОВ и БРВ в группе комбинированного лечения по сравнению с группой хирургического лечения. Тем не менее, статистически значимых различий показателей общей и безрецидивной выживаемости отмечено не было. Авторы делают вывод о том, что раннее применение химиогормонотерапии у пациентов, имеющих низкий риск развития рецидива, нецелесообразно, поскольку удлиняет время до хирургического вмешательства и сопряжено с возможным развитием побочных эффектов. Проведение неоадьювантного лечения оправдано лишь у больных с метастатическим поражением лимфатических узлов и местно-распространенным РПЖ. (Носов А.К., Петров С.Б., Рева С.А., Мамижев Э.М., Новиков Р.В., Велиев Е.И., Моисеенко В.М. Исследование безопасности и эффективности химиотерапии доцетакселом перед радикальной простатэктомией у больных раком предстательной железы промежуточного и высокого риска (наблюдение в течение 11,4 года).Онкоурология. 2014; 10(4):52-61).

Основным недостатком данного исследования является малая выборка пациентов и использование в первом этапе комбинированного лечения лишь цитостатической терапии.

Кроме работ по оценке эффективности неоадъювантной терапии до хирургического лечения у больных локализованным или местно-распространенным РПЖ высокого риска, существуют также исследования, рассматривающие данную опцию у больных РПЖ с наличием лимфогенных метастазов. Так, Zurita с соавторами провели исследование II фазы, включившее 26 больных РПЖ с клинически определяемыми метастазами в регионарных лимфоузлах (ЛУ в полости таза >2 см в диаметре) или очень высоким риском лимфогенного прогрессирования (Глисон ≥8 и ПСА ≥25 нг/мл, сТ3 и Глисон ≥7, или сТ4). Всем пациентам проводили химиогормональное лечение в течение 12 месяцев (доцетаксел и аналог ЛГРГ ± бикалутамид. В случае снижения уровня ПСА<1 нг/мл, пациентам предлагали хирургическое лечение: радикальную простатэктомию с расширенной лимфаденэктомией. Всем больным, включенным в анализ, выполнили хирургическое лечение, из них у двух (8%) отмечен полный ответ по данным планового гистологического исследования. Позитивный хирургический край резекции верифицирован в 8% случаев, метастазы в лимфоузлах выявлены у 46% пациентов. Целью данного исследования явилась оценка одногодичной выживаемости после хирургического вмешательства без прогрессирования или времени до увеличения уровня ПСА >1 нг/мл. При этом ни один из больных не получал какого-либо дополнительного лучевого или лекарственного лечения после операции. Авторы установили, что у 13 больных достигнута полная ремиссия (уровень ПСА <0,2 нг/мл без адьювантной терапии) после проведенного комбинированного лечения, что составило 50% наблюдений. Медиана времени до прогрессирования в этой группе составила 27 мес., а у 6 пациентов ремиссия достигнута в течение 52,9 мес. За медиану периода наблюдения 61 мес. от прогрессирования РПЖ умерло 9 больных. Авторы заключили, что удаление опухолевых очагов, резистентных к лекарственной терапии может отсрочить назначение системного лечения при лимфогенно-диссеминированном РПЖ. Однако, как считают авторы, для разработки конкретных рекомендаций по применению данного комбинированного метода терапии в широкой клинической практике необходимо проведение крупных рандомизированных исследований (Zurita A, PistersL, Wang Xetal. Integrating chemohormonal therapy and surgery in known or suspected lymph node metastatic prostate cancer. Prostate Cancer and Prostatic Disease. 2015; 18(3):276-280. doi:10.1038/pcan.2015.23). Целью другого рандомизированного исследования III фазы, инициированного Cancer and Leukemia Group В (CALGB) Alliance 90203 trial (NCT00430183) явилась оценка влияния неоадъювантной химиогормональной терапии (доцетаксел 6 курсов + аналоги ЛГРГ) перед РПЭ на эффективность проведенного лечения у больных РПЖ (БРВ, выживаемость без прогрессирования, OB, ОСВ). В исследование включали больных РПЖ высокого риска прогрессии без предшествующего лечения, с ожидаемой продолжительностью жизни более 10 лет. Больных рандомизировали на две группы: только химиогормонотерапия и неоадъювантная терапия с последующим проведением хирургического лечения. Помимо оценки показателей выживаемости одной из задач исследования явился анализ гистологического материала и выделение маркеров резистентности опухоли к лекарственному лечению. К 2015 году рандомизировано 780 больных. Первичная конечная цель исследования - 3-х летняя БРВ будет достигнута к 2018 г. Наблюдение за пациентами планируется продлить до 15 лет с момента рандомизации. Результаты исследования, возможно, помогут выработать конкретные рекомендации по неоадъювантной терапии у больных лимфогенно-диссеминированным РПЖ. (Eastham J, Kelly W, Grossfeld G, Small E. Cancer and Leukemia Group В (CALGB) 90203: a randomized phase 3 study of radical prostatectomy alone versus estramustine and docetaxel before radical prostatectomy for patients with high-risk localized disease. Urology. 2003; 62:55-62. doi: 10.1016/j.urology.2003.09.052).

Основным недостатком данного исследования является включение больных только лимфогенно-диссеминированным РПЖ.

Таким образом, на сегодняшний день взгляд на проблему лечения рака предстательной железы (РПЖ) с наличием метастазов в лимфатических узлах и олигометастазов изменился в сторону применения агрессивного мультимодального подхода с использованием наиболее рациональных комбинаций среди всех имеющихся методов воздействия. Имеется большое количество исследований по лечению метастатического (метастазы в лимфатических узлах (ЛУ), олигометастазы в костях скелета) рака предстательной железы высокого риска прогрессирования. Основным показанием к применению данного метода терапии является наличие метастазов РПЖ в тазовых, забрюшинных ЛУ и олигометастазов в костях скелета.

Несмотря на это, данная методика в настоящий момент не является стандартным лечебным подходом в данной когорте больных.

Наиболее близким к заявляемому изобретению являются работы зарубежных авторов, описанные выше (Zurita A, Pisters L, Wang Xetal. Integrating chemohormonal therapy and surgery in known or suspected lymph node metastatic prostate cancer. Prostate Cancer and Prostatic Disease.2015; 18(3):276-280. doi:10.1038/pcan.2015.23; Eastham J, Kelly W, Grossfeld G, Small E. Cancer and Leukemia Group В (CALGB) 90203: a randomized phase 3 study of radical prostatectomy alone versus estramustine and docetaxel before radical prostatectomy for patients with high-risk localized disease. Urology. 2003; 62:55-62. doi:10.1016/j.urology.2003.09.052).

До последнего времени стандартным подходом к лечению данной категории больных является назначение паллиативной лекарственной терапии, которая не может существенно улучшить показатели выживаемости пациентов.

Задачей изобретения является возможность проведения неоадъювантной ХГТ в комбинации с местным лечением у больных метастатическим РПЖ (с наличием лимфогенных метастазов, олигометастазов в костях скелета).

Использование в клинической практике заявляемого способа позволит достичь нескольких лечебных результатов:

- увеличение показателей безрецидивной выживаемости;

- увеличение времени до начала системного лечения и связанных с ним нежелательных явлений (токсических реакций, ухудшающих качество жизни);

увеличение времени до кастрационно-рефрактерной фазы РПЖ;

увеличение показателей общей выживаемости больных.

Указанные лечебные результаты при осуществлении изобретения достигаются за счет того, что так же как и в известном способе проводят палиативную химиотерапию или гормональную терапию.

Особенность заявляемого изобретения заключается том, что больным с высоким риском прогрессирования cT3-4,N+/M1 и/или уровень ПСА≥ 20 нг/мл и/или сумма баллов по шкале Глисона ≥8 - проводят 6 курсов химиотерапии доцетакселом: 75 мг/м² в/в в 1 день 21-дневного цикла в комбинации с андроген-депривационной терапией с последующим выполнением хирургического вмешательства, в том числе на зоны олигометастазов, далее после комплексного лечения пациенты находятся под динамическим наблюдением: каждый месяц определяют уровень общего ПСА и раз в три месяца инструментальные обследования: УЗИ брюшной полости, забрюшинного пространства ТРУЗИ, МРТ малого таза и при повышении уровня ПСА >0,2 нг/мл 3 раза подряд с интервалом не менее 2 недель проводят ПЭТ-КТ всего тела с холином и при выявлении единичных метастазов в тазовых лимфоузлах, в костях скелета, а также местного рецидива опухоли и отсутствия других отдаленных метастазов в внутренних органах и лимфоузлах других локализаций, больному проводят лучевую терапию, с последующим динамическим наблюдением.

Предложенная методика позволяет надеяться на увеличение продолжительности и качества жизни больных данной группы.

Изобретение поясняется подробным описанием, сравнительным анализом исследований, клиническим примером и иллюстрациями, на которых изображено:

Фиг. 1 - а) МРТ органов малого таза до лекарственного лечения (стрелкой указана предстательная железа); б) МРТ в режиме DWI.

Фиг. 2 - а) МРТ органов малого таза после проведения лекарственного лечения; б) МРТ в режиме DWI.

Фиг. 3 - Вид операционного поля после выполненной расширенной лимфаденэктомии; 1 - мочеточник; 2 - верхняя пузырная артерия; 3 - наружная подвздошная артерия; 4 - наружная подвздошная вена; 5 - обтурационный нерв; 6 - Общая подвздошная артерия; 7 - генитофеморальный нерв.

Фиг. 4 - Рентгенограмма ребер (X ребро); а) до лекарственного лечения; стрелкой указан перелом X ребра на фоне остеобластического метастаза; б, в) – после лекарственного лечения; определяется консолидированный перелом переднего отрезка X ребра.

Способ осуществляют следующим образом.

Пациентам местно-распространенным, олигометастатическим раком предстательной железы высокого риска прогрессирования cT3-4,N+/M1 и/или уровень простатспецифического антигена (ПСА) ≥20 нг/мл и/или сумма баллов по шкале Глисона 8-10 - в качестве I этапа лечения проводят 6 курсов химиотерапии доцетакселом в комбинации с андроген-депривационной терапией с последующим выполнением хирургического вмешательства, в т.ч на зоны олигометастазов, далее -динамическое наблюдение.

Режим химиотерапии: доцетаксел 75 мг/м² в/в в 1 день 21-дневного цикла. Гормональная терапия больным будет проводиться аналогами ЛГРГ.

Всем больным, получающим XT, обследование запланировано перед началом лечения, после 3 и 6 курсов в объеме: УЗИ малого таза, забрюшинного пространства, брюшной полости, ТРУЗИ; рентгенографию или КТ органов грудной клетки; МРТ малого таза. Анализ крови на ПСА - перед каждым курсом терапии, остеосцинтиграфию перед лечением и по его завершению.

После завершения комплексного лечения пациенты находятся под динамическим наблюдением: каждый месяц определяют уровень общего ПСА и раз в три месяца инструментальные обследования: УЗИ брюшной полости, забрюшинного пространства ТРУЗИ, МРТ малого таза. При биохимическом прогрессировании (повышении уровня ПСА >0,2 нг/мл 3 раза подряд с интервалом не менее 2 недель) проводят ПЭТ-КТ всего тела с холином. При выявлении единичных метастазов в тазовых лимфоузлах, в костях скелета, также местного рецидива опухоли и отсутствия других отдаленных метастазов во внутренних органах и лимфоузлах других локализаций, больному проводят лучевую терапия, с последующим динамическим наблюдением, что позволяет отсрочить сроки до системного лечения.

Были проанализированы результаты лечения 12 больных РПЖ высокого риска прогрессирования (T3b-4N+/М1 (олигометастазы в костях скелета)). Средний возраст составил 59±2 лет. На старте всем больным выполнялись КТ органов грудной и брюшной полостей, МРТ малого таза, остеосцинтиграфия, определялся уровень ПСА. Химиогормонотерапия проводилась каждые 3 недели в режиме: доцетаксел 75 мг/м² в/в в 1 день 21-дневного цикла на фоне перорального приема преднизолона 10 мг/сутки. Гормональная терапия включала аЛГРГ. Длительность лечения составила 6 месяцев с контрольным обследованием после 3 и 6 циклов. Всего проведено 65 курсов ХГТ. Девять

пациентов на момент наблюдения завершили весь объем лекарственного лечения. Девяти пациентам выполнена радикальная простатэктомия с расширенной тазовой и парааортальной лимфаденэктомией. По данным патоморфологического исследования у восьми пациентов отмечен патоморфоз 2 степени, у 1 пациента З степени. При наблюдении в сроки 21 мес. у 3 больных зарегистрирована прогрессия заболевания.

Основными проявлениями токсичности явились гематологическая (n=3(21,43%)) и гастроинтестинальная (n=3(21,43%) (диарея (n=2), стоматит (n=1)), однако они не превышали степень I-II. Гематологическая токсичность III степени была зарегистрирована у 2 (14,29%) пациентов. С целью профилактики развития клинически значимых проявлений 2/3 больных получали КСФ уже с 3-го дня лечебного цикла. У 1 (8,33%) была отмечена фебрильная нейтропения, потребовавшая редукции дозы цитостатика на 20%.

Клинический пример.

Больной Г., 56 лет, находился на лечении в МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава с февраля 2017 по август 2017 г. Из анамнеза известно, что в январе 2017 г. при обследовании по месту жительства отмечено повышение уровня ПСА до 22 нг/мл. Выполнена трансректальная биопсия предстательной железы под контролем УЗИ. При гистологическом исследовании картина ацинарной аденокарциномы 8 (4+4) баллов по Глисону, занимающей до 50-100% площади биоптатов.

По данным МРТ органов малого таза от 23.01.2017 года (Фиг. 1) у пациента имеется распространенный процесс с подрастанием к мочевому пузырю и поражением тазовых и забрюшинных л/у. По данным остеосцинтиграфии от 01.2017 имеется очаг патологического накопления в проекции X ребра., по данным рентгенографии ребер от 01.2017 г. определяется перелом X ребра на фоне остеобластического метастаза.(Фиг. 4а).

С февраля по июнь 2017 года пациенту проведено 6 курсов лекарственного лечения: доцетаксел в дозе 75 мг/м² в/в в 1-й день 21-дневного цикла в комбинации с пероральным приемом преднизолона 10 мг в сутки. Перед каждой инфузией цитостатика проводилась стандартная премедикация с использованием дексаметазона. Гормональная терапия проводилась депо-формой аналога ЛГРГ в виде инъекций каждые 28 дней. Удалось реализовать 6 курсов химиотерапии в полном объеме. Лекарственное лечение пациент перенес без выраженных токсических реакций. Инициальный уровень ПСА составил 22 нг/мл от 01.2017 года, по завершении лечения - 1,028 нг/мл от 06.2017 г. По данным МРТ органов малого таза от 17.07.17 года (Фиг. 2), отмечена выраженная положительная динамика в виде уменьшения опухоли в предстательной железе. По данным рентгенографии ребер от 07.2017 г. определяется консолидированный перелом переднего отрезка X ребра. (Фиг. 4б)

Больной повторно обсужден на консилиуме в отделении онкоурологии. Учитывая наличие выраженной положительной динамики по данным комплексного обследования, следующим этапом комбинированного лечения рекомендовано выполнение хирургического лечения. В августе 2017 года пациенту выполнена радикальная простатэктомия с расширенной тазовой и забрюшинной лимфаденэктомией (Фиг. 3). Выполнен нижнесрединный внебрюшинный доступ с последующей лапаротомией.

Произведена мобилизация семявыносящих протоков справа и слева. При ревизии по ходу наружных подвздошных сосудов слева и общих подвздошных сосудов справа определялись увеличенные лимфатические узлы до 2 см. Выполнена тазовая лимфаденэктомия: удалена обтураторная, наружная, внутренняя, общая подвздошная и пресакральная клетчатка с лимфатическими узлами справа и слева.

Вскрыта эндопельвикальная фасция, предстательная железа мобилизована по латеральным поверхностям. Выделена верхушка предстательной железы и уретра. Передняя полуокружность уретры пересечена. Предстательная железа мобилизована по боковым поверхностям. Мобилизованы семенные пузырьки справа и слева, пересечены семявыносящие протоки. Предстательная железа удалена единым блоком с семенными пузырьками. После выполнения лапаротомии выполнена парааортальная лимфаденэктомия.

При плановом морфологическом исследовании во всех зонах, включая апекс в правой и левой долях предстательной железы - ацинарная аденокарцинома с лечебным патоморфозом 2 степени, периневральным ростом, интраневральным, периваскулярным ростом, инвазией капсулы железы и выходом за ее пределы по переднейи задней поверхности правой доли. Опухоль врастает в уретру без изъязвления ее слизистой оболочки, распространяется на семенные пузырьки справа и слева. В 22 из 52 исследованных лимфоузлов определяются метастазы ацинарной аденокарциномы с лечебным патоморфозом 2 степени, с врастанием в капсулу узлов, экстракапсулярным распространением в части из них.

Послеоперационный период протекал без осложнений. Дренажи из забрюшинного пространства и малого таза удалены на 4 и 7 сутки. Проводилась симптоматическая, антибактериальная, инфузионная терапия, профилактика тромбоза и ТЭЛА. Больной в удовлетворительном состоянии выписан под наблюдение онколога по месту жительства. При контрольном обследовании через 1 месяц после операции уровень ПСА составил 0,004 нг/мл, по данным контрольного УЗИ малого таза, брюшной полости и забрюшинного пространства, свободной или отграниченной жидкости не выявлено. При контрольном обследовании через 7 мес. после проведенного хирургического лечения уровень ПСА составил 0,006 нг/мл. Больной в настоящее время не получает никакого дополнительного лекарственного лечения.

Использование разработанного способа в клинике имеет важное практическое значение, т.к. применяется принципиально новый лечебный подход: проведение местного лечения в комбинации с неоадъювантной ХГТ у больных олигометастатическим РПЖ высокого риска прогрессирования, которым ранее могла быть предложена только паллиативная химиотерапия (гормонотерапия). Предложенный способ позволяет отсрочить время до системного лечения, а также увеличить показатель безрецидивной и общей выживаемости больных.