Результат интеллектуальной деятельности: Способ прогнозирования лимфогенного метастазирования у больных при аденокарциноме прямой кишки

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и касается способов прогнозирования лимфогенного метастазирования при аденокарциноме прямой кишки.

Известно, что в механизме развития метастатических очагов при злокачественных новообразованиях особую роль играют последовательные и взаимосвязанные процессы, ассоциированные с синтезом проангиогенных факторов и активацией некоторых ферментов, определяющих в различной степени возможность инвазии злокачественно трансформированных опухолевых клеток в окружающую строму и сосуды [3]. Наиболее ранним этапом прогрессирования первичной опухоли является формирование регионарных лимфатических метастазов, что указывает на важность и необходимость изучения тех механизмов и факторов, которые способствуют развитию данного явления [1, 7, 8]. С этой точки зрения, интерес вызывает исследование процесса опухолевой инвазии злокачественных клеток в стенку лимфатических сосудов опухоли [2, 10]. Обнаружение опухолевых клеток в пределах эндотелиальной выстилки лимфатического сосуда именуется как лимфоваскулярная инвазия, а в просветах сосудов как опухолевая эмболия [4, 6, 9].

Мнения исследователей в отношении критериев микроскопической диагностики описанного феномена неоднозначны [4, 5]. Это связано, в том числе, с наличием перитуморальной ретракционной щели, отделяющей более крупные опухолевые структуры или дискретные группы опухолевых клеток от окружающей ткань новообразования стромы.

Наиболее близкой к настоящему способу является обнаруженная авторами ранее взаимосвязь частоты возникновения лимфогенного метастазирования с наличием в строме опухоли феномена ретракции при раке прямой кишки (Фиг. 3) [11]. Было установлено, что лимфогенная диссеминация чаще отмечалась при наличии феномена ретракции вокруг железистоподобных опухолевых структур в ткани первичного новообразования в сравнении с теми случаями, при которых данный феномен при морфологическом исследовании фрагментов ткани опухоли не обнаруживался (60% и 27% соответственно; х²=4,0; р=0,004).

Недостатком этого способа является то, что отсутствуют конкретные числовые показатели, позволяющие оценить риск развития лимфогенных метастазов у конкретного пациента с раком прямой кишки.

Новый технический результат - повышение точности, информативности за счет возможности получения достоверных числовых показателей, характеризующих вероятность риска лимфогенных метастазов при аденокарциноме прямой кишки, что в целом может служить отражением прогноза заболевания.

Для достижения нового технического результата в способе прогнозирования лимфогенного метастазирования при аденокарциноме прямой кишки, включающем макроскопическое исследование препаратов ткани первичной опухоли, линий резекции и всех удаленных во время операции лимфатических узлов на светооптическом уровне, при исследовании опухолевой ткани в каждом случае детально оценивают паренхиматозный компонент, в котором определяют наличие разных типов структур, среди которых - железистоподобные структуры, криброзные структуры и дискретные группы опухолевых клеток, далее, производят подсчет количества разных типов структур в паренхиматозном компоненте ткани новообразования, от одного до трех типов структур, соответственно, при наличии в паренхиматозном компоненте опухоли только одного, любого из трех выше перечисленных, типа структур признак оценивают как 1 балл, при наличии в паренхиматозном компоненте опухоли любых двух типов структур - признак оценивают как 2 балла, при наличии в паренхиматозном компоненте опухоли одновременно всех трех типов структур - признак оценивают как 3 балла, далее оценивают наличие феномена ретракции вокруг исключительно железистоподобных структур, располагающихся в разных слоях стенки прямой кишки - в слизистой оболочке, подслизистой оболочке, в мышечном слое и в серозной оболочке стенки кишки, также оценивают наличие феномена ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся во всех слоях стенки кишки, кроме мышечного, при этом, отсутствие феномена ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в слизистой оболочке прямой кишки, оценивают как 1 балл, наличие феномена ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в слизистой оболочке прямой кишки, оценивают как 2 балла, отсутствие феномена ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в подслизистой оболочке прямой кишки, оценивают как 1 балл, наличие феномена ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в подслизистой оболочке прямой кишки, оценивают как 2 балла, также, отсутствие феномена ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в серозной оболочке прямой кишки, оценивают как 1 балл, при этом наличие феномена ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в серозной оболочке прямой кишки, оценивают как 2 балла, после гистологического исследования ткани первичной опухоли проводят иммуногистохимическое исследование по стандартной методике согласно протоколу, для которого используют антитело Anti-EGFRantibody [EP38Y] ab52894Abcam, кроличьи, моноклональные 1:100, далее, исследуют экспрессию указанного маркера в препаратах опухоли, при этом прицельно оценивают его экспрессию в дискретных группах опухолевых клеток, располагающихся только в серозной оболочке стенки прямой кишки, при наличии негативной экспрессии маркера EGFR в дискретных группах опухолевых клеток, располагающихся в серозной оболочке стенки прямой кишки, данный признак оценивают как 1 балл, при наличии позитивной экспрессии маркера EGFR в дискретных группах опухолевых клеток, располагающихся в серозной оболочке стенки прямой кишки - признак оценивают как 2 балла, далее рассчитывают значение уравнения регрессии Y по формуле:

где Y - значение уравнения регрессии;

(-1) - значение коэффициента регрессии свободного члена;

X1 - количество разных типов структур в паренхиматозном компоненте первичной опухоли (1 балл - один любой тип структур, 2 балла - два любых типа структур, 3 балла -все перечисленные три типа структур);

(-5) - значение коэффициента регрессии признака X1;

Х2 - отсутствие либо наличие феномена ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в слизистой оболочке кишки (1 балл - феномен ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в слизистой оболочке прямой кишки, отсутствует; 2 балла - феномен ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в слизистой оболочке прямой кишки, присутствует);

(51,8) - значение коэффициента регрессии признака Х2;

Х3 - отсутствие, либо наличие феномена ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в подслизистой оболочке кишки (1 балл - феномен ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в подслизистой оболочке прямой кишки, отсутствует; 2 балла - феномен ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в подслизистой оболочке прямой кишки, присутствует);

(-29,7) - значение коэффициента регрессии признака Х3;

Х4 - отсутствие, либо наличие феномена ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в серозной оболочке кишки (1 балл - феномен ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в серозной оболочке прямой кишки, отсутствует; 2 балла - феномен ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в серозной оболочке прямой кишки, присутствует);

(-0,87) - значение коэффициента регрессии признака Х4;

Х5 - наличие негативной либо позитивной экспрессии маркера EGFR в дискретных группах опухолевых клеток, располагающихся в серозной оболочке стенки кишки (1 балл - наличие негативной экспрессии маркера EGFR в дискретных группах опухолевых клеток, располагающихся в серозной оболочке стенки кишки, 2 балла - наличие позитивной экспрессии маркера EGFR в дискретных группах опухолевых клеток, располагающихся в серозной оболочке стенки кишки);

(2,1) - значение коэффициента регрессии признака Х5;

после чего определяют вероятность развития лимфогенных метастазов Р по формуле:

Р=e^Y/(1+e^Y), где

е - математическая константа, равная 2,72,

и при вероятности Р≥50% определяют высокий, а при вероятности Р<50% определяют низкий риск развития лимфогенных метастазов.

Способ осуществляют следующим образом.

Макроскопической оценке подвергают ткань первичной опухоли, линии резекции и все удаленные во время операции лимфатические узлы. Материал фиксируют в 10-12% растворе нейтрального формалина. Проводку материала и изготовление гистологических препаратов осуществляют по стандартной методике. Препараты окрашивают гематоксилином и эозином. Гистологический тип опухолипрямой кишки устанавливают на основании международной классификации ВОЗ, способ предназначен только для аденокарциномы.

Проводят морфологическое исследование препаратов ткани первичной опухоли на светооптическом уровне. При исследовании опухолевой ткани в каждом случае детально оценивают паренхиматозный компонент, в котором определяют наличие разных типов структур, среди которых - железистоподобные структуры, криброзные структуры и дискретные группы опухолевых клеток. Далее производят подсчет количества разных типов структур в паренхиматозном компоненте ткани новообразования (от одного до трех типов структур соответственно). При наличии в паренхиматозном компоненте опухоли только одного (любого из трех выше перечисленных) типа структур признак оценивают как 1 балл, при наличии в паренхиматозном компоненте опухоли любых двух типов структур - признак оценивают как 2 балла, при наличии в паренхиматозном компоненте опухоли одновременно всех трех типов структур - признак оценивают как 3 балла. Далее оценивают наличие феномена ретракции вокруг исключительно железистоподобных структур, располагающихся в разных слоях стенки прямой кишки - в слизистой оболочке, подслизистой оболочке, в мышечном слое и в серозной оболочке стенки кишки. В данном способе прогнозирования в модель вошла оценка наличия феномена ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся во всех слоях стенки кишки, кроме мышечного. Таким образом, отсутствие феномена ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в слизистой оболочке прямой кишки, оценивают как 1 балл, наличие феномена ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в слизистой оболочке прямой кишки, оценивают как 2 балла. Отсутствие феномена ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в подслизистой оболочке прямой кишки, оценивают как 1 балл, наличие феномена ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в подслизистой оболочке прямой кишки, оценивают как 2 балла. Также, отсутствие феномена ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в серозной оболочке прямой кишки, оценивают как 1 балл, при этом наличие феномена ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в серозной оболочке прямой кишки, оценивают как 2 балла. После гистологического исследования ткани первичной опухоли проводят иммуногистохимическое исследование, для которого используют антитело Anti-EGFRantibody [EP38Y] ab52894Abcam (кроличьи, моноклональные 1:100). Иммуногистохимическое исследование проводят по стандартной методике согласно протоколу. Далее исследуют экспрессию указанного маркера в препаратах опухоли, при этом прицельно оценивают его экспрессию в дискретных группах опухолевых клеток, располагающихся только в серозной оболочке стенки прямой кишки. При наличии негативной экспрессии маркера EGFR в дискретных группах опухолевых клеток, располагающихся в серозной оболочке стенки прямой кишки, данный признак оценивают как 1 балл, при наличии позитивной экспрессиимаркера EGFR в дискретных группах опухолевых клеток, располагающихся в серозной оболочке стенки прямой кишки - признак оценивают как 2 балла.

Рассчитывают значение уравнения регрессии Y по следующей формуле:

где Y - значение уравнения регрессии;

(-1) - значение коэффициента регрессии свободного члена;

X1 - количество разных типов структур в паренхиматозном компоненте первичной опухоли (1 балл - один любой тип структур, 2 балла - два любых типа структур, 3 балла - все перечисленные три типа структур), (-5) - значение коэффициента регрессии признака X1;

Х2 - отсутствие либо наличие феномена ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в слизистой оболочке кишки (1 балл - феномен ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в слизистой оболочке прямой кишки, отсутствует; 2 балла - феномен ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в слизистой оболочке прямой кишки, присутствует),

(51,8) - значение коэффициента регрессии признака Х2;

Х3 - отсутствие либо наличие феномена ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в подслизистой оболочке кишки (1 балл - феномен ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в подслизистой оболочке прямой кишки, отсутствует; 2 балла - феномен ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в подслизистой оболочке прямой кишки, присутствует),

(-29,7) - значение коэффициента регрессии признака Х3;

Х4 - отсутствие либо наличие феномена ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в серозной оболочке кишки (1 балл - феномен ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в серозной оболочке прямой кишки, отсутствует; 2 балла - феномен ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в серозной оболочке прямой кишки, присутствует),

(-0,87) - значение коэффициента регрессии признака Х4;

Х5 - наличие негативной либо позитивной экспрессии маркера EGFR в дискретных группах опухолевых клеток, располагающихся в серозной оболочке стенки кишки (1 балл - наличие негативной экспрессии маркера EGFR в дискретных группах опухолевых клеток, располагающихся в серозной оболочке стенки кишки, 2 балла - наличие позитивной экспрессии маркера EGFR в дискретных группах опухолевых клеток, располагающихся в серозной оболочке стенки кишки),

(2,1) - значение коэффициента регрессии признака Х5.

Вероятность развития лимфогенных метастазов Р определяют по формуле: Р=e^Y/(l+e^Y),где

е - математическая константа, равная 2,72.

При вероятности Р≥50% определяют высокий риск развития лимфогенных метастазов, при вероятности Р<50% определяют низкий риск развития лимфогенных метастазов.

Степень достоверности χ2=378,3; р=0,0000. Чувствительность модели составила 100%, специфичность - 100%.

Сущность предлагаемого способа иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Больная П., 63 года, с аденокарциномойв верхнеампулярном отделе прямой кишки. При гистологическом исследовании ткани опухоли на светооптическом уровне в паренхиматозном компоненте новообразования определялись все три типа структур - железистоподобные, криброзные, дискретные группы опухолевых клеток (3 балла), феномен ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в слизистой оболочке прямой кишки, отсутствовал (1 балл), феномен ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в подслизистой оболочке прямой кишки, присутствовал (2 балла), феномен ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в серозной оболочке прямой кишки, отсутствовал (1 балл), кроме того, при иммуногистохимическом исследовании в дискретных группах опухолевых клеток, располагающихся в серозной оболочке стенки прямой кишки, была отмечена негативная экспрессия маркера EGFR (1 балл).

Расчет степени риска лимфогенного проводили по формуле:

Вероятность развития лимфогенных метастазов определяли по формуле: Р=е^-22,37/(1+е^-22,37)=0=0%. Таким образом, у пациентки был определен низкий риск развития лимфогенных метастазов. При исследовании лимфатических узлов метастатического поражения обнаружено не было.

Пример 2. Больная Р., 71 год, с аденокарциномой в верхнеампулярном отделе прямой кишки. При гистологическом исследовании ткани опухоли на светооптическом уровне в паренхиматозном компоненте новообразования определялись все три типа структур - железистоподобные, криброзные, дискретные группы опухолевых клеток (3 балла), феномен ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в слизистой оболочке прямой кишки, присутствовал (2 балла), феномен ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в подслизистой оболочке прямой кишки, присутствовал (2 балла), феномен ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в серозной оболочке прямой кишки, отсутствовал (1 балл), кроме того, при иммуногистохимическом исследовании в дискретных группах опухолевых клеток, располагающихся в серозной оболочке стенки прямой кишки, была отмечена позитивная экспрессия маркера EGFR (2 балла).

Расчет степени риска лимфогенного проводили по формуле:

Вероятность развития лимфогенных метастазов определяли по формуле: Р=е^31,53/(1+е^31,53)=0,99=99%. Таким образом, у пациентки был определен высокий риск развития лимфогенных метастазов. При оценке лимфатических узлов в 8 из 10 исследованных было обнаружено наличие метастазов.

Предлагаемый способ основан на анализе данных морфологическогои иммуногистохимического исследования операционного материала.

В исследование были включены 100 больных раком прямой кишки Т_1-4N_0-2М₀стадии в возрасте от 32 до 80 лет, проходивших лечение в торакоабдоминальном отделении НИИ онкологии Томского НИМЦ в период с 2000 по 2015 годы. Предоперационного лечения пациенты не получали. В 45 случаях (45%) была выполнена операция брюшнопромежностной экстирпации прямой кишки, у 46 пациентов (46%) была проведена передняя резекция прямой кишки, в двух случаях (2%) - трансанальная резекция прямой кишки, у 3 больных (3%) - эвисцерация органов малого таза и в четырех случаях из 100 (4%) была выполнена операция Гартмана. Сроки наблюдения за больными составили 3 года.

Средний возраст пациентов составил 58,7±9,4 лет. Среди пациентов было 61% мужчин (n=61) и 39% женщин (n=39). Распространенность заболевания определяли согласно международной классификации по системе TNM (7 издание, принято в 2009 году). Чаще выявлялись I (28%), IIA (20%) и IIIB(20%) стадии заболевания. Реже у пациентов диагностировались IIB (8%), IIC (6%), IIIA (9%) и IIIC (9%) стадии процесса. В исследование были включены опухоли, располагающиеся в верхнеампулярном отделе прямой кишки.

Макроскопической оценке подвергали ткань первичной опухоли, линии резекции и все удаленные во время операции лимфатические узлы. Материал фиксировали в 10-12% растворе нейтрального формалина. Проводку материала и изготовление гистологических препаратов осуществляли по стандартной методике. Препараты окрашивали гематоксилином и эозином. Гистологический тип опухолипрямой кишки устанавливалина основании международной классификации ВОЗ, способ предназначен только для аденокарциномы.

Проводили морфологическое исследование препаратов ткани первичной опухоли на светооптическом уровне. При исследовании опухолевой ткани в каждом случае детально оценивали паренхиматозный компонент, в котором определяли наличие разных типов структур, среди которых - железистоподобные структуры, криброзные структуры и дискретные группы опухолевых клеток. Далее производили подсчет количества разных типов структур в паренхиматозном компоненте ткани новообразования (от одного до трех типов структур соответственно). При наличии в паренхиматозном компоненте опухоли только одного (любого из трех выше перечисленных) типа структур признак оценивали как 1 балл, при наличии в паренхиматозном компоненте опухоли любых двух типов структур - признак оценивали как 2 балла, при наличии в паренхиматозном компоненте опухоли одновременно всех трех типов структур - признак оценивали как 3 балла. Далее оценивали наличие феномена ретракции вокруг исключительно железистоподобных структур, располагающихся в разных слоях стенки прямой кишки - в слизистой оболочке, подслизистой оболочке, в мышечном слое и в серозной оболочке стенки кишки. В данном способе прогнозирования в модель вошла оценка наличия феномена ретракции только вокруг железистоподобных структур, располагающихся во всех слоях стенки кишки, кроме мышечного. Таким образом, отсутствие феномена ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в слизистой оболочке прямой кишки, оценивали как 1 балл, наличие феномена ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в слизистой оболочке прямой кишки, оценивали как 2 балла. Отсутствие феномена ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в подслизистой оболочке прямой кишки, оценивали как 1 балл, наличие феномена ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в подслизистой оболочке прямой кишки, оценивали как 2 балла. Также отсутствие феномена ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в серозной оболочке прямой кишки, оценивали как 1 балл, при этом наличие феномена ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в серозной оболочке прямой кишки, оценивали как 2 балла. После гистологического исследования ткани первичной опухоли проводили иммуногистохимическое исследование, для которого использовали антитело Anti-EGFRantibody [EP38Y] ab52894Abeam (кроличьи, моноклональные 1:100). Иммуногистохимическое исследование проводили по стандартной методике согласно протоколу. Далее исследовали экспрессию указанного маркера в препаратах опухоли, при этом прицельно оценивали его экспрессию в дискретных группах опухолевых клеток, располагающихся только в серозной оболочке стенки прямой кишки. При наличии негативной экспрессии маркера EGFR в дискретных группах опухолевых клеток, располагающихся в серозной оболочке стенки прямой кишки, данный признак оценивали как 1 балл, при наличии позитивной экспрессиимаркера EGFR в дискретных группах опухолевых клеток, располагающихся в серозной оболочке стенки прямой кишки - признак оценивали как 2 балла.

Далее определения вероятности риска лимфогенного метастазирования проводили расчет значения уравнения регрессии по следующей формуле:

где Y - значение уравнения регрессии;

(-1) - значение коэффициента регрессии свободного члена;

X1 - количество разных типов структур в паренхиматозном компоненте первичной опухоли (1 балл - один любой тип структур, 2 балла - два любых типа структур, 3 балла - все перечисленные три типа структур),

(-5) - значение коэффициента регрессии признака X1;

Х2 - отсутствие либо наличие феномена ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в слизистой оболочке кишки (1 балл - феномен ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в слизистой оболочке прямой кишки, отсутствует; 2 балла - феномен ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в слизистой оболочке прямой кишки, присутствует),

(51,8) - значение коэффициента регрессии признака Х2;

Х3 - отсутствие либо наличие феномена ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в подслизистой оболочке кишки (1 балл - феномен ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в подслизистой оболочке прямой кишки, отсутствует; 2 балла - феномен ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в подслизистой оболочке прямой кишки, присутствует),

(-29,7) - значение коэффициента регрессии признака Х3;

Х4 - отсутствие либо наличие феномена ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в серозной оболочке кишки (1 балл - феномен ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в серозной оболочке прямой кишки, отсутствует; 2 балла - феномен ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся в серозной оболочке прямой кишки, присутствует),

(-0,87) - значение коэффициента регрессии признака Х4;

Х5 - наличие негативной либо позитивной экспрессии маркера EGFR в дискретных группах опухолевых клеток, располагающихся в серозной оболочке стенки кишки (1 балл - наличие негативной экспрессии маркера EGFR в дискретных группах опухолевых клеток, располагающихся в серозной оболочке стенки кишки, 2 балла - наличие позитивной экспрессии маркера EGFR в дискретных группах опухолевых клеток, располагающихся в серозной оболочке стенки кишки),

(2,1) - значение коэффициента регрессии признака Х5.

Вероятность развития лимфогенных метастазов определяли по формуле: Р=e^Y/(1+e^Y), где

е - математическая константа, равная 2,72.

При вероятности Р≥50% определяли высокий риск развития лимфогенных метастазов, при вероятности Р<50% определяли низкий риск развития лимфогенных метастазов.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет с высокой точностью и информативностью с помощью конккретных числовых показателей прогнозировать вероятность лимфогенного метастазирования у пациентов с аденокарциномой прямой кишки, что позволяет оптимизировать тактику ведения таких больных как в плане коррекции объема лечения, так и в плане последующего послеоперационного динамического наблюдения.

Источники информации, принятые во внимание при составлении описания

1. Brunner W., Widmann В., Marti L., et al. Predictors for regional lymph node metastasis in Tl rectal cancer: a population-based SEER analysis // Surg. Endosc. - 2016. - Vol. 30 (10). P. 4405-4415. doi: 10.1007/s00464-016-4759-3.

2. Clarijs R., Ruiter D.J., de Waal R.M. Lymphangiogenesis in malignant tumours: does it occur? // J. Pathol. - 2001. - Vol. 193 (2). P. 143-146.

3. Fidler I.J., Kripke M.L. The challenge of targeting metastasis // Cancer Metastasis Rev. - 2015. - Vol. 34 (4). - P. 635-641. doi: 10.1007/s10555-015-9586-9.

4. Harris E.I., Lewin D.N., Wang H.L., et al. Lymphovascular invasion in colorectal cancer: an interobserver variability study // Am. J. Surg. Pathol. - Vol. 32 (12). P. 1816-1821. doi: 10.1097/PAS.0b013e3181816083.

5. Kryvenko O.N., Epstein J.I. Histologic criteria and pitfalls in the diagnosis of lymphovascular invasion in radical prostatectomy specimens // Am. J. Surg. Pathol. - 2012. - Vol. 36 (12). P. 1865-1873. doi: 10.1097/PAS.0b013e318262c3d0.

6. Magi-Galluzzi C., Evans A.J., Delahunt В., et al. International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Handling and Staging of Radical Prostatectomy Specimens. Working group 3: extraprostatic extension, lymphovascularinvasion and locally advanced disease // ModPathol. - 2011. - Vol. 24 (1). P. 26-38. doi: 10.103 8/modpathol.2010.158.

7. Manner H., Pech O., Heldmann Y., et al. The frequency of lymph node metastasis in early-stage adenocarcinoma of the esophagus with incipient submucosal invasion (pTlb sml) depending on histological risk patterns // Surg. Endosc. - 2015. - Vol. 29 (7). P. 1888-1896. doi: 10.1007/s00464-014-3881-3.

8. Meyer J.E., Cohen S.J., Ruth K.J., et al. Young age increases risk of lymph node positivity in early-stage rectal cancer // J. Natl. Cancer Inst. - 2016. - Vol. 108 (1). doi: 10.1093/jnci/djv284.

9. Park W.Y., Shin N., Kim J.Y., et al. Pathologic definition and number of lymphovascular emboli: impact on lymph node metastasis in endoscopically resected early gastric cancer // Hum Pathol. - 2013. - Vol. 44 (10). P. 2132-2138. doi: 10.1016/j.humpath.2013.04.006.

10. Pepper M.S. Lymphangiogenesis and tumor metastasis: myth or reality? // Clin. CancerRes. - 2001. - Vol. 7 (3). P. 462-468.

11. Степанов И.В., Алтыбаев С.Р., Рачковский К.В., Завьялова М.В., Вторушин С.В., Афанасьев С.Г. Особенности лимфогенного метастазирования в зависимости от наличия феномена ретракции в ткани опухоли при раке прямой кишки // Поволжский онкологический вестник. - 2016. - №5 (27). С. 12-18.

Приложение

Фиг. 1

Железистоподобныеструктурывпаренхиматозномкомпонентеаденокарциномыпрямойкишки. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х400.

Фиг. 2 Криброзные структуры в паренхиматозном компоненте аденокарциномы прямой кишки.

Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х400.

Фиг. 3 Дискретные группы опухолевых клеток в паренхиматозном компоненте аденокарциномы прямой кишки (указаны черными узкими стрелками). Наличие феномена ретракции вокруг опухолевых структур (указаны белыми широкими стрелками). Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х400.