СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАЛЬЦИЕВОЙ СОЛИ D-ГОМОПАНТОТЕНОВОЙ КИСЛОТЫ

Изобретение относится к способам получения кальциевой соли D-гомопантотеновой кислоты, используемой для приготовления лекарственных форм препарата, обладающего ноотропным действием и являющегося высокоэффективным при лечении умственной отсталости у детей.

Известен способ получения кальциевой соли D-гомопантотеновой кислоты обработкой γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) окисью или гидроокисью кальция с последующей конденсацией полученной кальциевой соли ГАМК с D-(-)-пантолактоном при нагревании в метаноле или эталоне (патент Японии №732 от 25.01.1966). Существенным недостатком способа является трудность получения чистой кальциевой соли ГАМК.

Известен также способ получения кальциевой соли гомопантотеновой кислоты обработкой ГАМК D-(-)-пантолактоном в метаноле в присутствии диэтиламина при нагревании (Химико-фармацевтический журнал. 1971 г., №9, с.21). Для перевода получаемой диэтиламониевой соли гомопантотеновой кислоты и очистки ее от не вступившего в реакцию ГАМК применяют ионообменную хроматографию. Нейтрализация гидратом окиси кальция водного раствора D-гомопантотеновой кислоты, полученного после вымывания с колонки и упаривания раствора досуха, приводит к кальциевой соли D(+) гомопантотеновой кислоты.

Существенным недостатком упомянутого способа является многостадийность процесса, применение высокотоксичных растворителей (метанола), необходимость проведения дополнительных операций очистки продукта.

Наиболее близким заявляемому способу по технической сущности и достигаемому результату является способ получения кальциевой соли D-гомопантотеновой кислоты, изложенный в регламенте ОПР 64-0309-18-91, Министерство медицинской промышленности СССР, г.Уфа, 1991 г.

В соответствии с регламентом способ получения кальциевой соли D-гомопантотеновой кислоты заключается во взаимодействии D-(-)- пантолактона с кальциевой солью ГАМК, приготовленной с помощью этилата кальция согласно следующей химической схеме

Этилат кальция и кальциевую соль ГАМК получают непосредственно перед конденсацией и из реакционной массы не выделяют. Для выделения технического продукта из смеси применяют кристаллизацию целевого продукта из спирта этилового с последующим центрифугированием. Для получения продукта, удовлетворяющего требованиям фармакопейной статьи, вводят перекристаллизацию технического продукта из водного 93%-ного этилового спирта. Для уменьшения времени стадии перекристаллизации (обычно 2-5 суток) на этой стадии применяют обработку реакционной массы ультразвуком.

Существенным недостатком способа по прототипу являются низкий выход целевого продукта на исходное сырье (53,8% по пантолактону), а также длительность и сложность процесса (стадии получения как технического, так и медицинского продуктов требуют по 2-5 суток). Отделение технического продукта от маточного раствора центрифугированием в связи с консистенцией раствора является сложным и длительным процессом.

Заявляемый способ направлен на увеличение выхода целевого продукта, сокращение длительности и упрощение технологического процесса.

Для достижения поставленной цели предложен способ получения кальциевой соли D-гомопантотеновой кислоты обработкой γ-аминомасляной кислоты соединениями кальция в среде, растворителя с последующей конденсацией кальциевой соли γ-аминомасляной кислоты с D-(-)-пантолактоном при нагревании в среде растворителя. При этом в качестве соединений кальция применяют изопропилат кальция в присутствии металлического кальция, изопропилат кальция получают растворением металлического кальция при нагревании в среде изопропилового спирта, реакцию конденсации кальциевой соли γ-аминомасляной кислоты с D-(-)-пантолактоном проводят при нагревании в среде изопропилового спирта, целевой продукт выделяют в присутствии металлического кальция, изопропилат кальция получают растворением металлического кальция при нагревании в среде изопропилового спирта, реакцию конденсации кальциевой соли γ-аминомасдяной кислоты с D-(-)-пантолактоном проводят при нагревании в среде изопропилового спирта, целевой продукт выделяют кристаллизацией из изопропилового спирта с последующей перекристаллизацией из водно-изопропанольного раствора с содержанием воды от 0 до 20 вес.%.

Увеличение выхода целевого продукта при проведении процессов синтеза и кристаллизации в среде изопропилового спирта может быть обусловлено следующими причинами.

1. Уменьшение активности изопропилата кальция в реакции с ГАМК по сравнению с соответствующими реакциями ГАМК с метилатом- и этилатом кальция. Действительно, реакции ГАМК с метилатом- и этилатом кальция в среде соответствующего спирта приводят к сильно окрашенным растворам, что свидетельствует о протекании побочных процессов. Возможно, более мягкая реакция менее активного изопропилата кальция в среде изопропилового спирта протекает более селективно и приводит к увеличению выхода целевого продукта.

2. Гетерогенность системы изопропилат кальция - изопропанол - ГАМК. В то время как реакция ГАМК с метилатом- и этилатом кальция в среде соответствующего спирта проходит в гомогенных условиях, плохая растворимость изопропилата кальция в изопропаноле приводит к образованию взвеси, и последующая реакция изопропилата кальция с ГАМК проходит в гетерофазных условиях, что, возможно, способствует селективности процесса.

3. Влияние изопропанола в процессе кристаллизации технического продукта. Обнаружено, что изопропанол является лучшей средой для кристаллизации технического продукта, чем этиловый или метиловый спирты. Процесс кристаллизации в изопропиловом спирте проходит намного быстрее, а количество получаемого технического продукта намного выше.

Реализация заявляемого способа позволяет: увеличить выход целевого продукта до 82% вместо 53,8% по прототипу, сократить стадии кристаллизаций технического и медицинского продуктов до 8-12 ч (вместо 2-5 суток по прототипу), упростить технологический процесс за счет ликвидации стадий отделения технического продукта центрифугированием и ультразвуковой обработки реакционной смеси.

Кроме того, применение изопропилового спирта вместо этилового позволяет снизить пожарную опасность производства.

Заявляемый способ иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. В стеклянный реактор емкостью 100 л загружают 80 л изопропилового спирта, нагревают до кипения и порциями добавляют при перемешивании 1,6 кГ металлического кальция (~2 ч), после прибавления кипятят при перемешивании 2,5 ч, затем добавляют порциями в течение 30-60 мин 8,24 кГ γ-аминомасляной кислоты, дополнительно перемешивают при температуре кипения 2 ч; затем добавляют в течение 10-20 мин 10,4 кГ D-(-)-пантолактона, дополнительно перемешивают 80 мин. Полученный горячий раствор перекачивают в кристаллизатор на 150 л, где раствор оставляют на 8 ч при перемешивании и охлаждении холодной водой (10-15°С).

Надосадочную жидкость декантируют, в кристаллизатор добавляют 37,0 кГ изопропилового спирта и 5,9 кГ воды (содержание воды в добавляемой смеси 13,8%), нагревают до температуры 50-60°С до растворения осадка, добавляют 500 г осветляющего угля и раствор фильтруют горячим через друк-фильтр. Полученный раствор оставляют перемешивать на 10 ч при комнатной температуре, затем центрифугируют взвесь и сушат в вакууме при 50-60°С 16 ч. После сушки получают 15,7 кГ продукта (77,8%) с содержанием основного вещества 98,8% (содержание γ-аминомасляной кислоты - 0,6%, содержание D-(-)-пантолактона - 0,15%).

Пример 2. В 3-горлую круглодонную колбу на 0,5 л, снабженную металлической мешалкой, термометром, обратным холодильником, поместили 200 мл изопропилового спирта и 4 г металлического кальция, нагревали при перемешивании до кипения, дополнительно перемешивали при кипении 4 ч; засыпали порциями 20,6 г γ-аминомасляной кислоты в течение 10-20 мин, перемешивали при кипении 2 ч, добавляли в течение 5 мин 26,0 г D-(-)-пантолактона, перемешивали дополнительно 2 ч, отфильтровали остатки металлического кальция и оставили стоять фильтрат при комнатной температуре на ночь. Отфильтровали осадок на воронке Бюхнера, промыли 20 мл изопропилового спирта, сушили при 50°С 2 ч.

Содержание основного вещества в техническом продукте - 79,5%, содержание γ-аминомасляной кислоты - 9,8%.

Технический продукт растворили в 200 мл изопропилового спирта при 60°С, оставили охлаждаться до комнатной температуры. При охлаждении начинает выпадать осадок. Отфильтровали, сушили при 50°С 2 ч. Содержание основного вещества - 85,4%, содержание γ-аминомасляной кислоты - 9,6%.

Пример 3. То же, что в примере 2, но перекристаллизацию технического продукта приводили в смеси изопропиловый спирт - вода. Технический продукт растворили в 200 г смеси изопропиловый спирт - вода (содержание воды - 20%) при 60°С, оставили охлаждаться при комнатной температуре. Кристаллизация началась через 3 недели, получено 11,0 г вещества (21,8%), содержание основного вещества - 97,6%, содержание γ-аминомасляной кислоты - 0,5%.

Таким образом, заявляемый способ получения кальциевой соли D-гомопантотеновой кислоты обеспечивает более полное протекание реакции с образованием минимального количества побочных продуктов, что как следствие обусловливает высокий выход и высокое качество выделенного из реакционной массы целевого продукта.