СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАБЛЕТИРОВАННОЙ КОМПОЗИЦИИ

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается препаратов на основе антиэстрогена.

Кломифена цитрат представляет собой антиэстроген нестероидной структуры, действие которого обусловлено специфическим связыванием с эстрогенными рецепторами яичников и гипофиза. При низком содержании в организме эстрогенов проявляет умеренный эстрогенный эффект, при высоком содержании - антиэстрогенное действие. В малых дозах усиливает секрецию гонадотропинов (пролактина, ФСГ и ЛГ), стимулирует овуляцию; в больших дозах тормозит секрецию гонадотропинов. Показания к применению: ановуляторное бесплодие (индукция овуляции), дисфункциональная метроррагия, аменорея (дисгонадотропная форма), вторичная аменорея, постконтрацептивная аменорея, галакторея (на фоне опухоли гипофиза), синдром поликистозных яичников (синдром Штейна-Левенталя), синдром Киари-Фроммеля, андрогенная недостаточность, олигоспермия, диагностика нарушений гонадотропной функции гипофиза.

Для стимуляции овуляции назначают по 50 мг 1 раз в день перед сном, начиная с 5 дня менструального цикла, в течение 5 дней (при отсутствии цикла - в любое время). При отсутствии эффекта (овуляция не развивается в течение 30 дней) увеличивают дозу до 150 мг/сутки или удлиняют курс до 10 дней. Курсовая доза не должна превышать 1 г. Развитие овуляции определяется по наличию двухфазной базальной температуры, среднему циклическому повышению продукции ЛГ, росту сывороточного прогестерона во время вероятной средней фазы лютеинизации или при менструальном кровотечении женщин с аменореей. Если овуляция имеет место, а беременности нет, то следует повторить прием той же самой дозы при следующем лечебном курсе. Если после вероятно состоявшейся овуляции не последовало менструального кровотечения, следует принять во внимание возможность беременности, и перед новым курсом лечения эту возможность необходимо исключить. Мужчинам назначают по 50 мг 1-2 раза в день в течение 3-4 месяцев.

Более 40 лет кломифена цитрат был самым популярным препаратом, принимаемым внутрь для индукции овуляции. Использование препарата раскрыто в многочисленных патентах, например, US 4729999, US 4894373, US 8377991.

В настоящее время выпускаются таблетки Клостилбегит® состава:

- 50 мг активного вещества кломифена цитрата;

- вспомогательные вещества: желатин 2 мг, магния стеарат 2 мг, стеариновая кислота 2 мг, тальк 5 мг, крахмал картофельный 39 мг и лактозы моногидрат 100 мг (http://medi.ru/doc/a02308.htm). Не описан способ получения состава.

В качестве ближайшего аналога может быть указан патент US 2914563 (А) - 1959-11-24, в котором раскрываются соединения общей формулы, под которую подпадает кломифена цитрат, препаративные формы и способы их получения, в том числе способы получения таблетированной формы.

Готовят смесь из активного компонента, сахарной пудры и кукурузного крахмала, смешивают и гранулируют с 10% раствором желатина, сушат в виде мелких гранул для таблетирования. Около 1% стеарата магния добавляется в качестве смазочного материала, вместе с достаточным количеством кукурузного крахмала. Затем проводится таблетирование.

Кломифена цитрат представляет собой рацемическую смесь двух отдельных стереоизомеров, энцикломифена (Е-кломифен) и зукломифена (Z-кломифен), обладающих различными свойствами. Известно, что энцикломифен - более эффективный антиэстрогенный изомер, именно он отвечает за индуцирующий овуляцию эффект кломифена цитрата, а зукломифен обладает слабым эстрогенным действием. В препаратах должно содержаться между 30 и 50% Z-изомера. Однако при хранении возможно образование менее активного изомера.

Задача изобретения - получить стабильную эффективную лекарственную форму.

Задача решается новым способом получения таблеток, содержащих действующее вещество (2-[4-(Z,E)-(1,2-Дифенил-2-хлор-этенил)фенокси]-триэтиламина цитрат (1:1).

Новый способ получения таблетированной антиэстрогенной композиции заключается в том, что смешивают (2-[4-(Z,Е)-(1,2-Дифенил-2-хлор-этенил)фенокси]-триэтиламина цитрат (1:1) и лактозу, увлажняют массу 5,5% водным раствором желатина, проводят гранулирование в псевдоожиженном слое в течение 20-30 минут, сушку до влажности 1-2%, затем полученные гранулы подвергают сухой грануляции через сетку с диаметром отверстий 2-2,5 мм, опудривают гранулы крахмалом, тальком и стеаратом магния и прессуют таблетки.

Предпочтительно прессование проводят при давлении прессования 15-20 кН.

Дополнительно таблетки могут быть обеспылены сжатым воздухом.

Предпочтительно активное вещество и лактозу смешивают при соотношении 1:2-1:2.5. Такое соотношение позволяет достичь дополнительного эффекта - более равномерного распределения активного вещества и соответственно технологических свойств массы при прессовании.

Полученные таблетки могут содержать 25-500 мг активного компонента.

Предпочтительное содержание крахмала в конечной композиции 16-20%, желатина - 1.5-2.5%, талька и магния стеарата - по 1-2.5%,

Технический результат: получение устойчивой к транспортировке и при хранении формы.

Осуществление изобретения может быть продемонстрировано следующими примерами.

Пример 1

Состав на одну таблетку:

Способ приготовления включает следующие стадии:

1. Подготовка сырья

- Приготовление увлажнителя, представляющего собой 5,5% водный раствор желатина

- Сушка крахмала до 17-20% влаги.

- Просеивание сырья

Тальк и стеарат магния просеивают через вибросита Вибросито ВС-7-2, кломефена цитрат и лактозу через Вибросито ВС-7-1.

2. Приготовление массы для таблетирования из Кломифена цитрата, лактозы и 5,5% р-ра желатина.

3. Гранулирование в псевдоожиженном слое.

Входящий воздух - температура 40°C

Перемешивание 2 минуты

Гранулирование 20 минут

Сушка 8 минут до влажности, % - 1,5±0,5

Напряжение 380 В

Частота тока 50 Гц

Давление пара не менее 0,2-0,3 МПа (2-3 кГс/см²)

Температура воздуха за калорифером не более 80°C

Давление сжатого воздуха не менее 0,3 МПа (3 кГс/см²)

4. Сухое гранулирование.

Сетка с диаметром отверстий 2,5 мм

Скорость вращения камеры от 4 до 16 об/мин

Оптимальное время смешивания не более 1,5-2 часов

5. Опудривание гранулята добавлением к грануляту крахмала, магния стеарата и талька.

6. Таблетирование.

Давление прессования, кН 15 кН

Скорость прессования 60-100 тыс. таб/час

7. Обезпыливание сжатым воздухом - 0,3 бар/90 л/мин.

Готовый продукт представляет собой таблетки белого с кремоватым оттенком цвета, плоскоцилиндрические, с фаской без риски.

Механическая прочность, Н не менее 5 кг

Прочность на истирание не менее 75%

Растворение - не менее 75% за 45 минут

ТСХ суммарное содержание примесей - не более 2%

Вода - не более 1,0%

Срок годности, по меньшей мере, 3,5 года (3 года для известных таблеток).

Пример 2. Определение содержания примесей в процессе хранения.

Для анализа используют метод ВЭЖХ.

В процессе получения препаративных форм возможно образование помимо вышеуказанных цис- и транс-изомеров примесей, включающих G (тугоплавкий изомер) и/или Н (низкоплавкий изомер) 2-[2-хлоро-4-(2-хлоро-1,2-дифенилэтенил)фенокси]-N,N-диэтилэтанамина. Присутствие указанных изомеров ухудшает химико-технологические свойства таблеток. В случае осуществления изобретения по предложенному методу данных примесей практически не образуется, в отличие от состава по способу-прототипу.

Содержание цис-изомера в процессе хранения по заявленному способу имеет отклонение в содержании не более плюс минус 2%, по способу-прототипу - 5-10%.

Биодоступность активного начала в составе полученных новым способом таблеток в процессе хранения уменьшается не более чем на 10%. Таким образом, новый способ обеспечивает получение эффективной антиэстрогенной композиции, является новым и неочевидным и может быть широко внедрен в химико-фармацевтическую промышленность.