Результат интеллектуальной деятельности: ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ МЕТИЗОПРИНОЛА ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности.

Острые респираторные инфекционные заболевания являются наиболее распространенной инфекционной патологией у детей и взрослых. За последние годы произошли значительные изменения в структуре респираторных инфекций. Если в прежние годы при постановке диагноза острой респираторной инфекции предполагались, прежде всего, хорошо изученные и известные возбудители - такие как грипп, парагрипп, аденовирус, респираторно-синтициальный вирус, риновирус, то в последние годы возрос удельный вес герпес-вирусов и атипичных возбудителей. Кроме того, в настоящее время большое значение придается персистенции вирусов и других патогенных микроорганизмов в различных отделах респираторного тракта, что приводит к изменению реактивности организма и обосновывает целесообразность применения препаратов с комбинированным иммуномодулирующим и противовирусным действием. Одним из таких препаратов является Метизопринол (Изопринозин, Инозин пранобекс, Гропринозин) - Инозин (гипоксантин-рибозид): пара-ацетиламинобензойная кислота (ацидобен): М,М-диметиламино-2-пропанол(димепранол)=1:3:3 комплекс. Комплекс обладает иммуностимулирующей активностью и неспецифическим противовирусным действием. Восстанавливает функции лимфоцитов в условиях иммунодепрессии, повышает бластогенез в популяции моноцитарных клеток, стимулирует экспрессию мембранных рецепторов на поверхности Т-хелперов, предупреждает снижение активности лимфоцитарных клеток под влиянием ГКС, нормализует включение в них тимидина. Оказывает стимулирующее влияние на активность цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллеров, функции Т-супрессоров и Т-хелперов, повышает продукцию иммуноглобулина (Ig) G, интерферона-гамма, ИЛ-1 и ИЛ-2, снижает образование провоспалительных цитокинов - ИЛ-4 и ИЛ-10, потенцирует хемотаксис нейтрофилов, моноцитов и макрофагов. Препарат проявляет противовирусную активность in vivo в отношении вирусов Herpes simplex, ЦМВ и вируса кори, вируса Т-клеточной лимфомы человека типа III, полиовирусов, вирусов гриппа А и В, ЕСНО-вируса (энтероцитопатогенный вирус человека), вирусов энцефаломиокардита и конского энцефалита. Механизм противовирусного действия связан с ингибированием вирусной РНК и фермента дигидроптероатсинтетазы, участвующего в репликации некоторых вирусов, усилением подавленного вирусами синтеза мРНК лимфоцитов, что сопровождается подавлением биосинтеза вирусной РНК и трансляции вирусных белков, повышением продукции лимфоцитами интерферонов-альфа и -гамма, обладающих противовирусными свойствами.

Препарат разрешен для лечения гриппа и ОРВИ на территории РФ, в том числе и у детей с 3-летнего возраста (Регистрационное удостоверение П №15167/01 от 29.04.2011, выданное Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития). До настоящего времени препарат используется в основном в виде таблеток (http://medi.ru/doc/l499.htm). Однако для детей и при ряде патологических состояний более целесообразными для использования являются жидкие лекарственные формы.

При создании жидких форм метизопринола разработчики сталкиваются с определенными трудностями. В частности, известно, что раствор метизопринола имеет горький вкус и неустойчив при хранении. Поэтому требуется создание новых, лишенных указанных недостатков лекарственных форм метизопринола.

Из уровня техники известен ветеринарный препарат в форме раствора, пригодного для орального введения, эффективный против папиллом. Препарат содержит до 30% по массе метизопринола, многоатомный спирт, такой как пропиленгликоль или сорбит, а также вспомогательные вещества и дополнительные ингредиенты (WO 2010/019059 (А1) - 18.02.2010). Препарат имеет ограниченную область использования.

Известен также состав сиропа Isoprinosine Syrup, содержащий 250 мг на 5 мл сиропа инозин ацедобен димепранола, а в качестве вспомогательных компонентов Сахарозу, Метил п-гидроксибензоат, Пропил-п-гидроксибензоат, натрия гидрооксид, ароматизатор сливовый, моноцитрат натрия и воду (http://www.medicines.ie/printfriendlydocument.aspx?documentid=5788&compayid=107). Данный состав может быть указан в качестве ближайшего аналога. Известный сироп не обеспечивает значительной стабильности. При длительном хранении образуются примеси.

Задачей настоящего изобретения является создание эффективной фармацевтической композиции для перорального введения.

Задача решается составом, включающим метизопринол, сахарозу или мальтозу, глицерин, Метил п-гидроксибензоат, Пропил п-гидроксибензоат, цитрусовый ароматизатор и воду очищенную при следующем содержании компонентов, мг/мл:

Технический результат: препарат длительно не образует при хранении примеси компонентов комплекса и практически не имеет неприятного вкуса. Цитрусовый ароматизатор - пищевой натуральный ароматизатор, такой как Апельсин, Лимон и Грейпфрут, - предпочтительно представляет собой лимонный ароматизатор (Flavour Lemon), содержащий пропиленгликоль, этанол, лимонен, линалол, цитраль, н-дециловый альдегид.

Из данной жидкой композиции при необходимости может быть получен известными в области фармации способами препарат в виде сухого сиропа. Продукт легко восстанавливается, не теряя своих свойств и стабильности.

Пример 1

Способ получения фармацевтического состава

1) Приготовление консервирующего раствора

В миксер для жидкостей заливают около 90% от общего объема очищенной воды при температуре 80°C, добавляют метил п-гидроксибензоат и пропил п-гидроксибензоат, перемешивают до полного растворения.

2) Добавление сахарозы или мальтозы и перемешивание до полного растворения, затем охлаждение до 30°C.

3) Добавление глицерина и перемешивание до полного растворения

4) Добавление метизопринола и перемешивание до полного растворения

5) Добавление цитрусового ароматизатора, например ароматизатора лимонного, и перемешивание до получения однородного раствора

6) Добавление оставшейся части очищенной воды. Перемешивание в течение 30-50 минут, предпочтительно - в течение 40 минут.

Проверка значения pH и относительной плотности.

d20=1,255-1,275

предпочтительно pH=5,8-6,8

Если необходимо, pH корректируют добавлением гидрокарбоната натрия или пищевой кислоты.

7) Фильтрация с помощью фильтра 20 микрон

8) Заполнение флаконов и закупоривание

Заполнение флаконов фильтрованным раствором с помощью автоматической системы заполнения жидкостью/укупоривание крышками с защитой от детей.

9) Окончательная упаковка

Флаконы маркируются и укладываются в картонные коробки вместе с листовкой на упаковочной линии, состоящей из этикетировочной машины и машины для расфасовывания и упаковывания.

Данные испытаний у групп пациентов с ОРВИ показал не только высокую эффективность препарата, но и значительный профилактический эффект. В частности, после применения жидкой формы число пациентов, перенесших первичные и повторные эпизоды ОРВИ, уменьшилось в 3,8 раза по сравнению с аналогичным показателем в контрольной группе.

Пример 2

Оценка содержания примесей при хранении

- определение содержания инозина с помощью ВЭЖХ

- определение содержания соли 4-ацетамидобензойной кислоты с помощью ВЭЖХ

- потенциометрическое титрирование Н,Н-диметиламино-2-пропанола.

Условия: на хроматограммах раствора формообразующих и плацебо нет пиков, перекрывающих пик метисопринола на хроматограммах готового продукта.

При сравнительных испытаниях в условиях длительного хранения было обнаружено, что в заявленном препарате примеси А (гипоксантин) ≤0,5%, примеси В (4-амидобензойная кислота) ≤0,2%. Для известного сиропа более 1% и 0,5% соответственно.

Результаты продемонстрированы на рисунках.

Рисунок 1 - хроматограмма плацебо

Рисунок 2 - хроматограмма заявленного состава по примеру

Рисунок 3 - хроматограмма восстановленного готового продукта

Рисунок 4 - хроматограмма состава без глицерина с примесью А (гипоксантин)

Рисунок 5 - хроматограмма состава без глицерина с примесью В (4-амидобензойная кислота).