Способ защиты почек при проведении экстракорпорального жизнеобеспечения

Изобретение относится к медицине, а именно к реаниматологии и интенсивной терапии, к технологиям проведения процедур экстракорпорального жизнеобеспечения.

Согласно международному регистру The Extracorporeal Life Support Organization (ELSO) ежегодно в мире проводится свыше 87 тыс. процедур экстракорпорального жизнеобеспечения различной модальности со средней выживаемостью 69% [1]. Данные технологии являются общепризнанными методами органной поддержки пациентов всех возрастных категорий при легочном повреждении различной этиологии, миокардиальной недостаточности, в том числе после проведения кардиохирургических вмешательств, а также в качестве мост - терапии при остановке кровообращения [2, 3, 4].

Несмотря на значительные успехи технологий экстракорпорального жизнеобеспечения, остается высокой частота органных компликаций, ассоциированных с проведением экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО). Согласно регистру ELSO проведение процедуры ЭКМО сопряжено с развитием ряда органных осложнений: в частности кровотечения из мест канюляции встречаются в 18% случаев, кровотечения из желудочно-кишечного тракта в 5%, внутримозговые кровоизлияния в 5%, сепсис в 21% случаев. Особняком стоит острое почечное повреждение и связанная с ним острая диализ-зависимая почечная недостаточность, ассоциированные с проведением ЭКМО. Данное осложнение развивается в 40% случаев проведения ЭКМО и приводит к увеличению летальности в данной когорте пациентов до 88% [5, 6, 7]. В патогенезе почечного повреждения при проведении ЭКМО важная роль принадлежит внутрисосудистому гемолизу и повышению уровня свободного гемоглобина [8]. Факторы, связанные с его развитием включают повреждения эритроцитов при повышении напряжения сдвига и контакте с компонентами контура экстракорпоральной циркуляции [9, 10]. В результате, уровень внеклеточного гемоглобина плазмы может повышаться в 10-25 раз в течение проведения ЭКМО [11]. Рядом исследований была убедительно продемонстрирована связь между выраженностью гемолиза, наличием и степенью почечного повреждения и смертностью при проведении процедуры ЭКМО [12]. Свободный гемоглобин обладает плюрипотентным патологическим действием на почки: в условиях системного ацидоза, нарушения гидратации и волемического статуса и снижения почечной перфузии свободный гемоглобин может преципитировать в почечных канальцах, вызывая гемоглобинурическую нефропатию [13, 14]. Наличие внеклеточного гемоглобина в сыворотке приводит к снижению биодоступности вырабатываемого эндотелием оксида азота- NO, за счет его связывания. Дефицит NO приводит к снижению органной перфузии и доставки кислорода к мозговому веществу почек с развитием региональной ишемия [15]. Пролонгированная вазоконстрикция почечных сосудов сопряжена с канальцевым повреждением и нарушением почечной функции [16, 17].

Частота почечных осложнений во время экстракорпорального жизнеобеспечения побуждает клиницистов на разработку эффективных способов защиты почек.

В доступной медицинской литературе адекватного прототипа не обнаружено.

Задачей изобретения является создание способа, позволяющего устранить негативные эффекты выраженного гемолиза для защиты почек при экстракорпоральном жизнеобеспечении.

Поставленная задача решается путем подачи в магистраль доставки газовоздушной смеси аппарата ЭКМО оксида азота - NO в дозе 40 ppm при выраженном гемолизе, связанном с проведением экстракорпорального жизнеобеспечения, определяющемся при уровне свободного гемоглобина сыворотки более 0,05 г/дл. Для подачи NO в магистраль доставки газо-воздушной смеси врезают дополнительную линию с бактериальным фильтром в месте максимально приближенном к оксигенатору аппарата ЭКМО. Данный протокол подачи NO сохраняют на протяжении всего периода экстракорпорального жизнеобеспечения при уровне свободного гемоглобина сыворотки более 0,05 г/дл. Прекращают подачу NO в контур экстракорпоральной циркуляции при снижении выраженности гемолиза и уровне свободного гемоглобина сыворотки менее 0,05 г/дл.

Новым в предлагаемом изобретении является дополнительное введение NO непосредственно в магистраль подачи газо-воздушной смеси ЭКМО в дозе 40 ppm. на протяжении экстракорпорального жизнеобеспечения при уровне свободного гемоглобина сыворотки более 0,05 г/дл.

Техническим результатом данного изобретения является сокращение числа острого почечного повреждения у пациентов, требующих экстракорпорального жизнеобеспечения и улучшение результатов процедур ЭКМО.

Диффузионные барьеры между мембраной эритроцита и эндотелием ограничивают скорость реакции NO и гемоглобина примерно в 600 раз [18, 19]. Массивный гемолиз и разрушение мембран эритроцитов приводят к ускорению данной реакции, массивному потреблению и ингибированию продукции эндогенного NO. Концентрация свободного гемоглобина уже в 10 мг/дл может ингибировать вазодилатацию in vivo [20]. Истощение пула NO приводит к повышению легочного и системного сосудистого сопротивления, активации и агрегации тромбоцитов в микроциркуляторном русле. Развивающаяся вазоконстрикция и микроциркуляторные нарушения обуславливают ишемическое повреждение почечной паренхимы с исходом в острую почечную недостаточность. Таким образом, заместительная терапия NO является патогенетически обоснованной в условиях выраженного гемолиза, сопровождающего процедуры экстракорпорального жизнеобеспечения.

Отличительные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и неочевидные для специалиста. Идентичной совокупности признаков не обнаружено в проанализированной патентной и научно-медицинской литературе. Предлагаемый в качестве изобретения способ может быть использован в практическом здравоохранении для повышения качества и эффективности лечения.

Исходя из вышеизложенного, следует считать данное техническое решение соответствующим условиям патентоспособности: «новизна», «изобретательский уровень», «промышленная применимость».

Способ осуществляют следующим образом: при выраженном гемолизе, определяющемся при уровне свободного гемоглобина сыворотки более 0,05 г/дл, связанным с проведением процедуры экстракорпорального жизнеобеспечения, в магистраль доставки газо-воздушной смеси аппарата ЭКМО подается оксида азота - NO в дозе 40 ppm. Для этого в магистраль подачи газо-воздушной смеси аппарата ЭКМО в асептических условиях врезают дополнительную линию для доставки NO. Коннектор линии доставки NO должен быть максимально приближен к оксигенатору аппарата ЭКМО и иметь бактериальный фильтр. Данный протокол подачи NO сохраняют на протяжении всего периода экстракорпорального жизнеобеспечения при уровне свободного гемоглобина сыворотки более 0,05 г/дл. Прекращают подачу NO в контур экстракорпоральной циркуляции при снижении выраженности гемолиза и уровне свободного гемоглобина сыворотки менее 0,05 г/дл.

Клинический пример.

Пациент Г.., 40 лет; вес 78 кг; рост 174

Основной диагноз: ИБС: Стенокардия напряжения ФКЗ. Постинфарктный кардиосклероз (2009) Атеросклероз коронарных артерий: стеноз правой коронарной артерии 75% в проксимальной трети, хроническая окклюзия передней нисходящей артерии в проксимальной трети, стеноз в устье огибающей артерии 75%. Стентирование передней нисходящей артерии от 2009 г.

Фоновое: Гипертоническая болезнь 3 стадия, артериальная гипертензия 3 степени, дислипидемия, избыточная масса тела, риск 4.

Сопутствующие заболевания: Эритематозный гастрит, ремиссия. Пупочная грыжа.

Пациенту выполнено маммарно-коронарное шунтирование передней нисходящей артерии, аорто-коронарное шунтирование правой коронарной артерии в условиях ИК и фармако-холодовой кардиоплегии «Кустодиолом» на фоне комбинированной анестезии и ИВЛ. Продолжительность искусственного кровообращения составила 180 мин, время тотальной ишемии миокарда 52 мин.

Отлучение от искусственного кровообращения произошло на фоне стартовых доз инотропной поддержки (допмин 5 мкг/кг/мин), без признаков перегрузки левых или правых отделов сердца (ЦВД- 7 мм рт. ст., ДЗЛА-4 мм рт. ст.) и без потребности в высокой ингалируемой фракции кислорода (FiO₂-0,35). По приезду в отделение реанимации у пациента диагностирована остановка кровообращения, ЭКГ - картина: фибрилляция желудочков. Одновременно с проведением сердечно-легочной реанимации пациент переведен в операционный блок, диагностирован острый тромбоз шунта к передней нисходящей артерии. Выполнен демонтаж, реконструкция маммарно - коронарного шунта в условиях ИК и фармако-холодовой кардиоплегии «Кустодиолом» на фоне комбинированной анестезии и ИВЛ. Продолжительность искусственного кровообращения составила 42 мин, время тотальной ишемии миокарда 30 мин. В постперфузионном периоде отмечались явления малого сердечного выброса и циркуляторного шока на фоне максимальных доз инопрессорной поддержки и проведения внутриаортальной баллонной контрапульсации. По данным ЭхоКГ: диффузный гипокинез левого желудочка сердца, фракция выброса левого желудочка менее 15%. Пациент начато экстракорпоральное жизнеобеспечение: вено-артериальное ЭКМО из периферического доступа, ОСП- 5 л/мин. В течение суток проведения экстракорпорального жизнеобеспечения отмечались стабильный гемодинамический и метаболический профиль пациента, темп диуреза в среднем составлял 1,2 мл/кг/ч. К 48 часам проведения экстракорпоральной перфузии темп диуреза снизился до 0,5 мл/кг/ч, уровень свободного гемоглобина составил 0,055 г/дл, отмечалось увеличение уровне сывороточного креатинина в 1,7 раз от исходного уровня (до 184 мкмоль/л). Начата терапия NO в дозе 40 ppm. Для этого в магистраль подачи газо-воздушной смеси аппарата ЭКМО в асептических условиях врезали дополнительную линию для доставки NO максимально приближено к оксигенатору аппарата ЭКМО и имеющую бактериальный фильтр. На протяжении последующих 2 суток проведения экстракорпорального кровообращения также отмечался выраженный гемолиз с уровнем свободного гемоглобина более 0,05 г/дл, при этом темп диурез составил в среднем 1 мл/кг/ч, уровень сывороточного креатинина вернулся к исходному уровню. К 6 суткам проведения ЭКМО уровень свободного гемоглобина составил 0,02 г/дл, подачу NO в контур экстракорпоральной циркуляции прекратили. На 7 сутки проведения экстракорпорального жизнеобеспечения по данным ЭхоКГ фракция выброса левого желудочка составила 35%, процедура ЭКМО прекращена на фоне средних доз инопрессорной поддержки. Уровень сывороточного креатинина пациента в пределах границ референтных значений, темп диуреза более 1 мл/кг/ч.

Предлагаемый авторами способ апробирован у 3 пациентов и позволяет устранить негативные эффекты выраженного гемолиза для защиты почек при экстракорпоральном жизнеобеспечении, что ведет к сокращению числа острого почечного повреждения у пациентов, требующих экстракорпорального жизнеобеспечения и улучшение результатов процедур ЭКМО.

Список использованной литературы:

1. ECLS Registry Report International Summary - July 2017. https://www.elso.org/Registry/Statistics.aspx

2. Peek GJ, Moore HM, Moore N, Sosnowski AW, Firmin RK. Extracorporeal membrane oxygenation for adult respiratory failure. Chest. 1997; 112(3): 759-764.

3. Extracorporeal membrane oxygenation to support cardiopulmonary resuscitation in adults. Thiagarajan RR¹, Brogan TV, Scheurer MA, Laussen PC, Rycus PT, Bratton SL. Ann Thorac Surg. 2009 Mar; 87(3): 778-85. doi: 10.1016/j.athoracsur. 2008. 12.079

4. Extracorporeal membrane oxygenation support for adult postcardiotomy cardiogenic shock Wen-Je Ко et al. The Annals of Thoracic Surgery, Volume 73, Issue 2, February 2002, Pages 545.

5. Kolovos NS, Bratton SL, Moler FW, Bove EL, Ohye RG, Bartlett RH, Kulik TJ (2003) Outcome of pediatric patients treated with extracorporeal life support after cardiac surgery. Ann Thorac Surg 76: 1435-1441.

6. Mehta U, Laks H, Sadeghi A, Marelli D, Odim J, Alejos J, Kim M, Atkinson JB, Bui КС (2000) Extracorporeal membrane oxygenation for cardiac support in pediatric patients. Am Surg 66: 879-886.

7. Baslaim G, Bashore J, Al-Malki F, Jamjoom A (2006) Can the outcome of pediatric extracorporeal membrane oxygenation after cardiac surgery be predicted? Ann Thorac Cardiovasc Surg 12: 21-27.

8. Steinhorn RH, Isham-Schopf B, Smith C, Green TP (1989) Hemolysis during long-term extracorporeal membrane oxygenation. J Pediatr 115: 625-630

9. Bearss MG (1993) The relationship between membrane oxygenator blood path pressure drop and hemolysis: an in-vitro evaluation. J Extracorpor Technol 25: 87-92.

10. Green TP, Kriesmer P, Steinhorn RH, Payne NR, Irmiter RJ, Meyer CL (1991) Comparison of pressure-volume-flow relationships in centrifugal and roller pump extracorporeal membrane oxygenation systems for neonates. ASAIO Trans 37: 572-576.

11. Skogby M, Mellgren K, Adrian K, Friberg LG, Chevalier JY, Mellgren G (1998) Induced cell trauma during in vitro perfusion: a comparison between two different perfusion systems. Artif Organs 22: 1045-1051.

12. Rasheed Gbadegesin & Shuang Zhao & John Charpie & Patrick D. Brophy & William E. Smoyer & Jen-Jar Lin. Significance of hemolysis on extracorporeal life support after cardiac surgery in children. Pediatr Nephrol (2009) 24: 589-595 DOI 10.1007/s00467-008-1047-z

13. Zager RA, Gamelin LM (1989) Pathogenetic mechanisms in experimental hemoglobinuric acute renal failure. Am J Physiol Renal Physiol 256: F446-F455.

14. Jaenike JR (1966) The renal lesion associated with hemoglobinemia. I. Its production and functional evolution in the rat. J Exp Med 123: 523-535.

15. Reiter, C.D., Wang, X., Tanus-Santos, J.E., Hogg, N., Cannon, R.O. 3rd, Schechter, A.N., et al. (2002). Cell-free hemoglobin limits nitric oxide bioavailability in sickle-cell disease. Nat. Med. 8, 1383-1389. doi: 10.1038/nm1202-799

16. Rother, R.P., Bell, L., Hillmen, P., and Gladwin, M.T. (2005). The clinical sequelae of intravascular hemolysis and extracellular plasma hemoglobin: a novel mechanism of human disease. JAMA 293, 1653-1662. doi: 10.1001/jama. 293.13.1653

17. Vermeulen Windsant, I.C, Snoeijs, M.G., Hanssen, S.J., Altintas, S., Heijmans, J.H., Koeppel, T.A., et al. (2010).Hemolysis is associated with acute kidney injury during major aortic surgery. Kidney Int. 77, 913-920. doi: 10.1038/ki. 2010.24

18. Liu X, Miller MJ, Joshi MS, Sadowska-Krowicka H, Clark DA, Lancaster JR Jr. Diffusion-limited reaction of free nitric oxide with erythrocytes. J Biol Chem. 1998; 273:18709-18713.

19. Liao JC, Hein TW, Vaughn MW, Huang KT, Kuo L. Intravascular flow decreases erythrocyte consumption of nitric oxide. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999; 96: 8757-8761

20. Meyer C, Heiss C, Drexhage C. et al. Hemodialysis-induced release of hemoglobin limits nitric oxide bioavailability and impairs vascular function // J. Am. Coll. Cardiol. - 2010. - Vol. 55, N l. - P. 454-459.