Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ЗРИТЕЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ПРИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА ДО МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ

Изобретение относится к области медицины, в частности к неврологии, и может быть использовано для диагностики зрительной дисфункции при болезни Паркинсона до медикаментозной коррекции.

Зрительная дисфункция при болезни Паркинсона - хорошо известное явление, подтвержденное многими работами на протяжении последних 40 лет. Она относится к не моторным проявлениям заболевания, но часто остается нераспознанным. При болезни Паркинсона нечеткость зрения, уменьшение контрастной чувствительности, ослабление цветового восприятия связывают с уменьшением уровня дофамина в различных отделах зрительной системы, в том числе в амакриновых клетках сетчатки, участвующих в организации рецептивных полей.

В большом количестве работ для доказательства изменения цветовосприятия при болезни Паркинсона используют тест Фарнсворта-Мюнзеля (Farnsworth-Munsell) со 100 оттенками, которые необходимо расположить с плавными переходами от одного цвета к другому. Показано, что изменения отмечаются уже на самых ранних стадиях заболевания (Buettner Т., Kuhn W., Mueller Т. et al. Distorted color discrimination in de novo parkinsonian patients. // Neurology/ - 1995. - V. 45. - №2. - pp. 386-387). Однако другими исследователями эффективность в оценке изменения цветовосприятия при болезни Паркинсона ставится под сомнение. В частности имеются данные, что выполнение теста не коррелирует с содержанием дофамина в стриатуме по однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (Mueller Т., Kuhn W., Buettner Т. et al. Colour vision abnormalities do not correlate with dopaminergic nigrostriatal degeneration in Parkinson's disease // J. Neurol. - 1998. - V. 245. - N. 10. - P. 659-664). А на фоне приема леводопы значительно уменьшается количество ошибок в данном тесте. То есть, несмотря на широкое распространение данного теста в оценке цветовых нарушений при болезни Паркинсона следует помнить, что на его выполнение существенно влияют когнитивные нарушения, сопровождающие эту болезнь.

В настоящее время также для диагностики зрительной дисфункции при болезни Паркинсона используют нейрофизиологические методы: электроретинографию и зрительные вызванные потенциалы.

В процессе электроретинографии (ЭРГ) биоэлектрическая активность сетчатки, регистрируемая в различных условиях световой стимуляции, позволяет выявлять локальные поражения, дифференцировать сосудистую, токсическую дегенеративную патологию. Так, паттерн-ЭРГ (один из видов ЭРГ) представляет собой ответ на стимул в виде полосатого или шахматного поля и определяется функциональным состоянием ганглиозных клеток сетчатки (ГКС). Паттерн-ЭРГ обнаруживает наибольшие изменения при стимуляции теми пространственными частотами, на которых наблюдалось максимальное снижение контрастной чувствительности (Jackson G.R., Owsley С., Cordle Е.Р., Finley C.D. Aging and scotopic sensitivity. Vision Res., 1998; 38: 3655-62). Показано, что не только корковые, но и ретинальные ответы при электроретинографии при БП изменены уже на ранних стадиях заболевания.

Цветовые зрительные вызванные потенциалы (ЦЗВП) у пациентов с БП были исследованы в периоде «выключения» по сравнению с периодом «включения» чтобы сравнить чувствительность черно-белых и цветовых стимулов. Вызванные ответы на цветные рисунки оказались более чувствительными к терапии L-DOPA. Это открытие поддерживает предложенную дофаминовую модуляцию системы окраски сетчатки и предполагает, что цветовая модель, вызванная потенциальными исследованиями, может быть использована для мониторинга терапии допамином у паркинсонических пациентов. (Barbato L., Rinalduzzi S., Laurenti M. et al. Color VEPs in Parkinson's disease // Electroencephalography and clinical Neurophysiology. - 1994. - V. 92. - P. 169-172). Однако в течение почти полутора десятилетий доминировало представление о нарушении восприятия, прежде всего, синего цвета при БП (Haug В.А., Kolle R.U., Trenkwalder С. et al. Predominant affection of the blue cone pathway in Parkinson's disease // Brain. - 1995. - V. 118. - P. 771-778), подразумевая вовлечение кониоклеточного пути (сине-желтый контраст) как по данным электроретинографии, так и по данным вызванных потенциалов (Sartucci F., Porciatti V. Visual-evoked potentials to onset of chromatic red-green and blue-yellow gratings in Parkinson's disease never treated with L-dopa // J Clin. Neurophysiol. - 2006. - V. 23. - N. 5.-P. 431-435).

Однако последующими работами данная точка зрения была поставлена под сомнение, и изменения в кониоклеточном пути стали связывать, прежде всего, с возрастными изменениями. Была показана большая вовлеченность парвоклеточного (красно-зеленый контраст), а также магноклеточного пути (черно-белый контраст, ахроматическое восприятие) (Silva M.F., Fatia P., Regateiro F.S. et al. Indeependent patterns of damage within magno-, parvo- and koniocellular pathways in Parkinson's disease // Brain. - 2005. - V. 128. - Р. 2260-2271). Косвенное подтверждение важности парвоклеточного пути при БП пришло из работы по реабилитации пациентов, в которой было показано, что световые тригеры именно зеленого цвета способны улучшать ходьбу и уменьшать застывание (Bryant М., Rintala D.H., Lai Е.С., Protas E.J. A pilot study: Influence of visual cue color on freezing of gait in persons with Parkinson's disease // Disabil Rehabil Assist Technol. - 2010. - V. 5. - N. 6. - P. 456-461).

В этой связи нами разработана методика диагностики зрительной дисфункции при болезни Паркинсона с учетом вовлеченности парвоклеточного пути.

Технический результат заключается в повышении чувствительности и специфичности диагностики зрительной дисфункции при болезни Паркинсона.

Технический результат достигается тем, что диагностику зрительной дисфункции при болезни Паркинсона без медикаментозной коррекции осуществляют путем исследования цветовых зрительных вызванных потенциалов, при этом цветовые зрительные вызванные потенциалы исследуют на реверсивный паттерн зеленых и черных клеток с размером ячейки паттерна 50 минут, частотой стимуляции - 1 Гц и латентным периодом (ЛП) 100 мс (Р100) с последующем определением латентности пика Р100 и при значении вызванного ответа в виде пика Р100 равного 110 мс и более диагностируют зрительную дисфункцию при болезни Паркинсона.

Способ осуществляется следующим образом.

Определение цветовых зрительных вызванных потенциалов (ЦЗВП) проводят на приборе НейроМВП («Нейрософт», Иваново). Расстояние от головы пациента до монитора составляло 1,5 м. Угол между взором пациента и центром экрана монитора был не более 5-10 градусов. Исследование проводят в затемненном помещении. Электроды размещают на голове пациента согласно системе «10-20»: активные электроды - в проекции затылочной коры O1 и O2, референсный электрод - Fz, заземляющий электрод - Cz. Место установки электрода предварительно обрабатывают абразивной пастой, затем с помощью адгезивной пасты электрод фиксируют на заданную область. ЦЗВП исследуют на реверсивный паттерн: контраст черных и зеленых клеток. Размер ячейки паттерна составил 50 минут, частота стимуляции - 1 Гц. При этом вначале проводят стимуляцию левого глаза, затем правого (при билатеральной регистрации). Для подтверждения стабильности ответа проводят усреднение от 60 до 100 вызванных ответов. Эпоха анализа составила 500 мс, чувствительность 5-10 μВ. Для контраста черных и зеленых клеток реверсивного паттерна анализируют амплитуду и латентность пика Р100. Причем при значении вызванного ответа в виде пика Р100 равного 110 мс и более диагностируют зрительную дисфункцию при болезни Паркинсона.

В исследуемую группу с БП вошли 46 пациентов, соотношение мужчин и женщин - 21/25, средний возраст составил 54,3+7,0 лет. Диагноз болезнь Паркинсона (БП) ставился согласно критериям «Parkinson's Disease Society Brain Bank». Возраст начала заболевания - 50,5+7,9 лет, длительность - 4,1+4,1 года, отягощенный семейный анамнез по БП наблюдался в 26,1% (12/46), акинетико-ригидная форма - у 23,9% (11/46, у остальных больных была смешанная форма заболевания), тяжесть заболевания по шкале Хен-Яр - 2,0+0,8 стадия.

В подгруппу «БП без лечения» вошел 21 пациент, соотношение мужчин и женщин

- 13/8, средний возраст в подгруппе составил 54,2+6,7. Возраст начала - 52,9+6,7 лет, длительность заболевания - 1,8+1,4 лет, отягощенный семейный анамнез по БП наблюдался в 33,3% (7/21), акинетико-ригидная форма заболевания - у 23,8% (5/21, у остальных была смешанная форма), тяжесть заболевания по шкале Хен-Яр - 1,4+0,6 стадия.

В подгруппу «БП с лечением» вошли 25 пациентов, соотношение мужчин и женщин - 8/17, средний возраст в подгруппе - 54,4+7,6. Возраст начала - 48,2+8,4 лет, длительность БП - 6,3+4,7 лет, отягощенный семейный анамнез по БП - у 20% пациентов (5/25), акинетико-ригидная форма заболевания - у 24,0% (6/25, у остальных - смешанная), тяжесть заболевания по шкале Хен-Яр - 2,5+0,6 стадия. Как минимум за 12 часов до исследования пациент не получал противопаркинсонические препараты во избежание искажения получаемых результатов, так как данные препараты могут модулировать цветовосприятие. В подгруппе «с лечением» леводопа-терапия проводилась у 14 пациентов (56%), средняя суточная доза леводопы среди получающих ее составила 466,7+305,8 мг. Проводился также расчет суточной дозировки противопаркинсонических препаратов по их эквивалентным дозам (Tomlinson C.L., Stowe R., Patel S. et al. Systematic review of levodopa dose equivalency reporting in Parkinson's disease // Mov. Disord. - 2010. - V. 25. - N. 15. - P. 2649-2685). Средняя суточная потребность в подгруппе составила 6,6+3,7 единиц.

Группу сравнения составили сопоставимые по возрасту и полу 58 обследованных, 21 мужчина и 37 женщин, средний возраст - 53,1+8,3.

До проведения ЦЗВП каждый обследуемый прошел предварительный осмотр окулиста на предмет значимой офтальмологической патологии (глаукома, возрастная дегенерация сетчатки и др.), способной исказить получаемые результаты. ЦЗВП исследовались на реверсивный паттерн: 1) контраст черных и белых клеток (ЧБ), 2) черных и красных (ЧК), 3) черных и зеленых (Ч3), 4) черных и синих (ЧС), 5) зеленых и красных (ЗК), 6) синих и желтых клеток (СЖ). Для каждого контрастного паттерна анализировалась амплитуда (N75-P100) и латентность пика Р100.

При сравнении латентностей (лат) на 6 различных цветовых паттернов были получены результаты, представленные в таблице 1.

* - наиболее высокий критерий достоверности

Как видно из данных таблицы 1 группа БП без медикаментозной коррекции отличалась от контрольной группы увеличенными латентными периодами для черно-белого, красно-черного, зелено-черного и сине-черного паттернов. Однако наиболее высокая статистическая достоверность была в группе больных БП без медикаментозной коррекции при исследовании на реверсивный паттерн зеленых и черных клеток с размером ячейки паттерна 50 минут, частотой стимуляции - 1 Гц и латентным периодом (ЛП) 100 мс (Р100). Длительность латентного периода пика Р100 на зелено-черный паттерн в контрольной группе, и в группе больных БП без медикаментозной коррекции представлена на рис. 1.

Для последующего использования в группе риска было рассчитано разграничительное значение латенции Р100 на зелено-черный паттерн между контрольной группой и группой больных БП без медикаментозной коррекции с помощью ROC-анализа. Площадь под ROC-кривой - 0,78 (см. рис. 2). При патологических значениях зрительной дисфункции ≥110 мс чувствительность и специфичность максимальны и составляют 78% и 72%, соответственно (см. таблица 2).

Таким образом, встречаемость патологически увеличенной латентности на зелено-черный паттерн в группе контроля составила 39,7% (23/58), среди пациентов БП, получающих лечение, - 60% (15/25) и среди пациентов больных БП без медикаментозной коррекции и находящихся на ранних стадиях заболевания и имеющих зрительную дисфункцию, - 90,5%.

Различий параметров ЦЗВП между пациентами с отягощенным семейным анамнезом от пациентов без такового выявлено не было (р>0,05).

Примеры осуществления способа.

Пример 1.

Больная: Б., 36 лет, поступила с жалобами на дрожание в руках (больше в левой), скованность в левой руке и левой ноге. Из анамнеза: больна 2 года. Начало было с дрожания в левой руке в покое, через полгода - присоединилась скованность в левых конечностях. Через 1.5 года - усиление дрожания в левой руке, усилилась скованность в руках и ногах.

За медицинской помощью не обращалась, медикаментозная коррекция не проводилась. Поставлен диагноз: Болезнь Паркинсона, смешанная форма.

Больная направлена на исследование цветовых зрительных вызванных потенциалов. По данным исследования ЦЗВП: увеличены латентности основного пика Р100 при стимуляции каждого глаза на зелено-черный паттерн. 1к: O1-Fz; 2к: O2-Fz (см. таблица 3).

Как видно из таблицы ответ в виде пика Р 100 равен 112 мс для левого и 115 мс для правого глаза. Стимуляция на черно-белый и красно-черный паттерн показала латентность основного пика Р100 либо в пределах нормы, либо ее незначительное увеличение.

Поставлен диагноз: Болезнь Паркинсона, смешанная форма и зрительная дисфункция, которая в дальнейшем подтвердилась в процессе обследования и лечения больной.

Пример 2.

Пациент: М, 52 года, поступил с жалобами на дрожание в правой руке и правой ноге, нарушение почерка. Из анамнеза: болеет полгода. Начало - с дрожания в правой руке в покое, усиливающееся при волнении. За медицинской помощью не обращался, медикаментозная коррекция не проводилась. Поставлен диагноз: Болезнь Паркинсона, смешанная форма.

Больной направлен на исследование цветовых зрительных вызванных потенциалов. По данным исследования ЦЗВП: увеличены латентности основного пика Р100 при стимуляции каждого глаза на зелено-черный паттерн. 1к: Ol-Fz; 2к: O2-Fz (см. таблица 4). Как видно из таблицы ответ в виде пика Р 100 равен 112 мс для левого и правого глаза. Стимуляция на черно-белый и красно-черный паттерн показала латентность основного пика Р100 либо в пределах нормы, либо ее незначительное увеличение.

Поставлен диагноз: Поставлен диагноз: Болезнь Паркинсона, смешанная форма и зрительная дисфункция, которая в дальнейшем подтвердилась в процессе обследования и лечения больной.

Пример 3.

Пациент: X, 76 лет, поступил с жалобами на дрожание рук, изменение почерка. Из анамнеза: болен 2 года. Начало - с дрожания левой руки, через полгода присоединились скованность в левой руке и дрожание правой руки. За медицинской помощью не обращался, медикаментозная коррекция не проводилась. Поставлен диагноз: Болезнь Паркинсона, дрожательно-ригидная форма.

Пациент направлен на исследование цветовых зрительных вызванных потенциалов. По данным исследования ЦЗВП: увеличены латентности основного пика Р100 при стимуляции каждого глаза на зелено-черный паттерн. 1к: Ol-Fz; 2к: O2-Fz (см. таблица 5). Как видно из таблицы ответ в виде пика Р100 равен 125 мс для левого и правого глаза. Стимуляция на черно-белый и красно-черный паттерн показала латентность основного пика Р100 либо в пределах нормы, либо ее незначительное увеличение.

Поставлен диагноз: Болезнь Паркинсона, дрожательно-ригидная форма и зрительная дисфункция, которая в дальнейшем подтвердилась в процессе обследования и лечения больной.

Таким образом, заявленный способ прост в исполнении и обладает высокой чувствительностью и специфичностью диагностики зрительной дисфункции при болезни Паркинсона без медикаментозной коррекции.