НОВЫЕ КОМПЛЕКСЫ АГОМЕЛАТИНА И СУЛЬФОКИСЛОТ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, КОТОРЫЕ ИХ СОДЕРЖАТ

Настоящее изобретение относится к новым комплексам агомелатина и сульфокислот, к способу их получения, а также к фармацевтическим композициям, которые их содержат.

Агомелатин, или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид, имеет структуру формулы (II):

.

Агомелатин продается на рынке под торговыми марками Valdoxan® или Thymanax® французской группой Servier в качестве агониста рецепторов мелатонинергической системы и антагониста 5-НТ_2C рецептора. Он является первым антидепрессантом мелатонинергического типа, и он пригоден для лечения глубокой депрессии, улучшения сна и сексуальной функции.

Агомелатин, его приготовление и его применение в. терапии описано в европейских патентах EP 0447285 и EP 1564202.

Настоящее изобретение относится к приготовлению комплексов агомелатина и сульфокислот, которые имеют специфическую стереохимию 2 молярных эквивалентов агомелатина на 1 молярный эквивалент сульфокислот. Эти комплексы имеют чрезвычайно хорошие свойства растворимости, стабильности и чистоты, предоставляя возможность их использовать для приготовления фармацевтических композиций, которые содержат агомелатин. Кроме того, стереохимия комплексов в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает преимущества относительно веса активного компонента комплекса, то есть, агомелатина, предоставляя возможность приготовления фармацевтических препаратов, которые содержат более низкие количества комплекса.

Настоящее изобретение относится к комплексам агомелатина и сульфокислот, которые имеют структуру формулы (I):

где x представляет собой 0 или 1, и RSO₃H представляет собой 1,5-нафталиндисульфоновую кислоту или бензолсульфоновую кислоту.

Предпочтительные соединения в соответствии с изобретением представляют собой следующие комплексы агомелатина и сульфокислот:

- комплекс агомелатин / 1,5-нафталиндисульфокислота (2/1),

- комплекс агомелатин / моногидрат 1,5-нафталиндисульфокислоты (2/1),

- комплекс агмелатин / бензолсульфокислота (2/1).

Комплекс агомелатин / 1,5-нафталиндисульфокислота (2/1) характеризуется его рентгеновской порошковой дифракционной диаграммой, представленной на фигуре 1, измеренной с использованием Panalytical Xpert Pro MPD дифрактометра (медный антикатод). Главные линии представляли касательно межплоскостного расстояния d, угла Брегга 2 тета (выраженного в виде °±0,2), и относительной интенсивности (выраженной в виде процента относительно наиболее интенсивной линии) и перечислены в таблице 1:

Если комплекс согласно настоящему изобретению характеризуется путем измерения дифракции рентгеновских лучей, то могут происходить погрешности измерения идентифицированных пиков, которые иногда обусловлены используемым оборудованием или условиями. Более специфически, значения 2 тета могут иметь приблизительно ±0,2 и иногда погрешность приблизительно ±0,1, даже если используется сложное оборудование. Таким образом, погрешность измерения следует принимать во внимание при идентификации структуры комплекса.

Была определена кристаллическая структура комплекса агомелатин / 1,5-нафталиндисульфокислота (2/1) и были идентифицированы следующие параметры:

- Группа симметрии кристаллической решетки: Р 1 21/с 1 (14)

- Параметры кристаллической решетки: а=8,4970(3)Å, b=8,0873(3)Å, с=27,7107(9)Å; α=90°, β=93,059(2)°, γ=90°

- Объем элементарной ячейки: V_{элементарной ячейки}=1901,51100 ų

Комплекс агомелатин / 1,5-нафталиндисульфокислота (2/1) также охарактеризован с помощью ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) в спектре, представленном на фигуре 2, который показывает эндотерму, соответствующую плавлению комплекса при температуре приблизительно 237°С.

Изобретение также относится к комплексу агомелатин / моногидрат 1,5-нафталиндисульфокислоты (2/1), который характеризуется его рентгеновской порошковой дифракционной диаграммой, представленной на фигуре 3, измеренной с использованием Panalytical Xpert Pro MPD дифрактометра (медный антикатод). Главные линии представляли касательно межплоскостного расстояния d, угла Брегга 2 тета (выраженного в виде °±0,2), и относительной интенсивности (выраженной в виде процента относительно наиболее интенсивной линии) и перечислены в таблице 2:

Если комплекс согласно настоящему изобретению характеризуется путем измерения дифракции рентгеновских лучей, то могут происходить погрешности измерения идентифицированных пиков, которые иногда обусловлены используемым оборудованием или условиями. Более специфически, значения 2 тета могут иметь приблизительно ±0,2 и иногда погрешность приблизительно ±0,1, даже если используется сложное оборудование. Таким образом, погрешность измерения следует принимать во внимание при идентификации структуры комплекса.

Была определена кристаллическая структура комплекса агомелатин / моногидрат 1,5-нафталиндисульфокислоты (2/1) и были идентифицированы следующие параметры:

- Группа симметрии кристаллической решетки: Р -1 (2)

- Параметры кристаллической решетки: а=9,5673(3)Å, b=9,7223(3)Å, с=11,4632(3)Å; α=76,967(2)°, β=75,339(1)°, γ=78,675(2)°

- Объем элементарной ячейки: V_{элементарной ячейки} - 993,93800 ų

Комплекс агомелатин / моногидрат 1,5-нафталиндисульфокислоты (2/1) также охарактеризован с помощью ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) в спектре, представленном на фигуре 4, которая показывает две эндотермы: одна приблизительно при 116°С, что соответствует дегидратации комплекса, и другой приблизительно при 238°С, что соответствует плавлению комплекса.

Изобретение также относится к комплексу агомелатин / бензолсульфокислота (2/1), который характеризуется его рентгеновской порошковой дифракционной диаграммой, представленной на фигуре 5, измеренной с использованием Panalytical Xpert Pro MPD дифрактометра (медный антикатод). Главные линии представляли касательно межплоскостного расстояния d, угла Брегга 2 тета (выраженного в виде °±0,2), и относительной интенсивности (выраженной в виде процента относительно наиболее интенсивной линии) и перечислены в таблице 3:

Если комплекс согласно настоящему изобретению характеризуется путем измерения дифракции рентгеновских лучей, то могут происходить погрешности измерения идентифицированных пиков, которые иногда обусловлены используемым оборудованием или условиями. Более специфически, значения 2 тета могут иметь приблизительно ±0,2 и иногда погрешность приблизительно ±0,1, 0,1, даже если используется сложное оборудование. Таким образом, погрешность измерения следует принимать во внимание при идентификации структуры комплекса.

Кристаллическая структура комплекса агомелатин / бензолсульфокислота (2/1) была определена и были идентифицированы следующие параметры:

- Группа симметрии кристаллической решетки: Р -1 (2)

- Параметры кристаллической решетки: a=15,5878(8)Å, b=15,7088(6)Å, c=7,2091(3)Å; α=100,445(2)°, β=99,470(2)°, γ=89,054(3)°

- Объем элементарной ячейки: V_{элементарной ячейки} = 1712,18900 Å

Комплекс агомелатин / бензолсульфокислота (2/1) также охарактеризован с помощью ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) в спектре, представленном на фигуре 6, который показывает эндотерму приблизительно при 116°С, что соответствует плавлению комплекса.

Изобретение также относится к способу получения комплексов агомелатина и сульфокислот, где:

- два компонента смешивают в органическом или гидро-органическом растворителе в желательных пропорциях;

- полученный раствор перемешивают и необязательно нагревают при температуре не больше, чем точка кипения выбранного растворителя;

- смесь охлаждают, при перемешивании, и комплекс осаждается естественно или осаждается после ресуспендирования во втором растворителе;

- полученный осадок отфильтровывают и высушивают.

В способе в соответствии с изобретением, используемый растворитель предпочтительно представляет собой кетон, такой как, например, ацетон; простой эфир, такой как, например, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран или метил трет-бутиловый эфир; или ароматический углеводород, такой как, например, толуол. Если используют второй растворитель для стимуляции осаждения комплекса, то выбранный растворитель представляет собой спирт, такой как, например, метанол, этанол или трет-бутанол; алкан, такой как, например, или или бензонитрил.

Альтернативный способ включает совместное измельчение двух компонентов со-кристалла. Совместное измельчение предпочтительно осуществляют в стальном баке. Вариант этого способа предусматривает добавление органического растворителя при измельчении; в этом случае, полученный со-кристалл после этого высушивают. Из используемых растворителей, могут быть упомянуты, более специфически, кетоны, такие как, например, ацетон; или простые эфиры, такие как, например, диизопропиловый эфир или метил трет-бутиловый эфир. Также можно использовать спирты, такие как, например, метанол, этанол или трет-бутанол.

Измельчение благоприятно осуществляют, используя неокисляющиеся шарики. Измельчение благоприятно осуществляют, используя вибрации, предпочтительно вибрации с частотой в диапазоне от 20 до 30 Гц. Вибрации применяют в течение периода, который может продолжаться от 5 минут до 3 часов.

Другой альтернативный способ включает смешивание двух растворов, содержащих каждое из составляющих и быстрое замораживание полученной смеси при очень низкой температуре, и затем при этой же низкой температуре высушивание таким образом полученного со-кристалла. Два компонента благоприятно смешивают в органическом или гидро-органическом растворителе. Замораживание и высушивание осуществляют предпочтительно в диапазоне от -40°С до -60°С, и более предпочтительно при -40°С.

Другой благоприятный способ в соответствии с изобретением включает смешивание порошков агомелатина и данной кислоты в смесителе и после этого экструдирования смеси путем экструзии в двухшнековых смесителях без матрицы для получения твердого зерна непосредственно на выходе экструдера. Используемый профиль шнека предпочтительно представляет собой высоко-непродольный профиль, необязательно с использованием метальных элементов, предоставляющих возможность улучшения поверхности контакта между компонентами. L/D параметр шнека может изменять в диапазоне от 10 до 40 и скорость вращения в диапазоне от 10 до 200 част, на млн. Используемая температура изменяется от 40 до 100°С.

Получаемые комплексы агомелатина и сульфокислот имеют растворимость, которая повышена очень существенно относительно агомелатина per se, что делает их более пригодными для приготовления фармацевтических препаратов. Комплексы агомелатина и сульфокислот в соответствии с изобретением дополнительно проявляют чрезвычайно хорошую стабильность и очень хорошую чистоту. Кроме того, их получают с помощью простого способа, который не включает какие-либо сложные стадии.

Фармацевтические формы, содержащие комплексы в соответствии с изобретением, будут применяться для лечения нарушений мелатонинергической системы и, более специфически, для лечения стресса, нарушений сна, тревожных расстройств и в особенности генерализованного тревожного расстройства, обсессивно-компульсивных расстройств, расстройств настроения и в особенности биполярных расстройств, глубокой депрессии, сезонного аффективного расстройства, патологий сердечно-сосудистой системы, патологий пищеварительной системы, бессонницы и расстройства биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов, шизофрении, приступов паники, меланхолии, нарушении аппетита, ожирения, бессонницы, боли, психических расстройств, эпилепсии, диабета, болезни Паркинсона, старческого слабоумия, различных нарушений, связанных с нормальным и патологическим старением, мигрени, потери памяти, болезни Альцгеймера, а также при нарушениях мозгового кровообращения. В другой области активности, представляется возможным использовать со-кристаллы в соответствии с изобретением при сексуальных дисфункциях, в качестве ингибиторов овуляции и иммуномодуляторов и для лечения злокачественных новообразований.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного компонента комплекс агомелатина и сульфокислот в соответствии с изобретением совместно с одним или несколькими адъювантами или наполнителями.

В качестве фармацевтических композиций в соответствии с изобретением могут быть упомянуты, более специфически, те, которые пригодны для перорального, парентерального (внутривенного или подкожного) или назального введения, таблетки или драже, гранулы, сублингвальные таблетки, капсулы, пастилки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, препараты для инъекций, суспензии для питья и жевательные резинки.

Пригодная дозировка может изменяться в соответствии с природой и тяжестью нарушения, путем введения и возрастом и весом пациента. Дозировка изменяется от 0,1 мг до 1 г агомелатина в сутки на одно или несколько введений.

Репрезентативные примеры согласно настоящему изобретению иллюстрируются соответствующими фигурами для лучшей оценки их объекта, характерных особенностей и преимуществ.

Фигура 1: Рентгеновская порошковая дифракционная диаграмма комплекса агомелатин / 1,5-нафталиндисульфокислота (2/1) из Примера 1.

Фигура 2: ДСК термограмма комплекса агомелатин / 1,5-нафталиндисульфокислота (2/1) из Примера 1.

Фигура 3: Рентгеновская порошковая дифракционная диаграмма комплекса агомелатин / моногидрат 1,5-нафталиндисульфокислоты (2/1) из Примера 2.

Фигура 4: ДСК термограмма комплекса агомелатин / моногидрат 1,5-нафталиндисульфокислоты (2/1) из Примера 2.

Фигура 5: Рентгеновская порошковая дифракционная диаграмма комплекса агомелатин / бензолсульфокислота (2/1) из Примера 3.

Фигура 6: ДСК термограмма комплекса агомелатин / бензолсульфокислота (2/1) из Примера 3.

Пример 1: Комплекс агомелатин / 1,5-нафталиндисульфокислота (2/1)

Процедура 1

Агомелатин (5,00 г, 2 экв.) и безводную 1,5-нафталиндисульфоновую кислоту (2,96 г, 1 экв.) помещали в реактор. Добавляли 20 мл ацетона. Суспензию перемешивали в колбе с обратным холодильником в течение 1 часа и затем немедленно фильтровали. Осадок после фильтрации промывали два раза с ацетоном и затем высушивали в течение 1 часа. Получали 25 г белого твердого вещества, соответствующего указанному в заглавии продукту.

Выход: 78,5%

Точка плавления: 237°C

Процедура 2

Агомелатин (2,98 г, 2 экв.) и тетрагидрат 1,5-нафталиндисульфокислоты (2,18 г, 1 экв.) переносили в колбу объемом 250 мл. Добавляли 100 мл ацетона и реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 3 часов (кристаллизацию происходила приблизительно через 1 час). Суспензию охлаждали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 часа. 4,03 г белого твердого вещества, соответствующего указанному в заглавии продукту, выделяли путем фильтрации и высушивали в вакууме (10 мбар) при 40°C в течение 15 часов.

Выход: 85,0%

Точка плавления: 237°C

Процедура 3

Агомелатин (5,00 г, 2 экв.) и безводную 1,5-нафталиндисульфоновую кислоту (2,96 г, 1 экв.) помещали в реактор. Добавляли 40 мл метил трет-бутилового эфира. Суспензию перемешивали в колбе с обратным холодильником в течение 3 часов и затем немедленно фильтровали. Осадок после фильтрации два раза промывали с помощью метил трет-бутилового эфира и затем высушивали в течение 1 часа. Получали 5,28 г белого твердого вещества, соответствующего указанному в заглавии продукту.

Выход: 66,3%

Точка плавления: 237°C

Пример 2: комплекс агомелатин / моногидрат 1,5-нафталиндисульфокислоты (2/1)

Процедура 1

Агомелатин (5,00 г, 1 экв.) и безводную 1,5-нафталиндисульфоновую кислоту (5,92 г, 1 экв.) помещали в реактор. Добавляли 10 мл этанола и 20 мл воды. Суспензию перемешивали в колбе с обратным холодильником в течение 0,5 часа, таким образом, что она становилась прозрачной. Затем смесь охлаждали естественно, при перемешивании, в течение 0,5 часа, и суспензию фильтровали. Осадок после фильтрации промывали этанолом и водой, и затем высушивали в течение 1 часа. Получали 5,15 г белого твердого вещества.

Выход: 63,2%

Точка плавления: 116°C (дегидратационная эндотерма), 238°C

Процедура 2

Агомелатин (5,00 г, 1 экв.) и тетрагидрат 1,5-нафталиндисульфокислоты (7,40 г, 1 экв.) переносили в реактор. Добавляли 10 мл этанола и 20 мл воды. Суспензию перемешивали в колбе с обратным холодильником в течение 0,5 часа, таким образом, что она становилась прозрачной. Затем смесь охлаждали естественно, при перемешивании, в течение 0,5 часа, и суспензию фильтровали. Осадок после фильтрации промывали этанолом и водой, и затем высушивали в течение 1 часа. Получали 4,90 г белого твердого вещества.

Выход: 60,2%

Точка плавления: 116°C (дегидратационная эндотерма), 238°C

Процедура 3

Агомелатин (0,5 г) и тетрагидрат 1,5-нафталиндисульфокислоты (0,370 г) помещали в 50-мл неокисляющийся бак. Добавляли два шарика из нержавеющей стали диаметром 12 мм и бак закрывали. Применяли вибрации с частотой 30 Гц в течение 15 минут, получая, после высушивания в течение ночи при температуре окружающей среды, 0,805 г твердого вещества.

Точка плавления: 116°C (дегидратационная эндотерма), 238°C

Процедура 4

Агомелатин (0,5 г) и тетрагидрат 1,5-нафталиндисульфокислоты (0,370 г) помещали в 50-мл неокисляющийся бак. Добавляли два шарика из нержавеющей стали диаметром 12 мм и бак закрывали. Добавляли 100 мкл метил трет-бутилового эфира. Применяли вибрации с частотой 30 Гц в течение 30 минут, получая, после высушивания в течение ночи при температуре окружающей среды, 0,803 г твердого вещества.

Точка плавления: 116°C (дегидратационная эндотерма), 238°С

Пример 3: Комплекс агомелатин / бензолсульфокислота (2/1)

Агомелатин (5,00 г, 2 экв.) и бензолсульфоновую кислоту (1,62 г, 1 экв.) переносили в реактор. Добавляли 10 мл этанола и 15 мл (10 мл+5 мл) толуола. Суспензию перемешивали в колбе с обратным холодильником в течение 0,5 часа, таким образом, что она становилась прозрачной (если раствор не становился прозрачным, то добавляли дополнительное количество этанола до тех пор, пока он не становился прозрачным). Затем смесь охлаждали естественно до 5°C, при перемешивании, в течение 0,5 часа, и суспензию фильтровали. Осадок после фильтрации высушивали в течение 1 часа. Получали 4,31 г белого твердого вещества, соответствующего указанному в заглавии продукту.

Выход: 65,2%

Точка плавления: 116°C

В примерах, представленных выше, представляется возможным использовать коммерчески доступный агомелатин или агомелатин, приготовленный с помощью любого из способов, описанных в известном уровне техники.

Пример 4: Фармацевтические композиции: капсулы, содержащие дозу 25 мг агомелатина

Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение из Примера 1

Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение из Примера 2

Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение из Примера 3

Пример 5: Фармацевтические композиции: таблетки, каждая из которых содержит дозу 25 мг агомелатина

Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 25 мг агомелатина:

Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 25 мг агомелатина:

Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 25 мг агомелатина:

Способы обнаружения и результаты

1. Чистота образцов

Условия хроматографии: С18 колонка; подвижная фаза: фосфатный буфер 10 ммоль/л (доводили до pH 7,0 с помощью NaOH): ацетонитрил 2:7 (об./об.); температура колонки: 40°С ; длина волны детектирования: 220 нм; метод внутреннего стандарта, используемый с соединением из Примера 1.

1 мг/мл растворов соединений в соответствии с изобретением приготавливали с подвижной фазой. 10 мкл каждого раствора инъецировали в жидкую хроматографическую систему и записывали хроматограммы.

Соединения в соответствии с изобретением все имели чистоты, большие, чем или равные 99%.

2. Стабильность

Образцы соединений из Примеров 1, 2 и 3 помещали в инкубаторы в денатурирующие условия и стабильность определяли путем ДСК измерений в течение 2 месяцев. Результаты представлены в Таблице 4:

Соединения в соответствии с изобретением являются стабильными в чрезвычайно денатурирующих условиях, что является благоприятным для их применения в фармацевтических композициях.

3. Растворимость

Используя метод внешнего стандарта, соединения из Примеров 1, 2 и 3 тестировали путем ВЭЖХ и сравнивали с агомелатином в форме II. Результаты представлены в Таблице 5 в форме % повышения растворимости относительно растворимости агомелатина в форме II:

Результаты свидетельствуют о том, что комплексы агомелатина и сульфокислот согласно настоящему изобретению имеют большую растворимость, чем агомелатин в форме II per se в воде, в 0,1 н. HCl, которая подобна желудочному соку человека, или в буфере при pH 6,8. Эти результаты свидетельствуют о том, что комплексы имеют значительно больший потенциал касательно биодоступности по сравнению с агомелатином в форме II.

4. ДСК анализы

Приблизительно 5-10 мг соединений из Примеров 1, 2 и 3 взвешивали на алюминиевом тигеле, закрытом с помощью прокалываемой (негерметической) алюминиевой крышки, если специально не указано иначе. Образец вносили в ТА Q1000 устройство (оборудованное охладителем), охлаждали и поддерживали при 25°C. После термальной стабилизации, образец и эталон нагревали от 200°C до 250°C со скоростью 10°C/мин. и записывали реакцию на тепловой поток. В качестве продувочного газа использовали азот, при скорости потока 100 см³/мин.

ДСК термограммы, полученные с соединениями из Примеров 1, 2 и 3, представлены на Фигурах 2, 4 и 6.

5. Анализ кристаллической структуры

Условия измерения рентгеновских порошковых дифракционных диаграмм продуктов из Примеров 1, 2 и 3 являются следующими:

Приблизительно 50 мг соединений из Примеров 1, 2 и 3 помещали между двумя Kapton® пленками и фиксировали к подложке образца. После этого образец помещали в PANALYTICAL XPERT-PRO MPD дифрактометр в режиме передачи при следующих условиях:

Параметры генератора: 45 кВт / 40 мА

Конфигурация тета/тета

Анод: Cu

Режим сканирования: непрерывно от 3° до 55° (угол Брегга 2 тета)

Рентгеновские порошковые дифракционные диаграммы, полученные для Примеров 1, 2 и 3, представлены на Фигурах 1, 3 и 5.