×
23.10.2018
218.016.94ea

ЖИДКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛИТЕЛЬНО ДЕЙСТВУЮЩЕГО КОНЪЮГАТА ИНСУЛИНА

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
№ охранного документа
0002670270
Дата охранного документа
22.10.2018
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Группа изобретений относится к области фармации, в частности к жидкой композиции длительно действующего конъюгата инсулина. Жидкая композиция содержит фармацевтически эффективное количество длительно действующего конъюгата инсулина, где инсулин является физиологически активным пептидом, связан с Fc-областью иммуноглобулина посредством полиэтиленгликоля, и не содержит альбумина стабилизатор, который содержит буфер, сахарный спирт, неионное поверхностно-активное вещество и изотонический агент, где буфер представляет собой ацетатный буфер, имеющий рН в диапазоне от 5,6 до 7, сахарный спирт представляет собой маннит или сахарозу, неионное поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 20, имеющий концентрацию от 0,001 до 0,02% (мас./об.), изотонический агент представляет собой неорганическую соль. Также раскрывается способ получения жидкой композиции длительно действующего конъюгата инсулина, включающий смешивание длительно действующего конъюгата инсулина со стабилизатором, содержащим буфер, сахарный спирт, неионное поверхностно-активное вещество и изотонический агент. Группа изобретений обеспечивает стабильность при хранении конъюгата инсулина без риска инфицирования вирусами. 3 н. и 25 з.п. ф-лы, 2 ил., 13 табл., 7 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к жидкой композиции длительно действующего конъюгата инсулина, содержащей фармацевтически эффективное количество длительно действующего конъюгата инсулина, где инсулин, являющийся физиологически активным пептидом, связан с Fc-областью иммуноглобулина, и не содержащий альбумина стабилизатор, который содержит буфер, сахарный спирт, неионное поверхностно-активное вещество и изотонический агент, и к способу получения композиции.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Инсулин представляет собой пептид, состоящий из 51 аминокислоты, имеющий молекулярную массу приблизительно 5800 Да. Инсулин секретируют бета-клетки поджелудочной железы человека, и в организме он играет центральную роль в контроле уровней глюкозы в крови. Если количество секретируемого инсулина в организме недостаточно или если секретируемый инсулин функционирует неправильно, уровень глюкозы в крови будет повышен, приводя к метаболическому заболеванию, называемому диабетом. При неправильной секреции инсулина или его неправильном функционировании в организме регуляция уровня глюкозы в крови невозможна, и этот тип диабета называют диабетом II типа. Диабет I типа развивается, когда поджелудочная железа не вырабатывает достаточно инсулина для регуляции повышения уровня глюкозы в крови. Диабет II типа обычно лечат пероральными гипогликемическими агентами, состоящими, главным образом, из химических соединений, и в некоторых случаях пациентов лечат с использованием инсулина. В то же время, при диабете I типа необходимо введение инсулина.

Применяемое в настоящее время лечение инсулином представляет собой инъекции инсулина до и после приема пищи. Тем не менее, такие инъекции инсулина следует проводить три раза в день постоянно, что причиняет пациентам сильную боль или дискомфорт. Было предпринято множество попыток решить эти проблемы, и одна из них состояла в доставке пептидного лекарственного средства в организм пероральной или назальной ингаляцией посредством повышения способности пептидного лекарственного средства проходить через биологические мембраны. Тем не менее, эффективность доставки пептида в организм с применением этого способа была существенно ниже, чем при инъекциях. Поэтому возможности поддержания активности пептидного лекарственного средства in vivo на необходимом уровне до сих пор сильно ограничены.

В то же время, другой способ доставки лекарственного средства состоял в задержке всасывания лекарственного средства после подкожной инъекции большого количества лекарственного средства для поддержания постоянного уровня лекарственного средства в крови при проведении только одной инъекции в сутки. Некоторые лекарственные средства (например, Лантус (Lantus), Sanofi-aventis) были утверждены в качестве лекарственных средств, и их в настоящее время вводят пациентам. Кроме того, были проведены исследования по увеличению продолжительности сохранения in vivo посредством усиления связи в конъюгате инсулина путем модификации инсулина жирной кислотой и посредством связывания инсулина с альбумином в месте введения и в крови, что привело к разработке Левемира (Levemir) (NovoNordisk), утвержденного в качестве лекарственного средства. Тем не менее, побочным эффектом этих способов является боль в месте инъекции, и ежедневные инъекции все равно причиняют пациенту чрезмерные неудобства.

В то же время, постоянно предпринимаются попытки максимизировать терапевтические эффекты пептидного лекарственного средства посредством улучшения его стабильности в крови и поддержания высокого уровня лекарственного средства в крови на протяжении длительного периода времени после проникновения пептидного лекарственного средства в организм. Длительно действующие композиции пептидных лекарственных средств должны способствовать повышенной стабильности пептидного лекарственного средства и также поддерживать достаточно высокий титр самого лекарственного средства, не индуцируя иммунные ответы у пациентов. Для получения длительно действующих композиций пептидных лекарственных средств используют полимер с высокой растворимостью, такой как полиэтиленгликоль (PEG, ПЭГ), для химической модификации поверхности пептидного лекарственного средства.

ПЭГ связывается со специфичным сайтом или неспецифическим образом со множеством сайтов целевого пептида и увеличивает молекулярную массу пептида, что затем предотвращает потерю пептида в почке и гидролиз пептида, не вызывая побочных эффектов. Например, согласно международной заявке на патент WO 2006/076471, присоединение ПЭГ к натрийуретическому пептиду В-типа (BNP), активирующему образование cGMP (циклический гуанозинмонофосфат) посредством связывания с NPR-A (натрийуретический пептид А) и снижающему артериальное давление, благодаря чему он является эффективным терапевтическим агентом для лечения застойной сердечной недостаточности, позволяет поддерживать биологическую активность BNP. Сходным образом, в US 6924264 описан способ увеличения продолжительности сохранения эксендина-4 in vivo посредством присоединения ПЭГ к лизиновому остатку эксендина-4. Тем не менее, несмотря на то, что эти способы позволяют увеличивать продолжительность сохранения пептидного лекарственного средства in vivo, увеличивая молекулярную массу ПЭГ, по мере увеличения молекулярной массы ПЭГ титр пептидного лекарственного средства снижается.

В качестве другого способа повышения стабильности физиологически активных белков in vivo разработан способ получения слитого белка. В данном способе ген белка, обладающего высокой стабильностью в сыворотке, и ген физиологически активного белка соединяют посредством генетической рекомбинации и животные клетки, трансформированные рекомбинантным геном, культивируют для получения слитого белка. Например, сообщено о возможности получения слитого белка связыванием альбумина или его фрагментов, высокоэффективных при повышении стабильности белков, с желаемым физиологически активным белком посредством генетической рекомбинации (международные заявки на патент №№WO 93/15199 и WO 93/15200 и заявка на европейский патент №ЕР 413622).

В международной заявке на патент №WO 02/46227 описан слитый белок, полученный связыванием GLP-1, эксендина-4 или его аналога с человеческим сывороточным альбумином или фрагментом иммуноглобулина (Fc) посредством генетической рекомбинации. В патенте США №6756480 описан слитый белок, полученный связыванием паратгормона (РТН) или его аналога с фрагментом иммуноглобулина (Fc). Эти способы могут преодолеть проблемы низкого выхода и неспецифичности ПЭГилирования, тем не менее, их ограничением является невозможность значительного увеличения периода полувыведения пептида из крови, и в некоторых случаях титры остаются низкими. Для максимизации эффекта увеличения периода полувыведения из крови используют различные типы пептидных линкеров, но при этом возможно развитие иммунного ответа. Кроме того, при использовании пептида, имеющего дисульфидные связи, такого как BNP, высока вероятность неправильного сворачивания, и при наличии искусственного аминокислотного остатка в пептидном линкере его получение посредством генетической рекомбинации невозможно.

Недавно в качестве композиции длительно действующего белкового лекарственного средства, которая может способствовать минимизации снижения активности и повышению стабильности, раскрыт конъюгат, полученный посредством сочетания Fc-области иммуноглобулина, непептидильного полимера и физиологически активного полипептида (в корейском патенте с регистрационным номером 10-0567902 (Конъюгат физиологически активного полипептида, имеющий увеличенную продолжительность сохранения in vivo) и в корейском патенте с регистрационным номером 10-0725315 (Белковый комплекс с использованием фрагмента иммуноглобулина и способ его получения).

Кроме того, согласно корейскому патенту с номером публикации 10-2011-0134210 (Конъюгат лекарственного средства - производного инсулина с использованием фрагмента иммуноглобулина), инсулиновый конъюгат, полученный посредством сайт-специфичного ковалентного связывания Fc-области иммуноглобулина, непептидильного полимера и ПЭГ-модифицированного аналога инсулина, продемонстрировал улучшенный период полувыведения из крови и сниженный риск снижения уровня глюкозы в крови в организме. Указанный выше способ позволяет использовать инсулин в качестве физиологически активного полипептида для получения длительно действующего конъюгата инсулина. Для изготовления лекарственного средства, содержащего длительно действующий конъюгат инсулина, необходимо предотвращать физико-химические изменения, такие как тепловая денатурация, агрегация, адсорбция или гидролиз, вызванные светом, теплом или примесями в добавках при хранении и в процессе доставки при сохранении эффективности in vivo. Длительно действующий конъюгат инсулина имеет больший объем и молекулярную массу по сравнению с инсулиновым пептидом самим по себе, и поэтому его сложно стабилизировать.

Из-за их химических различий разные белки в разной степени подвержены постепенной инактивации в различных условиях при хранении. То есть увеличение срока годности при использовании стабилизатора для разных белков неодинаково. По этой причине подходящее соотношение, концентрация и тип стабилизаторов, используемые для улучшения стабильности белков при хранении варьируют в зависимости от физико-химических свойств целевого белка. Кроме того, при совместном использовании различных стабилизаторов они могут приводить к неблагоприятным эффектам, отличным от желаемых, из-за конкурентного взаимодействия и побочных эффектов. Более того, при хранении свойства хранимого белка или его концентрация могут меняться, приводя посредством этого к различным эффектам. Поэтому стабилизация белка в растворе требует больших усилий и осторожности. В частности, как в случае длительно действующего конъюгата инсулина, имеющего увеличенную продолжительность сохранения in vivo и повышенную стабильность, он состоит из физиологически активного пептида, инсулина, связанного с Fc-областью иммуноглобулина, и, таким образом, его молекулярная масса и объем существенно отличаются от обычного инсулина, поэтому для стабилизации белка необходима особая композиция.

Кроме того, физиологически активный пептид, инсулин и Fc-область иммуноглобулина являются разными с физико-химической точки зрения пептидами или белками, и, таким образом, их необходимо стабилизировать одновременно. Тем не менее, как описано выше, разные пептиды или белки в разной степени подвержены постепенной инактивации в различных условиях при хранении из-за их физико-химических различий. Кроме того, при совместном использовании стабилизаторов, подходящих для каждого пептида или белка они могут приводить к неблагоприятным эффектам, отличным от желаемых, из-за конкурентного взаимодействия и побочных эффектов. Поэтому, как в случае длительно действующего конъюгата инсулина, очень сложно найти композицию стабилизаторов, способную одновременно стабилизировать как физиологически активный пептид, инсулин, так и Fc-область иммуноглобулина.

Недавно была разработана композиция белка и пептида, которая может быть использована повторно для удобства пациента. Тем не менее, композиция для многократного применения должна содержать консервант для предотвращения микробного заражения после многократных введений и до утилизации. Композиция для многократного применения, содержащая консервант, имеет ряд преимуществ по сравнению с композицией для однократного применения. Например, как в случае композиции для однократного применения, большое количество лекарственного средства остается неиспользованным, в зависимости от различий по дозе. Но использование композиции для многократного применения позволяет уменьшить неиспользуемое количество продукта. Кроме того, композицию для многократного применения можно использовать несколько раз, не опасаясь микробного роста в пределах определенного периода, и, поскольку ее можно поставлять в одном контейнере, упаковку можно минимизировать, что выгодно с экономической точки зрения.

Тем не менее, использование консерванта может влиять на стабильность белка. Наиболее известной проблемой при использовании консервантов является проблема преципитации. Преципитация белка может уменьшать терапевтические эффекты лекарственного средства, и при введении в организм это может индуцировать неожиданный иммунный ответ. Поэтому очень важно выбрать подходящую концентрацию и тип консерванта, сохраняющие способность предотвращать микробное заражение без влияния на стабильность белка.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Техническая проблема

С учетом данного предшествующего уровня техники при попытке обеспечить стабильную жидкую композицию длительно действующего конъюгата инсулина, которую можно было бы хранить на протяжении длительного периода времени без риска заражения длительно действующего конъюгата инсулина вирусами, авторы настоящего изобретения разработали жидкую композицию, позволяющую улучшить стабильность длительно действующего конъюгата инсулина с использованием стабилизатора, содержащего буфер, сахарный спирт, неионное поверхностно-активное вещество и изотонический агент, которую можно использовать несколько раз, если добавлен консервант, и также подтвердили возможность получения экономически выгодной и стабильной жидкой композиции, в чем и заключается настоящее изобретение.

Техническое решение

Одной задачей настоящего изобретения является обеспечение жидкой композиции длительно действующего конъюгата инсулина, содержащей фармацевтически эффективное количество длительно действующего конъюгата инсулина, где инсулин, являющийся физиологически активным пептидом, связан с Fc-областью иммуноглобулина, и не содержащий альбумина стабилизатор, который содержит буфер, сахарный спирт, неионное поверхностно-активное вещество и изотонический агент.

Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение жидкой композиции длительно действующего конъюгата инсулина для многократного введения, содержащей консервант, в дополнение к длительно действующему конъюгату инсулина и не содержащему альбумина стабилизатору.

Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение способа получения жидкой композиции.

Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции для предотвращения или лечения диабета, содержащей длительно действующий конъюгат инсулина, где инсулин, являющийся физиологически активным пептидом, связан с Fc-областью иммуноглобулина.

Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение способа лечения диабета, включающего введение композиции субъекту с диабетом.

Полезные эффекты

Поскольку жидкая композиция длительно действующего конъюгата инсулина по настоящему изобретению содержит стабилизатор, содержащий буфер, сахарный спирт, изотонический агент и неионное поверхностно-активное вещество, но не содержащий человеческого сывороточного альбумина и других потенциально вредных для организма факторов, риск инфицирования вирусами отсутствует. Кроме того, она может обеспечить отличную стабильность при хранении для длительно действующего конъюгата инсулина, состоящего из инсулина и Fc-области иммуноглобулина, имеющего вследствие этого увеличенную молекулярную массу и увеличенную продолжительность сохранения физиологической активности in vivo по сравнению с белком дикого типа. Кроме того, если в композицию добавлен консервант, жидкую композицию можно стабильно использовать несколько раз. В частности, согласно настоящему изобретению предложена превосходная и стабильная жидкая композиция длительно действующего конъюгата инсулина. Такая жидкая композиция по настоящему изобретению может обеспечить превосходную стабильность при хранении при простоте композиции и обеспечить пептидное лекарственное средство более выгодным с экономической точки зрения образом по сравнению с другими стабилизаторами и лиофильной сушкой. Кроме того, настоящая композиция позволяет сохранять активность белка в организме на протяжении более длительного периода по сравнению с обычной композицией инсулина, и, таким образом, она может быть использована как эффективная композиция лекарственного средства.

ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На Фиг. 1 показана продолжительность отсутствия преципитации длительно действующих конъюгатов инсулина в композициях по Таблице 7, согласно мониторингу, проведенному невооруженным глазом при 40°С в течение 4 недель. Продолжительность отсутствия преципитации указывает на время, в течение которого не было преципитации белка при хранении конъюгата.

На Фиг. 2 показана диаграмма анализа выраженности нестабильности жидкой композиции длительно действующего конъюгата инсулина при 40°С. Контрольная группа представляла собой жидкую композицию по Примерам 1-4 (10 мМ ацетата натрия при рН 6,0, 10 мг/мл хлорида натрия, 10% (масс/об.) маннита, 0,02% (масс/об.) полисорбата 20). Исходя из этого, первую анализируемую группу (линия №1) получали добавлением в жидкую композицию 0,2% (масс/об.) полисорбата 20 в качестве поверхностно-активного вещества в высокой концентрации, вторую анализируемую группу (линия №2) получали добавлением 20 мг/мл хлорида натрия в качестве изотонического агента в высокой концентрации и третью анализируемую группу (линия №3) получали добавлением как 0,2% (масс/об.) полисорбата 20, так и 20 мг/мл хлорида натрия. В результате, стабильность анализируемой группы №2 жидкой композиции, содержащей ацетат натрия при рН 6,0, хлорид натрия, маннит и полисорбат 20, где концентрация хлорида натрия была повышена до 20 мг/мл, была выше, чем у контрольной группы (10 мг/мл хлорида натрия). Тем не менее, при повышении концентрации полисорбата 20 до 0,2% (масс/об.) (анализируемая группа №1) преципитация белка происходила через 3 недели хранения композиции. При повышении концентрации как хлорида натрия, так и полисорбата 20 до 20 мг/мл и 0,2% (масс/об.), соответственно, жидкая композиция (№3) продемонстрировала преципитацию белка через 1 неделю хранения композиции.

НАИЛУЧШИЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В качестве одного аспекта для выполнения задачи согласно настоящему изобретению предложена жидкая композиция длительно действующего конъюгата инсулина, содержащая фармацевтически эффективное количество длительно действующего конъюгата инсулина, где инсулин, являющийся физиологически активным пептидом, связан с Fc-областью иммуноглобулина, и не содержащий альбумина стабилизатор, который содержит буфер, сахарный спирт, неионное поверхностно-активное вещество и изотонический агент. Кроме того, согласно настоящему изобретению предложена композиция, которая может быть использована несколько раз, если композиция содержит консервант.

Кроме того, согласно настоящему изобретению предложена жидкая композиция длительно действующего конъюгата инсулина для многократного введения, содержащая консервант в дополнение к длительно действующему конъюгату инсулина и не содержащему альбумина стабилизатору.

При использовании здесь «длительно действующий конъюгат инсулина» относится к конъюгату, где связаны физиологически активный инсулин, включая производное, вариант, предшественник и фрагмент, и Fc-область иммуноглобулина, и он может относиться к конъюгату с увеличенной продолжительностью сохранения физиологической активности in vivo по сравнению с инсулином дикого типа. При использовании здесь длительно действующий конъюгат инсулина относится к инсулину, связанному с Fc-областью иммуноглобулина через непептидильный линкер или пептидильный линкер.

При использовании здесь термин «длительно действующий» относится к увеличению продолжительности сохранения физиологической активности по сравнению с диким типом. Термин «конъюгат» относится к форме, где инсулин и Fc-область иммуноглобулина соединены.

Длительно действующий конъюгат инсулина имеет увеличенную продолжительность сохранения активности по сравнению с нативным инсулином. Тип длительно действующего конъюгата инсулина включает, без ограничения, форму инсулина, полученную посредством модификации, замены, добавления или делеции аминокислот нативного инсулина, конъюгат, где инсулин связан с биоразлагаемым полимером, таким как ПЭГ, конъюгат, где инсулин связан с белком с большой продолжительностью сохранения, таким как альбумин и иммуноглобулин, конъюгат, где инсулин связан с жирной кислотой, обладающей аффинностью связывания с альбумином в организме, или форму инсулина, где инсулин помещен в биоразлагаемую наночастицу.

Длительно действующий конъюгат инсулина, используемый в настоящем изобретении, получают посредством соединения синтезированного инсулина и Fc-области иммуноглобулина. Способ соединения этих двух компонентов может представлять собой поперечное связывание инсулина и Fc-области иммуноглобулина через непептидильный полимер или получение слитого белка, в котором инсулин и Fc-область иммуноглобулина соединены посредством генетической рекомбинации.

При использовании здесь «инсулин» относится к пептиду, секретируемому поджелудочной железой в ответ на повышенные уровни глюкозы в крови для поглощения глюкозы в печени, мышцах или жировой ткани и ее превращения в гликоген и для прекращения использования жира в качестве источника энергии и, таким образом, функционирующему, контролируя уровень глюкозы в крови. Этот пептид включает нативный инсулин, базальный инсулин и их агонисты, предшественники, производные, фрагменты и варианты.

При использовании здесь «нативный инсулин» представляет собой гормон, секретируемый поджелудочной железой для стимуляции поглощения глюкозы и ингибирования распада жира и, таким образом, функционирующему, контролируя уровень глюкозы в крови. Инсулин образуется при процессинге его предшественника, проинсулина, не обладающего функцией регуляции уровня глюкозы в крови. Аминокислотные последовательности инсулина представляют собой следующее.

Альфа-цепь:

При использовании здесь «базальный инсулин» относится к пептиду, регулирующему нормальные изменения уровня глюкозы в крови в течение каждого дня, и примеры такого пептида включают левемир, гларгин и деглюдек. При использовании здесь «агонист инсулина» относится к соединению, связывающему собственный рецептор инсулина, демонстрируя такую же биологическую активность, как инсулин, независимо от структурного отличия от инсулина. При использовании здесь «вариант инсулина» относится к пептиду, имеющему одно или более чем одно отличие аминокислотной последовательности от нативного инсулина, обладающему функцией регуляции уровня глюкозы в крови в организме. Производное инсулина может быть получено посредством одного из замены, добавления, делеции и модификации некоторых аминокислот нативного инсулина или их комбинации. При использовании здесь «производное инсулина» относится к пептиду с по меньшей мере 80%-й гомологией аминокислотной последовательности нативному инсулину, где некоторые группы аминокислотных остатков могут быть химически замещены (например, альфа-метилирование, альфа-гидроксилирование), удалены (например, дезаминирование) или модифицированы (например, N-метилирование), обладающему функцией регуляции уровня глюкозы в крови в организме. При использовании здесь «фрагмент инсулина» относится к фрагменту, где одна или более чем одна аминокислота добавлена или удалена на N-конце или С-конце нативного инсулина, где могут быть добавлены аминокислоты, не встречающиеся в природе (например, аминокислота D-типа). Фрагмент инсулина обладает функцией регуляции уровня глюкозы в крови в организме.

Каждый из способов получения агонистов, производных, фрагментов и вариантов инсулина можно применять по отдельности или одновременно. Например, объем настоящего изобретения включает пептид, где одна или более аминокислотных последовательностей отличаются от соответствующих последовательностей нативного пептида и N-концевой аминокислотный остаток дезаминирован, обладающий, в то же время, функцией регуляции уровня глюкозы в крови в организме. Инсулин, используемый в настоящем изобретении, может быть получен посредством рекомбинантной технологии или синтезирован посредством твердофазного синтеза. Кроме того, инсулин, используемый в настоящем изобретении, может быть связан с непептидильным полимером на N-конце его бета-цепи. Такой непептидильный полимер может быть использован в настоящем изобретении в качестве линкера. Соединение инсулина с непептидильным полимером в качестве линкера позволяет улучшить стабильность инсулина, сохраняя в то же время его активность.

При использовании здесь «непептидильный полимер» относится к биологически совместимому полимеру в сочетании с одной или более повторяющимися единицами, связанными друг с другом любой ковалентной связью, но не пептидной связью. В настоящем изобретении «непептидильный полимер» может быть использован взаимозаменяемо с «непептидильным линкером».

Непептидный полимер, который может быть использован в настоящем изобретении, может быть выбран из группы, состоящей из биоразлагаемых полимеров, таких как полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, сополимеры этиленгликоля и пропиленгликоля, полиоксиэтилированные полиолы, поливиниловый спирт, полисахариды, декстран, поливинилэтиловый эфир, полимолочная кислота (PLA) и сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA); липидных полимеров; хитинов; гиалуроновой кислоты; и их комбинации. Предпочтительно, но без ограничения, в качестве непептидильного полимера используют полиэтиленгликоль. Объем настоящего изобретения также включает их производные, которые хорошо известны в данной области и которые могут быть легко получены с применением методик, доступных в данной области техники.

Пептидильный линкер, используемый в слитом белке, полученном обычной методикой внутрирамочного слияния, имеет ограничение, состоящее в том, что в организме он легко расщепляется протеазой, и, таким образом, он не может в достаточной степени увеличить период полувыведения активного лекарственного средства из сыворотки, так, как при использовании носителя. Тем не менее, при использовании полимера, устойчивого к протеазе, можно поддерживать период полувыведения пептида из сыворотки, сходный с периодом полувыведения при использовании носителя. Поэтому можно использовать любой непептидильный полимер без ограничения, при условии, что он обладает указанной выше функцией, то есть, устойчив к протеазе. Молекулярная масса непептидильного полимера составляет от 1 до 100 кДа и предпочтительно от 1 до 20 кДа. Кроме того, непептидильный полимер по настоящему изобретению, связанный с Fc-областью иммуноглобулина, может представлять собой один тип полимеров или комбинацию разных типов полимеров.

Непептидильный полимер может иметь функциональную группу, которая может быть связана с Fc-областью иммуноглобулина и белковым лекарственным средством. Функциональные группы на обоих концах непептидильного полимера предпочтительно выбраны из группы, состоящей из реакционноспособной альдегидной группы, пропиональдегидной группы, бутиральдегидной группы, малеимидной группы и сукцинимидного производного. Сукцинимидное производное может представлять собой сукцинимидилпропионат, гидроксисукцинимидил, сукцинимидилкарбоксиметил или сукцинимидилкарбонат.В частности, когда непептидильный полимер имеет реакционноспособную альдегидную группу на обоих концах, это может минимизировать неспецифическое связывание и может делать эффективным связывание непептидильного полимера с физиологически активным полипептидом и иммуноглобулином на каждом из концов. Конечный продукт, полученный посредством восстановительного алкилирования альдегидной связи, намного стабильнее продуктов, связанных амидной связью. Альдегидная функциональная группа селективно связывается с N-концом при низком рН и образует ковалентную связь с лизиновым остатком при высоком рН, например при рН 9,0. Функциональные группы на двух концах непептидильного полимера могут быть одинаковыми или разными. Например, непептидильный полимер может иметь малеимидную группу на одном конце и альдегидную группу, пропиональдегидную группу или бутиральдегидную группу на другом конце. При использовании полиэтиленгликоля с гидроксигруппами на обоих концах в качестве непептидильного полимера гидроксигруппа может быть активирована с образованием различных функциональных групп известными химическими реакциями, или для получения длительно действующего конъюгата инсулина по настоящему изобретению может быть использован имеющийся в продаже полиэтиленгликоль с модифицированной функциональной группой.

Предпочтительно, непептидильный полимер может быть связан с N-концом бета-цепи инсулина.

Инсулин по настоящему изобретению может быть преобразован с использованием непептидильного полимера.

При разработке длительно действующего конъюгата инсулина с использованием фрагмента иммуноглобулина, если физиологически активный полипептид модифицирован с использованием ПЭГ для увеличения продолжительности сохранения лекарственного средства и в то же время избегания низкого уровня глюкозы в крови, это может снижать титр, тем не менее, это является преимуществом длительно действующего конъюгата инсулина. Таким образом, инсулин, модифицированный с использованием ПЭГ, может быть связан с Fc-областью иммуноглобулина через непептидильный полимер. Тип непептидильного полимера, который может быть использован при преобразовании инсулина, является таким же, как описано выше, и предпочтительно представляет собой полиэтиленгликоль (PEG, ПЭГ)- В ПЭГ-модифицированном инсулине ПЭГ селективно связан с N-концом альфа цепи инсулина или с определенным лизиновым остатком бета-цепи. ПЭГ, используемый для модификации инсулина, предпочтительно содержит на конце альдегидную группу или сукцинильную группу и более предпочтительно сукцинильную группу.

Способ получения и эффект длительно действующего конъюгата инсулина по настоящему изобретению раскрыты в публикациях корейских патентов №№10-2011-0134210, 10-2011-0134209 и 10-2011-0111267. Руководствуясь этими ссылками, специалисты в данной области могут получить длительно действующий конъюгат инсулина, используемый в настоящем изобретении. Кроме того, авторы настоящего изобретения ранее предложили способ получения длительно действующего конъюгата инсулина посредством моноПЭГилирования N-конца Fc-области иммуноглобулина и аналогичной модификации 1-го фенилаланина бета-цепи инсулина.

Инсулин, используемый в настоящем изобретении, связан с носителем через непептидильный полимер, используемый в качестве линкера. Носитель, который может быть использован в настоящем изобретении, может быть выбран из группы, состоящей из Fc-области иммуноглобулина, альбумина, трансферрина и ПЭГ, и предпочтительно представляет собой Fc-область иммуноглобулина.

Длительно действующий конъюгат инсулина по настоящему изобретению имеет инсулин, связанный с Fc-областью иммуноглобулина через непептидильный линкер, и обладает большой продолжительностью сохранения и стабильностью. В настоящем изобретении Fc иммуноглобулина может быть использована взаимозаменяемо с фрагментом иммуноглобулина.

Кроме того, поскольку Fc-область иммуноглобулина имеет относительно небольшую молекулярную массу по сравнению с полноразмерной молекулой иммуноглобулина, ее применение может быть полезным для получения и очистки конъюгата, а также для получения высокого выхода. Кроме того, Fc-область иммуноглобулина не содержит Fab-фрагмента, являющегося очень неоднородным из-за различий аминокислотных последовательностей в соответствии с подклассами антител, и, таким образом, можно ожидать, что Fc-область иммуноглобулина обладает большей однородностью и менее антигенна.

При использовании здесь «Fc-область иммуноглобулина» относится к белку, содержащему константную область 2 тяжелой цепи (СН2) и константную область 3 тяжелой цепи (СН3) иммуноглобулина, исключая вариабельные области тяжелой и легкой цепей, константную область 1 тяжелой цепи (СН1) и константную область 1 легкой цепи (CL1) иммуноглобулина. Она может дополнительно содержать шарнирную область при константной области тяжелой цепи. Кроме того, Fc-область иммуноглобулина по настоящему изобретению может содержать всю Fc-область или ее часть, включая константную область 1 тяжелой цепи (СН1) и/или константную область 1 легкой цепи (CL1), за исключением вариабельных областей тяжелой и легкой цепей, при условии, что она обладает физиологической функцией, по существу сходной или превосходящей функцию нативного белка. Кроме того, она может представлять собой фрагмент с делецией относительно большой части аминокислотной последовательности СН2 и/или СН3. То есть, Fc-область иммуноглобулина по настоящему изобретению может содержать: (1) домен СН1, домен СН2, домен СН3 и домен СН4; (2) домен СН1 и домен СН2; (3) домен СН1 и домен СН3; (4) домен СН2 и домен СН3; (5) комбинацию одного или более доменов и шарнирной области иммуноглобулина (или части шарнирной области); и (6) димер каждого домена константных областей тяжелой цепи и константной области легкой цепи.

Кроме того, Fc-область иммуноглобулина по настоящему изобретению включает нативную аминокислотную последовательность и последовательности ее производных (мутантов). Аминокислотная последовательность производного отличается от нативной аминокислотной последовательности делецией, вставкой, неконсервативной или консервативной заменой одного или более аминокислотных остатков и их комбинациями. Например, в Fc IgG в качестве подходящей мишени для модификации могут быть использованы аминокислотные остатки, как известно, важные для связывания, в положениях 214-238, 297-299, 318-322 или 327-331.

Кроме того, возможны различные другие производные, включая производные с делецией области, способной образовывать дисульфидную связь, делецией нескольких аминокислотных остатков на N-конце нативной формы Fc или добавлением метионинового остатка к N-концу нативной формы Fc. Кроме того, для устранения эффекторных функций делеция может присутствовать в сайте связывания комплемента, таком как сайт связывания C1q, и сайте антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC). Методики получения таких производных последовательности Fc-области иммуноглобулина раскрыты в WO 97/34631 и WO 96/32478.

В данной области известны аминокислотные замены в белках и пептидах, обычно не меняющие активность молекул (H.Neurath, R.L. Hill, The Proteins, Academic Press, New York, 1979). Наиболее часто встречающимися заменами являются Ala/Ser, Val/Ile, Asp/Glu, Thr/Ser, Ala/Gly, Ala/Thr, Ser/Asn, Ala/Val, Ser/Gly, Thy/Phe, Ala/Pro, Lys/Arg, Asp/Asn, Leu/lie, Leu/Val, Ala/Glu и Asp/Gly в обоих направлениях. Если желательно, Fc-область может быть модифицирована фосфорилированием, сульфатированием, акрилированием, гликозилированием, метилированием, фарнезилированием, ацетилированием, амидированием и тому подобным.

Указанные выше производные Fc являются производными, обладающими биологической активностью, идентичной биологической активности Fc-области по настоящему изобретению, или повышенной структурной стабильностью, например, против нагревания, рН или тому подобного.

Кроме того, эти Fc-области могут быть получены из нативных форм, выделенных от людей и других животных, включая коров, коз, свиней, мышей, кроликов, хомяков, крыс и морских свинок, или могут представлять собой их рекомбинанты или производные, полученные из трансформированных животных клеток или микроорганизмов. Здесь они могут быть получены из нативного иммуноглобулина посредством выделения полноразмерных иммуноглобулинов из организма человека или животного и их обработки протеолитическим ферментом. Папаин расщепляет нативный иммуноглобулин на Fab- и Fc-области, а обработка пепсином приводит к получению pF'c- и F(аb)2-фрагментов. Возможно проведение, например, гель-хроматографии этих фрагментов для выделения Fc или pF'c. Предпочтительно, Fc-область человеческого происхождения представляет собой рекомбинантную Fc-область иммуноглобулина, полученную из микроорганизма.

Кроме того, Fc-область иммуноглобулина по настоящему изобретению может быть в форме с нативными сахарными цепями, увеличенными сахарными цепями по сравнению с нативной формой, или уменьшенными сахарными цепями по сравнению с нативной формой, или может быть в дегликозилированной форме. Увеличение, уменьшение или удаление сахарных цепей Fc иммуноглобулина может быть осуществлено способами, известными в данной области, такими как химический способ, ферментативный способ и генно-инженерный способ с использованием микроорганизма. Удаление сахарных цепей из Fc-области приводит к резкому снижению аффинности связывания с комплементом (c1q) и снижению или утрате антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности или комплемент-зависимой цитотоксичности, что позволяет избежать ненужных иммунных ответов in vivo. В этом отношении, Fc-область иммуноглобулина в дегликозилированной или агликозилированной форме может быть более подходящей для задачи настоящего изобретения в качестве носителя лекарственного средства.

При использовании здесь термин «дегликозилирование» означает ферментативное удаление сахарных группировок из Fc-области, а термин «агликозилирование» означает, что Fc-область получена в негликозилированной форме с использованием прокариотического организма, предпочтительно Е. coli.

В то же время Fc-область иммуноглобулина может иметь происхождение от человека или животных, таких как коровы, козы, свиньи, мыши, кролики, хомяки, крысы, морские свинки и, предпочтительно, человек.

Кроме того, Fc-область иммуноглобулина может представлять собой Fc-область, имеющую происхождение от IgG, IgA, IgD, IgE и IgM, или полученную с использованием их комбинаций или гибридов. Предпочтительно, она имеет происхождение от IgG или IgM, являющихся одними из наиболее распространенных белков человеческой крови, и, наиболее предпочтительно, от IgG, о котором известно, что он увеличивает период полувыведения лиганд-связывающих белков.

При использовании здесь термин «комбинация» означает, что полипептиды, кодирующие одноцепочечные Fc-области иммуноглобулинов одного и того же происхождения, соединены с одноцепочечным полипептидом другого происхождения с образованием димера или мультимера. То есть, возможно получение димера или мультимера из двух или более фрагментов, выбранных из группы, состоящей из Fc-фрагментов IgG, Fc-фрагментов IgA, Fc-фрагментов IgM, Fc-фрагментов IgD и Fc-фрагментов IgE.

При использовании здесь термин «гибрид» означает, что в одноцепочечной Fc-области иммуноглобулина присутствуют

последовательности, кодирующие две или более Fc-области иммуноглобулинов разного происхождения. В настоящем изобретении возможны различные типы гибридов. То есть, доменные гибриды могут состоять из от одного до четырех доменов, выбранных из группы, состоящей из СН1, СН2, СН3 и СН4 Fc IgG, Fc IgM, Fc IgA, Fc IgE и Fc IgD, и могут содержать шарнирную область.

С другой стороны, IgG делят на подклассы lgG1, lgG2, lgG3 и lgG4, и настоящее изобретение включает их комбинации или гибриды. Предпочтительны подклассы lgG2 и lgG4, а наиболее предпочтительна Fc-область lgG4, редко обладающая эффекторными функциями, такими как комплемент-зависимая цитотоксичность (CDC).

В качестве носителя лекарственного средства по настоящему изобретению наиболее предпочтительной Fc-областью иммуноглобулина является негликозилированная Fc-область, имеющая происхождение от человеческого lgG4. Fc-область, имеющая происхождение от человека, предпочтительнее Fc-области, имеющей происхождение от источника, не являющегося человеком, которая может действовать в организме человека как антиген и приводить к нежелательным иммунным ответам, таким как образование нового антитела против антигена.

Жидкая композиция длительно действующего конъюгата инсулина по настоящему изобретению содержит терапевтически эффективное количество длительно действующего конъюгата инсулина. Концентрация длительно действующего конъюгата инсулина, используемая в настоящем изобретении, составляет от 0,1 мг/мл до 200 мг/мл и предпочтительно от 10 мг/мл до 200 мг/мл. Жидкая композиция длительно действующего конъюгата инсулина по настоящему изобретению позволяет стабильно хранить конъюгат без преципитаии, не только когда конъюгат инсулина присутствует в низкой концентрации, но также когда он присутствует в высокой концентрации, и, таким образом, может стабильно обеспечивать высокую концентрацию инсулина в организме.

При использовании здесь термин «стабилизатор» относится к веществу, позволяющему стабильно хранить длительно действующий конъюгат инсулина. Термин «стабилизация» относится к тому, что потеря активного ингредиента меньше определенного количества, обычно меньше 10% за определенный период в определенных условиях хранения. Композицию считают стабильной, когда остаточная степень чистоты длительно действующего конъюгата инсулина в ней составляет 90% или более и более предпочтительно от 92 до 95% после хранения при 5±3°С на протяжении 2 лет, при 25±2°С на протяжении 6 месяцев или при 40±2°С на протяжении 1-2 недель. Для таких белков, как длительно действующие конъюгаты инсулина, их стабильность при хранении важна для обеспечения точного дозирования, а также для подавления возможного образования антигенных веществ против длительно действующего конъюгата инсулина. При хранении потеря 10% длительно действующего конъюгата инсулина приемлема для эффективного введения, если она не вызывает образование в композиции агрегатов или фрагментов, приводящих к образованию антигенных соединений.

Стабилизатор по настоящему изобретению предпочтительно содержит буфер, сахарный спирт, хлорид натрия в качестве изотонического агента и неионное поверхностно-активное вещество для стабилизации длительно действующего конъюгата инсулина.

Буфер поддерживает рН раствора, предотвращая резкое изменение рН в жидкой композиции для стабилизации длительно действующего конъюгата инсулина. Буфер может содержать щелочную соль (фосфат, гидрофосфат или дигидрофосфат натрия или калия), цитрат калия/лимонную кислоту, ацетат натрия/уксусную кислоту и любой другой фармацевтически приемлемый рН-буфер, известный в данной области, и их комбинацию. Предпочтительным примером такого буфера является натрий-ацетатный буфер (Na-ацетатный буфер). Концентрация уксусной кислоты в натрий-ацетатном буфере составляет предпочтительно от 5 мМ до 100 мМ, более предпочтительно от 5 мМ до 50 мМ. рН буфера составляет предпочтительно от 4,0 до 8,0, более предпочтительно от 4,0 до 7,0 и еще более предпочтительно от 5,0 до 7,0.

Сахарный спирт действует, повышая стабильность длительно действующего конъюгата инсулина. В настоящем изобретении сахарный спирт используют предпочтительно в количестве от 1 до 20% (масс/об.) и более предпочтительно в количестве от 2 до 15% (масс/об.) по общему объему композиции. Примеры сахарного спирта, полезного в настоящем изобретении, включают маннит, сорбит, но предпочтительно маннит.

Изотонический агент оказывает эффект поддержания подходящего осмотического давления при введении раствора конъюгата инсулина в организм, а также дополнительно стабилизирует длительно действующий конъюгат инсулина в растворе. Изотонический агент обычно представляет собой водорастворимую неорганическую соль, включая хлорид натрия, сульфат натрия, цитрат натрия, и предпочтительно представляет собой хлорид натрия. Содержание изотонического агента можно надлежащим образом корректировать в соответствии с типом и количеством компонентов, включенных в композицию, таким образом, что жидкая композиция, содержащая всю смесь, может представлять собой изотонический раствор. Например, изотонический агент может быть использован в концентрации от 1 мг/мл до 20 мг/мл.

Неионное поверхностно-активное вещество уменьшает поверхностное натяжение белкового раствора, предотвращая абсорбцию или агрегацию белков на гидрофобной поверхности. Примеры неионного поверхностно-активного вещества, полезного в настоящем изобретении, включают полисорбаты, полоксамеры и их комбинации, предпочтительно полисорбаты. Неионными поверхностно-активными веществами-полисорбатами являются полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60 и полисорбат 80. Наиболее предпочтительным неионным поверхностно-активным веществом является полисорбат 20.

Использование неионного поверхностно-активного вещества в высокой концентрации в жидкой композиции не является подходящим из-за того, что неионное поверхностно-активное вещество в высокой концентрации вызывает мешающие эффекты при измерении концентрации белка и определении стабильности белка такими аналитическими методами, как UV-спектроскопия или изоэлектрическое фокусирование, затрудняя посредством этого точную оценку стабильности белка. Поэтому жидкая композиция по настоящему изобретению содержит неионное поверхностно-активное вещество предпочтительно в низкой концентрации менее 0,2% (масс/об.), более предпочтительно от 0,001% до 0,02% (масс/об.).

Согласно одному примеру настоящего изобретения, при добавлении хлорида натрия в качестве изотонического агента в присутствии буфера, сахарного спирта и неионного поверхностно-активного вещества стабильность длительно действующего конъюгата инсулина при хранении была существенно повышена. В частности, длительно действующий конъюгат инсулина продемонстрировал значительно высокую стабильность в композиции, содержащей 10 мМ ацетата натрия, от 10 до 20 мг/мл хлорида натрия, 10% (масс/об.) маннита и 0,02% (масс/об.) полисорбата 20 при рН 6,0. Кроме того, стабильность длительно действующего конъюгата инсулина была значимо высока в композиции, содержащей 10 мМ ацетата натрия, от 1,2 до 5,9 мг/мл хлорида натрия, от 2 до 5% (масс/об.) маннита и 0,02% (масс/об.) полисорбата 20 при рН 6,0 для создания равновесия осмотического давления. Это показывает, что при использовании хлорида натрия в качестве изотонического агента вместе с буфером, сахарным спиртом и неионным поверхностно-активным веществом это оказывает синергические эффекты, улучшая посредством этого стабильность длительно действующего конъюгата инсулина.

Предпочтительно, чтобы стабилизатор по настоящему изобретению не содержал альбумина. Поскольку человеческий сывороточный альбумин, доступный в качестве стабилизатора белка, получают из человеческой сыворотки, всегда есть вероятность его заражения патогенными вирусами человеческого происхождения. Желатин или бычий сывороточный альбумин могут вызывать заболевания или могут иметь склонность к индуцированию аллергического ответа у некоторых пациентов. Не содержащий гетерологичных белков, таких как сывороточные альбумины человеческого или животного происхождения или очищенный желатин, стабилизатор по настоящему изобретению не может приводить к заражению вирусами.

Кроме того, стабилизатор по настоящему изобретению может дополнительно содержать сахара, полиспирт или нейтральные аминокислоты. Предпочтительные примеры сахаров, которые могут быть дополнительно добавлены для повышения стабильности длительно действующего конъюгата инсулина при хранении, включают моносахариды, такие как манноза, глюкоза, фукоза и ксилоза, и полисахариды, такие как лактоза, мальтоза, сахароза, раффиноза и декстран. Предпочтительные примеры полиспирта включают пропиленгликоль, низкомолекулярный полиэтиленгликоль, глицерин, низкомолекулярный полипропиленгликоль и их комбинацию.

В то же время, жидкая композиция длительно действующего конъюгата инсулина по настоящему изобретению может дополнительно содержать консервант, в дополнение к описанным выше конъюгату, буферу, изотоническому агенту, сахарному спирту и неионному поверхностно-активному веществу, в целях предотвращения микробного заражения композиции для многократного применения.

При использовании здесь «консервант» относится к соединению, добавляемому в фармацевтическую композицию в качестве антимикробного агента. Примеры консерванта включают, без ограничения, бензэтоний, хлоргексидин, фенол, м-крезол, бензиловый спирт, метилпарабен, пропилпарабен, хлорбутанол, о-крезол, п-крезол, хлоркрезол, хлорид бензалкония, нитрат фенилртути, тимерозал и бензойную кислоту. Возможно использование одного типа консерванта самого по себе, или возможно использование случайной комбинации двух или более типов консерванта. Предпочтительно, жидкая композиция по настоящему изобретению может содержать один или более чем один из м-крезола, фенола и бензилового спирта в качестве консерванта. Жидкая композиция по настоящему изобретению может содержать от 0,001% до 1% (масс/об.) консерванта, предпочтительно от 0,001% до 0,5% (масс/об.) консерванта и более предпочтительно от 0,001% до 0,25% (масс/об.) консерванта.

В одном примере настоящего изобретения в качестве консерванта в жидкую композицию по настоящему изобретению добавляли 0,27% (масс/об.) м-крезола и оценивали эффект крезола на стабильность конъюгата инсулина. В результате, было подтверждено, что в композиции, в которую добавляли консервант, конъюгат оставался стабильным, без преципитации. Поэтому для многократного введения может быть использована жидкая композиция конъюгата инсулина по настоящему изобретению, содержащая консервант в дополнение к стабилизатору.

Жидкая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать другие вещества и материалы, известные в данной области, селективным образом, в дополнение к описанным выше буферу, изотоническому агенту, сахарному спирту, неионному поверхностно-активному веществу и консерванту, при условии отсутствия влияния на эффект настоящего изобретения.

Не содержащая альбумина жидкая композиция длительно действующего конъюгата инсулина по настоящему изобретению, обеспечивающая стабильность длительно действующего конъюгата инсулина, не несет риска заражения вирусами, обеспечивая в то же время превосходную стабильность при хранении при простоте композиции, и, таким образом, настоящая композиция может быть обеспечена более выгодным с экономической точки зрения образом по сравнению с композициями, полученными с применением других стабилизаторов или лиофильной сушки.

Кроме того, поскольку жидкая композиция по настоящему изобретению содержит длительно действующий конъюгат инсулина с увеличенной продолжительностью сохранения физиологической активности по сравнению с диким типом, она может быть использована в качестве эффективной лекарственной композиции, сохраняя активность белка в организме на протяжении более длительного периода по сравнению с обычной композицией инсулина. Кроме того, настоящая жидкая композиция обеспечивает превосходную стабильность для хранения длительно действующего конъюгата инсулина как в низкой концентрации, так и в высокой концентрации.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложен способ получения жидкой композиции по настоящему изобретению.

Жидкая композиция по настоящему изобретению может быть получена посредством получения длительно действующего конъюгата инсулина и смешивания полученного длительно действующего конъюгата инсулина со стабилизатором, содержащим буфер, сахарный спирт, неионное поверхностно-активное вещество и изотонический агент. Кроме того, посредством добавления консерванта, в дополнение к стабилизатору, может быть получена стабильная жидкая композиция длительно действующего конъюгата инсулина для многократного применения.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложена композиция для предотвращения или лечения диабета, содержащая конъюгат инсулина.

Конъюгат инсулина может быть представлен в такой же жидкой композиции, как описано выше.

При использовании здесь «диабет» относится к метаболическому заболеванию, при котором секреция инсулина недостаточна или инсулин не может правильно функционировать. Диабет можно лечить введением субъекту композиции по настоящему изобретению, регулируя уровень сахара в крови.

При использовании здесь термин «лечение» относится ко всем действиям, позволяющим облегчить или положительным образом изменить симптомы диабета посредством введения композиции по настоящему изобретению, а термин «предотвращение» относится ко всем действиям, подавляющим или задерживающим начало диабета посредством введения композиции. Лечение диабета, облегчающее или положительным образом изменяющее симптомы, может быть применено у любых млекопитающих, у которых возможно развитие диабета, и примеры таких млекопитающих включают, без ограничения, человека и приматов, а также домашних животных, таких как коровы, свиньи, овцы, лошади, собаки и кошки, и предпочтительно человека.

При использовании здесь термин «введение» относится к введению предопределенного количества вещества пациенту определенным подходящим способом. Композиции могут быть введены любым из обычных способов введения, при условии, что это позволяет достичь ткани-мишени. Способы введения включают, без ограничения, внутрибрюшинное, внутривенное, внутримышечное, подкожное, внутрикожное, пероральное, местное, интраназальное, внутрилегочное и интраректальное введение. Тем не менее, из-за расщепления пептидов при пероральном введении активные ингредиенты композиции для перорального введения необходимо снабжать покрытием или изготавливать с защитой от расщепления в желудке. Предпочтительно, конъюгат может быть введен в форме для инъекций. Кроме того, композиции могут быть введены с использованием определенного устройства, способного транспортировать активные ингредиенты в клетку-мишень.

Кроме того, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению могут определять несколько факторов, включая типы заболеваний, подлежащих лечению, способы введения, возраст, пол и массу тела пациента, тяжесть заболевания, а также типы активного компонента лекарственного средства.

Кроме того, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать фармацевтически приемлемые носители. При использовании здесь «фармацевтически приемлемый носитель» относится к носителю или разбавителю, не нарушающему физиологическую активность и свойства вводимого соединения без стимуляции субъекта. Для перорального введения фармацевтически приемлемый носитель может включать связывающий агент, смазывающий агент, разрыхлитель, эксципиент, солюбилизатор, диспергирующий агент, стабилизатор, суспендирующий агент, краситель и отдушку. Для композиции для инъекций фармацевтически приемлемый носитель может включать буферный агент, консервант, анальгетик, солюбилизатор, изотонический агент и стабилизатор. Для композиций для местного введения фармацевтически приемлемый носитель может включать основу, эксципиент, смазывающий агент и консервант. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть изготовлена в различных формах посредством добавления фармацевтически приемлемых носителей. Например, для перорального введения фармацевтическая композиция может быть изготовлена в форме таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов или облаток. Для препаратов для инъекций фармацевтическая композиция может быть изготовлена в форме однодозовой ампулы или многодозового контейнера. Фармацевтическая композиция может также быть изготовлена в форме растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капсул и композиции с длительным высвобождением.

Жидкая композиция длительно действующего конъюгата инсулина по настоящему изобретению содержит терапевтически эффективное количество длительно действующего конъюгата инсулина. Например, терапевтически эффективное количество Лантуса (инсулин гларгин, Sanofi Aventis) обычно составляет приблизительно от 0,07 мг до 3,7 мг в сутки. В отличие от этого, максимально допустимая доза инсулина по настоящему изобретению составляет приблизительно от 0,5 мг до 25,9 мг в сутки, поскольку ее нужно вводить только один раз в несколько недель без необходимости частого введения.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложен способ предотвращения или лечения диабета, включающий введение композиции, содержащей длительно действующий конъюгат инсулина, субъекту с диабетом.

Композиция по настоящему изобретению, содержащая длительно действующий конъюгат инсулина, может эффективно снижать уровень глюкозы в крови, даже при одном введении в неделю, не приводя к побочному эффекту увеличения массы тела, и, таким образом, ее можно эффективно применять для предотвращения или лечения диабета.

ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на Примеры. Тем не менее, эти Примеры приведены лишь в иллюстративных целях, и изобретение не следует ограничивать этими Примерами.

Пример 1: Подтверждение факторов, определяющих стабильность жидкой композиции длительно действующего конъюгата инсулина

Для увеличения периода полувыведения из крови без индуцирования низкого уровня глюкозы в крови в организме был разработан длительно действующий конъюгат инсулина. Конъюгат инсулина, где Fc-область иммуноглобулина, непептидильный полимер и инсулин конъюгированы сайт-специфичным образом через ковалентные связи, имеет увеличенный период полувыведения из крови и может существенно снизить риск низкого уровня глюкозы в крови.

Для подтверждения стабильности жидкой композиции длительно действующего конъюгата инсулина композиции получали согласно Таблице 1, хранили при 40°С на протяжении 2 недель и анализировали их стабильность посредством ионообменной хроматографии (IE-HPLC).

На данном этапе основными факторами, сравниваемыми для определения их эффектов на стабильность конъюгата, были рН, тип и концентрация буфера, тип изотонического агента, концентрация сахарного спирта, состоящего из маннита, тип поверхностно-активного вещества, концентрация поверхностно-активного вещества, состоящего из полисорбата 20, присутствие других добавок и совместное добавление метионина и хлорида натрия.

Результаты IE-HPLC (%) в Таблице 1 приведены как значение «% площади/% исходной площади», показывая остаточную степень чистоты длительно действующего конъюгата инсулина по сравнению с исходной степенью чистоты.

По результатам анализа, жидкая композиция длительно действующего конъюгата инсулина была наиболее стабильной, когда она содержала буфер, состоящий из ацетата натрия, изотонический агент, состоящий из хлорида натрия, сахарный спирт, состоящий из маннита, поверхностно-активное вещество, состоящее из полисорбата 20, при рН 5,6 или 6,0, как показано в Таблице 2.

Пример 2: Оценка стабильности длительно действующего конъюгата инсулина в зависимости от концентраций изотонического агента и поверхностно-активного вещества

Основываясь на жидкой композиции по Примеру 1 (10 мМ ацетата натрия при рН 6,0, 10 мг/мл хлорида натрия, 10% (масс/об.) маннита, 0,02% (масс/об.) полисорбата 20), исследовали стабильность длительно действующего конъюгата инсулина в зависимости от концентраций изотонического агента и поверхностно-активного вещества. На данном этапе использовали концентрации изотонического агента и поверхностно-активного вещества, входящие в максимально допустимый диапазон, рекомендованный в соответствии с имеющимися в продаже композициями и рекомендациями разрешающего органа.

Жидкие композиции длительно действующего конъюгата инсулина получали согласно Таблице 3 и хранили при 40°С на протяжении 4 недель. Затем стабильность исследовали посредством IE-HPLC и гель-хроматографии (SE-HPLC).

Результаты IE-HPLC (%) и SE-HPLC (%) в Таблице 4 приведены как значение «% площади/% исходной площади», показывая остаточную степень чистоты длительно действующего конъюгата инсулина по сравнению с исходной степенью чистоты.

Как показано выше, стабильность конъюгата была максимальной при повышении концентрации хлорида натрия в жидкой композиции по Примеру 2 (10 мМ ацетата натрия, рН 6,0, 10 мг/мл хлорида натрия, 10% (масс/об.) маннита, 0,02% (масс/об.) полисорбата 20) до 20 мг/мл (анализируемая группа №2). С другой стороны, при повышении концентрации полисорбата 20 до 0,2% (масс/об.) (анализируемая группа №1) преципитация белка происходила через 3 недели хранения композиции, а через 4 недели хранения степень преципитации увеличивалась (Таблица 4).

Пример 3: Оценка стабильности длительно действующего конъюгата инсулина в зависимости от типа сахарного спирта

Примеры сахарного спирта, который может быть добавлен в композицию для повышения стабильности длительно действующего конъюгата инсулина при хранении, включают моносахариды, такие как манноза, глюкоза, фукоза и ксилоза, и полисахариды, такие как лактоза, мальтоза, сахароза, раффиноза и декстран. Из них на предмет эффекта на стабильность длительно действующего конъюгата инсулина анализировали сахарозу ввиду ее подтвержденного эффекта по уменьшению дезамидирования (J. of Pharmaceutical Sciences, Vol.94, 2005). На данном этапе использовали концентрацию сахарозы, входящую в максимально допустимый диапазон, рекомендованный в соответствии с имеющимися в продаже композициями и рекомендациями разрешающего органа.

Жидкие композиции длительно действующего конъюгата инсулина получали согласно Таблице 5, хранили при 40°С на протяжении 4 недель и оценивали их стабильность, проводя анализ стабильности с применением IE-HPLC и SE-HPLC. IE-HPLC (%) и SE-HPLC (%) в Таблице 6 приведены как значение «% площади/% исходной площади», показывая остаточную степень чистоты длительно действующего конъюгата инсулина по сравнению с исходной степенью чистоты.

Как показано выше, при добавлении сахарозы вместо маннита в качестве сахарного спирта, который может быть добавлен для повышения стабильности длительно действующего конъюгата инсулина при хранении (анализируемая группа №1), стабильность композиции была сходна со стабильностью жидкой композиции контрольной группы (10 мМ ацетата натрия, рН 6,0, 10 мг/мл хлорида натрия, 10% (масс/об.) маннита, 0,02% (масс/об.) полисорбата 20). Кроме того, при повышении концентрации хлорида натрия в жидкой композиции, содержащей сахарозу, до 20 мг/мл (анализируемая группа №3) стабильность жидкой композиции была сходна со стабильностью жидкой композиции контрольной группы. Более того, при повышении концентрации полисорбата 20 до 0,2% (масс/об.) (анализируемая группа №2) стабильность жидкой композиции снижалась по сравнению с группой без повышения концентрации полисорбата 20, и это также приводило к преципитации белка через 3 недели хранения. В анализируемой группе №2 степень чистоты оценивали после удаления преципитатов, и было подтверждено, что стабильность в анализируемой группе №2 была снижена по сравнению с другими композициями (Таблица 6).

Пример 4: Оценка стабильности длительно действующего конъюгата инсулина при различных значениях рН

Основываясь на жидкой композиции, состоящей из буфера, хлорида натрия, маннита и полисорбата 20, оценивали стабильность длительно действующего конъюгата инсулина при различных значениях рН.

Жидкие композиции длительно действующего конъюгата инсулина получали согласно Таблице 7 и хранили при 40°С на протяжении 4 недель. Затем оценивали стабильность композиций посредством мониторинга преципитации белка невооруженным глазом.

Продолжительность отсутствия преципитации белка (в неделях) на Фиг. 1 представляет собой время, в течение которого не было преципитации белка при хранении композиции при 40°С. Как показано выше, в присутствии 10 мМ ацетата натрия, рН 5,2 (анализируемые группы №1, №4 и №7), преципитация белка происходила при 40°С за 1 неделю хранения. В присутствии 10 мМ ацетата натрия, рН 5,6 (анализируемые группы №2, №5 и №8), преципитация белка происходила при 40°С за 2 недели хранения. Тем не менее, в присутствии 10 мМ ацетата натрия, рН 6,0 (анализируемые группы №3, №6 и №9), преципитации белка не происходило при 40°С до 3 недель. Среди них, стабильность конъюгата была максимальной при повышении концентрации хлорида натрия до 20 мг/мл в присутствии 10 мМ ацетата натрия, рН 6,0 (анализируемая группа №6) (Фиг. 1).

Пример 5: Оценка стабильности длительно действующего конъюгата инсулина в зависимости от высоких концентраций изотонического агента и поверхностно-активного вещества, по отдельности или в комбинации

Имея жидкую композицию по Примерам 1-4 (10 мМ ацетата натрия, рН 6,0, 10 мг/мл хлорида натрия, 10% (масс/об.) маннита, 0,02% (масс/об.) полисорбата 20) в качестве основы, добавляли 20 мг/мл хлорида натрия в качестве изотонического агента в высокой концентрации и 0,2% (масс/об.) полисорбата 20 в качестве поверхностно-активного вещества в высокой концентрации, по отдельности или одновременно. Затем сравнивали стабильность композиций.

Жидкие композиции длительно действующего конъюгата инсулина получали согласно Таблице 8 и хранили при 40°С на протяжении 4 недель. Затем исследовали их стабильность, проводя анализ стабильности с применением IE-HPLC и SE-HPLC.

IE-HPLC (%) и SE-HPLC (%) в Таблице 9 приведены как значение «% площади/% исходной площади», показывая остаточную степень чистоты длительно действующего конъюгата инсулина по сравнению с исходной степенью чистоты.

Как показано выше, стабильность конъюгата была максимальной при повышении концентрации хлорида натрия до 20 мг/мл (анализируемая группа №2) по сравнению с жидкой композицией контрольной группы (10 мМ ацетата натрия, рН 6,0, 10 мг/мл хлорида натрия, 10% (масс/об.) маннита, 0,02% (масс/об.) полисорбата 20). С другой стороны, при повышении концентрации полисорбата 20 до 0,2% (масс/об.) (анализируемая группа №1) преципитация белка происходила через 3 недели хранения, усиливаясь через 4 недели хранения. Кроме того, при одновременном добавлении 20 мг/мл хлорида натрия в качестве изотонического агента в высокой концентрации и 0,2% (масс/об.) полисорбата 20 в качестве поверхностно-активного вещества в высокой концентрации (анализируемая группа №3) преципитация белка происходила при 40°С за 2 недели хранения (Таблица 9 и Фиг. 2).

Пример 6: Оценка стабильности длительно действующего конъюгата инсулина в зависимости от добавления изотонического агента в низкой концентрации и сахарного спирта в низкой концентрации

Имея жидкую композицию по Примерам 1-4 (10 мМ ацетата натрия, рН 6,0, 10 мг/мл хлорида натрия, 10% (масс/об.) маннита, 0,02% (масс/об.) полисорбата 20) в качестве основы, получали жидкие композиции с комбинацией 1,2-5,9 мг/мл хлорида натрия в качестве изотонического агента в низкой концентрации и 2-5% (масс/об.) маннита в качестве сахарного спирта в низкой концентрации и исследовали в них стабильность длительно действующего конъюгата инсулина.

Жидкие композиции длительно действующего конъюгата инсулина получали согласно Таблице 10 и хранили при 25°С на протяжении 4 недель. Затем оценивали стабильность конъюгата, проводя анализ стабильности с применением IE-HPLC и SE-HPLC.

IE-HPLC (%) и SE-HPLC (%) в Таблице 11 приведены как значение «% площади/% исходной площади», показывая остаточную степень чистоты длительно действующего конъюгата инсулина по сравнению с исходной степенью чистоты.

Как показано выше, жидкие композиции, содержащие 1,2-5,9 мг/мл хлорида натрия в качестве изотонического агента и 2-5% (масс/об.) маннита в качестве сахарного спирта (анализируемые группы №1, №2), продемонстрировали стабильность, сопоставимую с жидкой композицией по Примерам 1-4 (10 мМ ацетата натрия, рН 6,0, 10 мг/мл хлорида натрия, 10% (масс/об.) маннита, 0,02% (масс/об.) полисорбата 20).

Пример 7: Оценка стабильности длительно действующего конъюгата инсулина в зависимости от добавления консерванта

Сравнивали стабильность длительно действующего конъюгата инсулина при добавлении консерванта в жидкую композицию по Примерам 1-4 (10 мМ ацетата натрия, рН 6,0, 10 мг/мл хлорида натрия, 10% (масс/об.) маннита, 0,02% (масс/об.) полисорбата 20) и в жидкую композицию по Примеру 6 (10 мМ ацетата натрия, рН 6,0, 1,2-5,9 мг/мл хлорида натрия, 2-5% (масс/об.) маннита, 0,02% (масс/об.) полисорбата 20) для создания равновесия осмотического давления.

Жидкую композицию длительно действующего конъюгата инсулина получали согласно Таблице 12 и хранили при 25°С на протяжении 4 недель. Затем исследовали стабильность конъюгата, проводя анализ стабильности с применением IE-HPLC и SE-HPLC.

IE-HPLC (%) и SE-HPLC (%) в Таблице 13 приведены как «% площади/% исходной площади», показывая остаточную степень чистоты длительно действующего конъюгата инсулина по сравнению с исходной степенью чистоты.

Как показано выше, жидкие композиции, содержащие 0,27% (масс/об.) м-крезола в качестве консерванта (анализируемые группы №1, №3 и №5), продемонстрировали стабильность, сопоставимую с жидкими композициями без консерванта (анализируемые группы №2 и №4), как показано добавлением 0,27% (масс/об.) м-крезола в жидкую композицию по Примерам 1-4 (10 мМ ацетата натрия, рН 6,0, 10 мг/мл хлорида натрия, 10% (масс/об.) маннита, 0,02% (масс/об.) полисорбата 20) и в жидкую композицию по Примеру 6 с таким же осмотическим давлением (10 мМ ацетата натрия, рН 6,0, 1,2-5,9 мг/мл хлорида натрия, 2-5% (масс/об.) маннита, 0,02% (масс/об.) полисорбата 20).

Эти результаты демонстрируют, что настоящая жидкая композиция по настоящему изобретению может поддерживать высокую стабильность длительно действующего конъюгата инсулина, даже при дополнительном добавлении консерванта в композицию.

На основании приведенного выше описания специалисту в данной области будет ясно, что возможны различные модификации и изменения без выхода за рамки объема и сущности изобретения. Поэтому следует понимать, что приведенное выше воплощение во всех аспектах является иллюстративным, но не ограничивающим. Объем изобретения определен в приложенной формуле изобретения, но не в предшествующем описании, и поэтому подразумевают, что формула изобретения включает все изменения и модификации, не выходящие за рамки границ и пределов формулы изобретения или эквивалентов таких границ и пределов.


ЖИДКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛИТЕЛЬНО ДЕЙСТВУЮЩЕГО КОНЪЮГАТА ИНСУЛИНА
ЖИДКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛИТЕЛЬНО ДЕЙСТВУЮЩЕГО КОНЪЮГАТА ИНСУЛИНА
Источник поступления информации: Роспатент

Показаны записи 1-10 из 30.
25.08.2017
№217.015.a17c

Капсулированная лекарственная форма, содержащая монтелукаст и левоцетиризин

Изобретение относится к капсулированной лекарственной форме для профилактики или лечения аллергического ринита и астмы, которая состоит из двух отдельных слоев: (1) слоя монтелукаста, содержащего монтелукаст или его фармацевтически приемлемую соль; и (2) слоя левоцетиризина, содержащего...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002606857
Дата охранного документа: 10.01.2017
25.08.2017
№217.015.b5a0

Стабильная фармацевтическая композиция для перорального введения, включающая левоцетиризин или его фармацевтически приемлимую соль, и монтелукаст или его фармацевтически приемлимую соль

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в форме капсулы для перорального введения для предупреждения или лечения аллергического ринита или астмы. Композиция включает: (a) первую фракцию частиц в форме мини-таблетки, включающей левоцетиризин или его фармацевтически...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002614382
Дата охранного документа: 24.03.2017
26.08.2017
№217.015.e213

Производные тиено[3,2-d]пиримидина, обладающие ингибирующей активностью в отношении протеинкиназ

Изобретение относится к производным тиено[3,2-d]пиримидина формулы (I) в которой А представляет собой Cарил или 5-10-членный гетероарил; W представляет собой О, NH или -NHNH-; X и Y представляют собой каждый независимо СН или N; Z представляет собой водород или NRR, в которой указанные R и R...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002625799
Дата охранного документа: 19.07.2017
19.01.2018
№218.016.0a2a

Фармацевтическая композиция, включающая производное амида, ингибирующее рост раковых клеток, и лубрикант, не являющийся солью металла

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую вещество формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и лубрикант, не являющийся солью металла: а также способ получения препарата данной фармацевтической...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002632099
Дата охранного документа: 02.10.2017
13.02.2018
№218.016.225b

Композиция для лечения гиперлипидемии, содержащая производное оксинтомодулина

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к композициям на основе конъюгата производного оксинтомодулина, и может быть использовано в медицине для снижения уровней липидов в крови при предупреждении или лечении гиперлипидемии, жировой болезни печени или артериосклероза....
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002642267
Дата охранного документа: 24.01.2018
17.02.2018
№218.016.2de5

Жидкая композиция длительно действующих инсулина и инсулинотропного пептида

Группа изобретений относится к области фармакологии и медицины и касается жидкой композиции, содержащей комбинацию длительно действующего инсулина в форме, в которой инсулин связан с Fc-областью иммуноглобулина и инсулинотропного пептида, который находится в форме, в которой пептид связан с...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002643766
Дата охранного документа: 05.02.2018
08.07.2018
№218.016.6d73

Фармацевтический комбинированный состав, содержащий амлодипин, лозартан и розувастатин

Описан фармацевтический комбинированный состав для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Состав включает первую отдельную часть, содержащую амлодипин, розувастатин, гидрат лактозы и микрокристаллическую целлюлозу в качестве добавок, и вторую отдельную часть, содержащую лозартан. Гидрат...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002660586
Дата охранного документа: 06.07.2018
02.08.2018
№218.016.77d9

Твердая дисперсия с улучшенной растворимостью, содержащая производное тетразола в качестве активного ингредиента

Настоящее изобретение относится к аморфной твердой дисперсии, содержащей производное тетразола формулы (II) или (III) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и водорастворимый полимер, где водорастворимый полимер представляет собой гипромеллозу, которая...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002662819
Дата охранного документа: 31.07.2018
25.08.2018
№218.016.7f1f

Рекомбинантный дрожжевой трансформант и способ получения с его использованием fc-фрагмента иммуноглобулина

Группа изобретений относится к биоинженерии и биотехнологии. Предложены трансформант дрожжей Pichia sp. и способ получения Fc-фрагмента IgG4 человека. Трансформант модифицирован путем введения экспрессионного вектора, содержащего полинуклеотид, кодирующий Fc-фрагмент IgG4 человека, в дрожжи...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002664862
Дата охранного документа: 23.08.2018
02.11.2018
№218.016.999a

Комплексная гранулированная композиция, обладающая улучшенной стабильностью, включающая левоцетиризин и монтелукаст

Настоящее изобретение относится к фармацевтической комплексной гранулированной композиции, включающей первую гранулированную часть, включающую левоцетиризин или его фармацевтически приемлемую соль, циклодекстрин или его производное и ощелачивающий агент; и вторую гранулированную часть,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002671491
Дата охранного документа: 01.11.2018
Показаны записи 1-10 из 20.
25.08.2017
№217.015.9f6f

Мультимер непептидильный полимер-инсулин и способ его получения

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к комплексу гексамера конъюгата непептидильного полимера и инсулина с ионами трехвалентного кобальта, и может быть использовано в медицине. Изобретение позволяет получить стабильную гексамерную форму инсулина, связанного с непептидильным...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002606262
Дата охранного документа: 10.01.2017
25.08.2017
№217.015.a1f2

Композиция для лечения диабета, содержащая конъюгат инсулина длительного действия и конъюгат инсулинотропного пептида длительного действия

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и касается композиции для предупреждения или лечения диабета, а также способа лечения диабета. Сущность изобретения заключается в том, что композиция содержит конъюгат инсулина длительного действия и конъюгат инсулинотропного...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002606840
Дата охранного документа: 10.01.2017
25.08.2017
№217.015.a3d5

Конъюгат, содержащий оксинтомодулин и фрагмент иммуноглобулина, и его применение

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к конъюгатам оксинтомодулина с Fc-областью иммуноглобулина, и может быть использовано в медицине для лечения ожирения. Получают конъюгат, обладающий способностью активировать рецептор CLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1) и рецептор...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002607365
Дата охранного документа: 10.01.2017
25.08.2017
№217.015.aea4

Новые производные оксинтомодулина и содержащая их фармацевтическая композиция для лечения ожирения

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению аналогов оксинтомодулина, и может быть использовано в медицине для предупреждения или лечения ожирения. Получают модифицированный пептид, способный к активации рецептора глюкагонподобного пептида-1 (GLP-1) и рецептора...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002612906
Дата охранного документа: 13.03.2017
25.08.2017
№217.015.cac9

Производные факторов свертывания крови vii и viia, конъюгаты и комплексы, содержащие их, и их применение

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению производных фактора свертывания крови VII и VIIa, их конъюгатов с полимерами, способными увеличивать время полувыведения из кровотока, комплексов с ними, полученных путем связывания носителя с конъюгатом, к генам, кодирующим...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002620072
Дата охранного документа: 22.05.2017
25.08.2017
№217.015.d16d

Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая конъюгат интерферона-альфа

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к фармацевтической композиции, содержащей конъюгат интерферона-альфа с полимером и ингибитор Raf, и может быть использовано в медицине. Полученную фармацевтическую композицию применяют для лечения рака с мутацией k-ras. Изобретение...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002622077
Дата охранного документа: 09.06.2017
26.08.2017
№217.015.db90

Способ получения комплекса физиологически активного полипептида

Группа изобретений относится к области биохимии. Представлен способ получения конъюгата физиологически активного белка и непептидного полимера, включающий взаимодействие указанного белка с непептидным полимером, имеющим реакционноспособные группы по обоим концам или по трем концам, в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002624129
Дата охранного документа: 30.06.2017
29.12.2017
№217.015.f740

Улучшенный способ получения конъюгата физиологически активного полипептида

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению конъюгатов физиологически активного полипептида с непептидильным полимером и константной областью иммуноглобулина, и может быть использовано в медицине для создания длительно действующих композиций физиологически активных...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002639256
Дата охранного документа: 20.12.2017
20.01.2018
№218.016.1b34

Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения неалкогольной жировой болезни печени

Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины и касается фармацевтической композиции для предупреждения и лечения неалкогольной жировой болезни печени (НЖБП), включающей конъюгат, полученный путем ковалентного связывания инсулинотропного пептида и Fc-фрагмента иммуноглобулина...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002635966
Дата охранного документа: 17.11.2017
13.02.2018
№218.016.225b

Композиция для лечения гиперлипидемии, содержащая производное оксинтомодулина

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к композициям на основе конъюгата производного оксинтомодулина, и может быть использовано в медицине для снижения уровней липидов в крови при предупреждении или лечении гиперлипидемии, жировой болезни печени или артериосклероза....
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002642267
Дата охранного документа: 24.01.2018
+ добавить свой РИД