5-ФЕНИЛ-2-(3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)ИМИНО-2Н-ФУРАН-3-ОН, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 5-арил-2-гетерилимино-3H-фуран-3-она, а именно к 5-фенил-2-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)имино-2H-фуран-3-ону формулы 1:

обладающего противомикробной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с противомикробными и анальгетическими свойствами.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является 2-(1-адамантил)имино-5-фенил-2H-фуран-3-он 2, обладающий противомикробной активностью [Химико-фармацевтический журнал, 23, №12. С.1470-1473] формулы

Приведены данные по острой токсичности и противомикробной активности соединения 2:

Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы

и фенилсалицилат формулы

которые широко применяются в лечебной практике, и являются аналогами по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2010. - с.472].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных 5-арил-2-гетерилимино-2H-фуран-3-онов веществ с выраженным противомикробным и анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 5-фенил-2-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)имино-2H-фуран-3-она, который обладает противомикробной и анальгетической активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием 5-фенилфуран-2,3-диона с 2-[(трифенилфосфоранилиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбонитрилом в среде абсолютного толуола при 60°C и перемешивании в течение 3 ч с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме

Пример 1. Получение 5-фенил-2-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)имино-2H-фуран-3-она 1. Смесь 1,74 г (0,01 моль) 5-фенилфуран-2,3-диона и 4,39 г (0,01 моль) 2-[(трифенилфосфоранилиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбонитрила в 10 мл абсолютного толуола перемешивают в течение 3 ч при температуре 60°C. Охлаждают до -15°C, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Выход 2,31 г (69%). Тпл. 253-254°C. Найдено, %: С 68,27; Н 4,22; N 8,40; О 9,53; S 9,60 С₁₉H₁₄N₂O₂S. Вычислено, %: С 68,25; Н 4,22; N 8,38; О 9,57; S 9,59. ИК спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, ν, см^-1): 2216 (CN), 1694 (С³=O), 1672. Спектр ЯМР ¹Н (VarianMercury 300 (300 MHz), CDCl₃, ГМДС, δ, м.д.): 1,89-1,91 (м, 4Н, (CH₂)₂), 2,71-2,75 (м, 2Н, CH₂), 2,82-2,85 (м, 2Н, CH₂), 6,40 (с, 1Н, СН), 7,51-7,70 (м, 3Н, аром.), 7,94 (д, J 7,5 Гц, 2Н, аром.).

Полученное соединение 1 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Пример 2. Определение антимикробной активности проводили методом двукратных серийных разведений [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии, 1971, с.109] на музейных тест - культурах: Staphylococcus aurous, штамм 906; Escherichia coli, штамм 1257 (ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», г. Москва). В опытах использовали 18 часовые агаровые тест - культуры (5·10⁵ микробных тел в 1 мл среды). Для исследования брали растворы соединения 1 в диметилформамиде (ДМФА). Максимальная из испытанных концентраций была 1000 мкг/мл. Пробирки инкубировали при 37°C с последующим высевом через 20 часов и 7 суток в пробирки со скошенным мясопептонным агаром. Учет результатов проводили по наличию и характерному росту культур микроорганизмов на питательной среде.

Пример 3. Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., с.100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с.196].

Пример 4. Анальгетическую активность соединения 1 изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012, с.202].

Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°C металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с ортофеном. Результаты испытаний представлены в таблице.

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 превышает по противомикробной активности препарат сравнения (Фенилсалицилат) в 32 раз по отношению к St. aureus и ни как не воздействует на Е. coli. Таким образом, 5-фенил-2-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)имино-2H-фуран-3-он 1 проявляет более высокую и селективную активность по сравнению со структурным аналогом и эталоном сравнения, что делает возможным использовать его для создания новых лекарственных средств, целенаправленного действия. Кроме того, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную анальгетическую активность и в 20 раз менее токсично, чем препарат сравнения.