Результат интеллектуальной деятельности: КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ АМОРФНЫЙ ЭМОДЕПСИД

Изобретение касается композиций, содержащих аморфный эмодепсид в поливинилпирролидоновой матрице, лекарственных средств, содержащих такие композиции, и их применения против эндопаразитов животных и человека.

Циклический депсипептид эмодепсид, обладающий противоглистным действием, известен из международной заявки WO 93/19053. Ранее описаны различные формы применения, как, например, экструдаты на основе крахмала (международная заявка WO 02/00202) или твердая лекарственная форма с замедленным высвобождением (WO 2009/135593 А2).

Kachi et al. (Jpn. J. Pharmacol. 77 (1998) 235-245) описывают аморфные и полиморфные кристаллические формы циклооктадепсипептида PF1022A.

Schutte (диссертация, Бонн 2004) описывает "исследования пригодности фармацевтических действующих веществ к комплексированию с амилозой путем экструзии с крахмалами с высоким содержанием амилозы". В этой работе описаны также и экструдаты эмодепсида, в которых в качестве основы использовали крахмал.

Эмодепсид - труднорастворимое лекарственное вещество с низкой проницаемостью. В диапазоне pH 4-10 растворимость в воде составляет 5-7 мг/л.

Такие действующие вещества часто обладают плохой биодоступностью. Соответственно, имеется потребность в композициях эмодепсида с улучшенной биодоступностью.

Итак, было обнаружено, что аморфный эмодепсид в определенных матрицах демонстрирует повышенную растворимость в воде и очень хорошую биодоступность в сравнении с кристаллическим эмодепсидом.

Настоящее изобретение касается композиций, содержащих эмодепсид в аморфной форме в поливинилпирролидоновой матрице.

Также изобретение касается лекарственных средств, содержащих такие композиции.

Помимо этого изобретение касается применения композиций согласно изобретению или лекарственных средств, содержащих композиции согласно изобретению, для борьбы с эндопаразитами у людей или животных.

MHH "эмодепсид" обозначает соединение с систематическим названием цикло[(R)-лактоил-N-метил-I-лейцил-(R)-3-(пара-морфолинофенил)-лактоил-N-метил-I-лейцил-(R)-лактоил-N-метил-I-лейцил-(R)-3-(п-морфо-линофенил)лактоил-N-метил-1-лейцил. Эмодепсид описан в международной заявке WO 93/19053 и имеет следующую формулу:

В принципе, композиции согласно изобретению могут содержать и другие действующие вещества.

В зависимости от структуры действующие вещества могут находиться в виде стереоизомеров или в виде смесей стереоизомеров, например, энантиомеров или рацематов. У действующего вещества эмодепсида имеются в общей сложности 8 хиральных атомов углерода - 4 L-лейциновых, 2 D-молочнокислотных и 2 D-полимолочнокислотных мономера. Синтез, однако, не является энантиоселективным, так чтобы в процессе ферментации образовывался бы только один энантиомер PF1022A.

В композициях согласно изобретению эмодепсид находится в аморфном состоянии. "Аморфное" означает, что атомы располагаются в неупорядоченной структуре. У кристаллического вещества или в кристаллических областях атомы обладают как ближним, так и дальним порядком. Аморфный материал, напротив, обладает только ближним порядком. Степень кристаллизации действующего вещества можно определять, например, с помощью динамической дифференциальной калориметрии или рентгеновской дифрактометрии.

При калориметрическом измерении измеряют энтальпию плавления, то есть энергию, необходимую для расплавления кристаллов. Если действующее вещество находится в полностью аморфном состоянии, то при нагреве не обнаруживается эндотермическое изменение энтальпии.

В процессе измерения дифракции рентгеновских лучей измеряют расстояния между молекулярными цепями. В аморфном состоянии регулярные промежутки отсутствуют, что приводит к широкому распределению и отсутствию на дифрактограмме очевидных пиков.

Другие возможности проверки аморфного состояния - это измерение плотности, рентгеновская дифракция, инфракрасная спектроскопия и ядерно-резонансная спектроскопия.

В композициях согласно изобретению доля эмодепсида по меньшей мере в 50 вес.%, предпочтительно по меньшей мере в 70 вес.%, особенно предпочтительно по меньшей мере в 80 вес.%, крайне предпочтительно по меньшей мере в 90 вес.% находится в аморфном состоянии, причем данные о процентах отнесены к общему количеству эмодепсида

В случае сомнений содержание аморфного эмодепсида определяют методом динамической дифференциальной калориметрии.

Эмодепсид помещается в поливинилпирролидоновой матрице. В качестве "поливинилпирролидона" можно использовать как чистые поливинилпирролидоны, так и их производные или смеси поливинилпирролидонов и производных поливинилпирролидона.

Поливинилпирролидоны (повидоны, ПВП) - это представленные в торговле гидрофильные полимеры. При этом на рынке имеются различные виды ПВП. ПВП с низкой молекулярной массой обычно применяют как связующие агенты для таблеток. В водной среде ПВП набухают и подвергаются эрозии.

Предпочтительно, чтобы используемые поливинилпирролидоны или производные поливинилпирролидонов были водорастворимы. Речь при этом, как правило, идет о линейных, не имеющих поперечной сшивки поливинилпирролидонах или производных поливинилпирролидонов.

Применяемые согласно изобретению чистые поливинилпирролидоны или производные поливинилпирролидонов обычно имеют величину K в пределах от 12 до 90, предпочтительно от 12 до 30.

Значение K поливинилпирролидонов или производных поливинилпирролидонов связано с вязкостью и молекулярной массой, а определить его можно известными как таковые методами. В случае сомнений используют данные о величине K из Европейской Фармакопеи (Ph. Eur.).

Предпочтительно, чтобы чистые поливинилпирролидоны имели значение К в пределах от 12 до 90, особо предпочтительно от 12 до 25, крайне предпочтительно - от 12 до 17.

Производные поливинилпирролидонов - это обычно сополимеры поливинилпирролидонов. В случае сополимеров поливинилпирролидонов предпочтительно применяют полимеры со значением K в 25-30.

Предпочтительное производное поливинилпирролидона - это коповидон (например, Kollidon VA 64 производства фирмы BASF). Речь при этом идет о сополимере винилпирролидона и винилацетата в соотношении 6:4 при величине K приблизительно в 30.

Композиция обычно содержит по меньшей мере 50 вес.%, предпочтительно - по меньшей мере 66 вес.% особо предпочтительно 75 вес.% поливинилпирролидона.

Подробности относительно вышеуказанных поливинилпирролидонов, производных поливинилпирролидона и определенных смесей приведены в следующей книге: V. Buhler, „Kollidon, Polyvinylpyrrolidone for the pharmaceutical industry,", 9 th revised edition, BASF Pharma Ingredients, Germany, 2008.

Для изготовления композиций согласно изобретению имеются по меньшей мере два известных как таковые метода: совместное осаждение из растворителя и экструзия расплава.

При совместном осаждении из растворителя эмодепсид растворяют в растворителе вместе с полимером, а затем снова удаляют растворитель, например, при пониженном давлении и при необходимости при повышенной температуре. Можно использовать растворители и смеси растворителей, в которых растворяются как действующее вещество, так и полимер. Для композиций согласно изобретению подходят, например, этанол, ацетонитрил, метанол, ацетон и изопропанол либо их смеси. В качестве полимера при совместном осаждении из растворителя предпочтительно применять поливинилпирролидоны со значением K от 12 до 30, предпочтительно 12-17, поскольку из них легче удалить растворитель, чем из поливинилпирролидонов с более высоким значением K.

При экструзии расплава действующее вещество смешивают с полимером и переносят в экструдер. При этом температура экструзии ниже точки плавления действующего вещества. В случае эмодепсида экструзию можно проводить при температуре от 80 до 190°C, предпочтительно от 1640 до 180°C.

Точка плавления термодинамически стабильной модификации эмодепсида находится на уровне 192°C. Во время экструзии эмодепсид растворяется в полимере, а при охлаждении осаждается в аморфном состоянии. В общем случае, чтобы не навредить стабильности действующего вещества, предпочитают поливинилпирролидоны с низкой температурой стеклования. Помимо этого она не должна быть слишком низкой, чтобы обеспечить определенную стабильность при хранении. Рекомендовать следует полимеры с температурой стеклования по меньшей мере в 80°C, но существенно ниже точки плавления эмодепсида, то есть от 80°C до 160°C, предпочтительно от 80°C до 140°C. Температура стеклования поливинилпирролидона при величине K 12 составляет приблизительно 90°C, а при величине K 25 - приблизительно 155°C.

При экструзии расплава в систему можно добавить поверхностно-активные вещества. В принципе можно использовать обычные порошкообразные или жидкие поверхностно-активные вещества, приемлемые с фармакологической точки зрения. В качестве примеров следует упомянуть: полиоксиэтиленглицерин-рицинолеат 35, макроголглицерин-гидроксистеарат 40, но также и желчные соли, лецитины и неионные ПАВ, например додецилсульфат натрия. Кроме того, в качестве примеров следует назвать полисорбаты 20, 60 или 80, а также полоксамер.

Композиции согласно изобретению можно применять непосредственно как таковые, или их подвергают дальнейшей обработке с добавлением прочих вспомогательных веществ. При этом как для непосредственного применения, так и для дальнейшей переработки они, предпочтительно после этапа размола, имеют вид гранулята или порошка.

"Лекарственными средствами" в рамках настоящего изобретения могут быть сами композиции либо средства, которые помимо композиций содержат еще и приемлемые с фармацевтической точки зрения вспомогательные вещества.

В качестве лекарственных форм для приема внутрь можно использовать порошки, грануляты. капсулы или таблетки, таблетки предпочтительны.

В качестве возможных вспомогательных средств следует назвать наполнители, средства, способствующие скольжению, взрывчатые средства, способствующие распадению, поверхностно-активные вещества и т.д.

В качестве наполнителей можно использовать наполнители, обычные для твердых композиций (например, таблеток), как, например, применяемые в фармацевтике крахмалы, например картофельный, пшеничный, кукурузный и рисовый крахмал, различные моносахариды и дисахариды, например глюкозу, лактозу и сахарозу, сахароспирты маннит и сорбит. Также можно применять коллоидные карбонаты, например карбонаты кальция, гидрокарбонаты, поваренную соль, оксиды алюминия, кремниевые кислоты, глиноземы и фосфаты (в первую очередь фосфаты кальция), причем различные наполнители можно комбинировать друг с другом. В качестве наполнителей с дополнительными свойствами сухого вяжущего применяют целлюлозы, предпочтительно - микрокристаллическую целлюлозу. Обычно совокупное количество наполнителя (наполнителей) составляет 5-80% (м/м), предпочтительно от 10 до 70% (м/м), особо предпочтительно от 20 до 50% (м/м).

Кроме того, твердые лекарственные формы согласно изобретению могут помимо действующего вещества или действующих веществ и других указанных выше компонентов содержать и другие вспомогательные вещества. В качестве средств, способствующих скольжению, находят применение, например, коллоидный диоксид кремния, гидрированные растительные масла, стеариновая кислота, тальк или их смеси, при необходимости обычно в количествах от 0,1 до 2%, предпочтительно 0,5-1,5% (м/м). Смазки, как, например, стеарат магния, содержатся при необходимости обычно в количестве 0,3-2% (м/м), предпочтительно 0,5-1,5 (м/м). Сверх того к композиции можно добавлять средства, способствующие распадению, как, например, кросскармеллозу натрия, обычно в количестве 1-10% (м/м). Возможно, однако, и применение более высоких концентраций, например 10-40%. Для улучшения смачивания можно добавлять поверхностно-активные вещества, например додецилсульфат натрия, обычно 0,1-1% (м/м), предпочтительно 0,5-1% (м/м). Прочие поверхностно-активные вещества, которые можно ввести, - это неионные ПАВ полиоксиэтиленглицерин-рицинолеат 35, макроголглицерин-гидроксистеарат 40, полиоксилированный сорбитан-моноолеат, сорбитан-моностеарат, этиловый спирт, глицеринмоностеарат, полиоксиэтилстеарат и алкилофенолпропил-гликолевый эфир, амфолитный динатрия-N-лаурил-β-иминодипропионат и лецитин, а также анионно-активные лаурилсульфат натрия, эфирсульфаты жирных спиртов и соли моно- и диалкилполигликоль-ортофосфорной кислоты с моноэтаноламином.

Для улучшения вкусовой привлекательности к композиции можно также добавлять ароматизаторы и/или вкусовые добавки.

Композиции согласно изобретению можно изготавливать, например, смешивая или гранулируя компоненты, а затем прессуя их в таблетки. При этом предпочтительно прямое таблетирование компонентов; это означает, что все компоненты смешивают и что из смеси без дальнейших рабочих этапов, например гранулирования или др., непосредственно прессуют таблетки.

Композиции согласно изобретению либо, соответственно, лекарственные средства согласно изобретению, обладая благоприятными показателями токсичности для теплокровных, пригодны для борьбы с патогенными эндопаразитами, которые встречаются у человека, а также в животноводстве и при разведении животных у сельскохозяйственных, племенных, лабораторных, подопытных животных, а также у животных, содержащихся в зоопарках и в качестве домашних животных. Их можно применять против вредителей на всех или на отдельных стадиях развития, а также против резистентных и обладающих нормальной чувствительностью изолятов эндопаразитов. Благодаря борьбе с патогенными эндопаразитами можно сократить заболеваемость, смертность и падение продуктивности (например, при производстве мяса, молока, шерсти, кожи, яиц, меда и т.д.), так что благодаря применению действующих веществ возможно более экономичное и простое содержание животных с улучшением их здоровья. К патогенным эндопаразитам относятся гельминты (глисты), например плоские черви (в частности, моногенеи, цестоды и трематоды), нематоды, пятиустки и скребни. В качестве примеров следует упомянуть:

Моногенеи: например Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp..

Цестоды: из рода Pseudophyllidea, например Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp., Diphlogonoporus spp.

Из рода Cyclophyllida, например Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosoma spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepis spp., Echinolepis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp..

Трематоды: из класса Digenea, например Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Ornithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp-, Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Troglotrema spp., Paragonimus spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp.Metorchis spp., Heterophyes spp., Metagonimus spp..

Нематоды: из отряда Trichinellida, например Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp., Trichinella spp..

Из отряда Tylenchida, например Micronema spp., Strongyloides spp..

Из отряда Rhabditina, например Strongylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp. Parela-phostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp., Ollulanus spp.

Из отряда Spirurida, например Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp.; Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Baylisascaris spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.; Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracunculus spp.; Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp.

Скребни: из отряда Oligacanthorhynchida, например Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.; из отряда Polymorphida, например Filicollis spp.; из отряда Moniliformida, например Moniliformis spp.,

Из отряда Echinorhynchida, например Acanthocephalus spp., Echinorhynchus spp., Leptorhynchoides spp.

Пятиустки: из отряда Porocephalida, например Linguatula spp.

В соответствии с предпочтительной формой исполнения композиции согласно изобретению либо, соответственно, лекарственные средства согласно изобретению применяют для борьбы с сердечным червем Dirofilaria immitis.

Возможные животные - это рыбы, пресмыкающиеся, птицы или в особенности млекопитающие.

К сельскохозяйственным и племенным животным относятся млекопитающие, как то: крупный рогатый скот, лошади, овцы, свиньи, козы, верблюды, водяные буйволы, ослы, кролики, олени, северные олени, пушные звери, как то: норки, шиншиллы, еноты, а также птицы, как, например куры, гуси, индейки, утки, страусы, рыбы, например форели, лососи, карпы, окуни, щуки, угри.

К лабораторным и подопытным животным относятся мыши, крысы, морские свинки, золотистые хомячки, собаки и кошки.

К домашним животным относятся собаки и кошки.

Согласно изобретению предпочтительно применение у животных, в принципе, однако, возможно применение и в лечении человека.

Возможно применение как в профилактических, так и в терапевтических целях.

Композиции согласно изобретению с аморфным эмодепсидом демонстрируют хорошую биодоступность. Они характеризуются высокой концентрацией в плазме и благоприятными показателями в том, что касается площади под кривой зависимости концентрации эмодепсида в крови от времени.

Примеры

1. Совместный осадок, изготовленный способом с растворителем

При изготовлении совместного преципитата из растворителя смешивают эмодепсид и поливинилпирролидон с величиной K в 12, 17 или 25 и растворяют в этаноле или в смеси растворителей ацетона и изопропанола. После того как все растворилось, раствор переносят на металлический лист и отводят растворитель в вакуумном сушильном шкафу при повышенной температуре и пониженном давлении. Затем полученный таким образом совместный преципитат соскребают с металлического листа и размалывают. Теперь полученный таким образом порошок можно либо непосредственно поместить, например, в капсулы, либо после дальнейшей переработки давать в виде таблеток.

Были изготовлены совместные осадки следующих составов, причем составы в каждом случае пересчитаны на теоретическую общую массу совместного осадка в 100 г. На каждый пример в каждом случае изготавливали по три состава с поливинилпирролидоном-12, 17 или соответственно 25:

Пример 1:

25 г эмодепсида

75 г поливинилпирролидона-12, -17 или 25

Изопропанол/ацетон 1:1 (до полного растворения всех компонентов).

Пример 2:

50 г эмодепсида

50 г поливинилпирролидона-12, -17 или 25

Изопропанол/ацетон 1:1 (до полного растворения всех компонентов).

Пример 3:

9,09 г эмодепсида

90,91 г поливинилпирролидона-12, -17 или 25

Изопропанол/ацетон 1:1 (до полного растворения всех компонентов).

Пример 4:

25 г эмодепсида

75 г поливинилпирролидона-12, -17 или 25

Этанол (до полного растворения всех компонентов).

Пример 5:

33,33 г эмодепсида

66,67 г поливинилпирролидона-12, -17 или 25

Этанол (до полного растворения всех компонентов).

Пример 6:

9.09 г эмодепсида

90,91 г поливинилпирролидона-12, -17 или 25

Этанол (до полного растворения всех компонентов).

Лекарственная форма таблеток

При дальнейшей переработке в таблетки совместный преципитат смешивают со вспомогательными веществами таблетирования - микрокристаллической целлюлозой, кроскармеллозой натрия, высокодисперсным диоксидом кремния, додецилсульфатом натрия и стеаратом магния - и спрессовывают в таблетки.

В качестве примера следует назвать следующую композицию таблетки:

Пример 7 (100 г реакционной смеси нижеследующего состава)

21,3 г совместного преципитата из растворителя согласно примеру 1 с поливинилпирролидоном-12

32 г микрокристаллической целлюлозы

42,6 г кросскармелозы натрия

0,8 г додецилсульфата натрия

1,6 г высокодисперсного диоксида кремния

1,6 г стеарата магния.

2. Совместный осадок, изготовленный экструзией расплава

В случае композиции, которую изготавливают методом экструзии расплава (экструдированный совместный осадок), смешивают и помещают в экструдер эмодепсид и сополимер поливинилпирролидона (коповидон, например Kollidon VA 64 производства фирмы BASF). При необходимости можно добавить путем дозирования в жидком виде поверхностно-активное вещество, например полиоксиэтиленглицерин-рицинолеат 35. Эту смесь экструдируют при 160°C. Также возможна экструзия при 180°C. Полученные струи эмодепсида-поливинилпирролидона охлаждают и размалывают. В этом случае порошок также можно давать в чистом виде или перерабатывать в таблетки.

Были изготовлены экструдированные совместные осадки следующих составов, причем составы в каждом случае пересчитаны на теоретическую общую массу экструдированного совместного осадка в 100 г.

Пример 8:

20 г эмодепсида

70 г коповидона

10 г полиоксиэтилен-глицеринрицинолеата 35.

Пример 9:

9,09 г эмодепсида

80,91 г коповидона

10 г полиоксиэтилен-глицеринрицинолеата 35.

Пример 10:

20 г эмодепсида

80 г коповидона.

3. Лекарственная Форма таблеток

Композицию, которую получают экструзией расплава, тоже можно таким же образом переработать в таблетки. В качестве примера следует назвать следующую таблетировочную смесь:

Пример 11 (100 г реакционной смеси нижеследующего состава):

25.3 г экструдированного совместного преципитата согласно примеру 8

30.4 г микрокристаллической целлюлозы

40.5 г кросскармелозы натрия 0,8 г додецилсульфата натрия

1,5 г высокодисперсного диоксида кремния 1,5 г стеарата магния.

Биологический пример

А. Исследование фармакокинетики:

Таблетки из примера 7 (с 10 мг эмодепсида и общей массой 187,5 мг) дали 10 собакам, а таблетки из примера 11 (с 10 мг эмодепсида и общей массой 197,5 мг) 4 собакам - в каждом случае внутрь. Для сравнения в каждом случае 4 собакам давали внутрь раствор эмодепсида с солькеталем (10% м/м). Дозировка всех композиций составляла 1 мг/кг массы тела. Затем у собак через регулярные промежутки времени, вплоть до 72 часов после применения, отбирали кровь. Применение вещества в аморфном состоянии может существенно улучшить показатель максимальной плазменной концентрации Cmax: с 93 мкг/л в случае раствора эмодепсида с солькеталем до 187 мкг/л в случае таблеток из примера 11 и 246 мкг/л в случае таблеток из примера 7. Значения ППК(0-24 ч) вместо 508 мкг/мл в случае раствора составляли 825 мкг/л в случае таблеток из примера 11 либо соответственно 1129 мкг/л в случае таблеток из примера 7.