×
27.08.2014
216.012.f044

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, СОДЕРЖАЩИЕ ФТОРХИНОЛОНЫ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
№ охранного документа
0002527327
Дата охранного документа
27.08.2014
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение касается применения четвертичных соединений аммония, таких как бензалкония хлорид, бромид, или йодид или бензетония хлорид, бромид или йодид, в качестве средства для предотвращения выпадения прадофлоксацина формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата в осадок из растворов, содержащих прадофлоксацин в количестве 0,1-15% (мас./об.), двухвалентные катионы металлов, такие как катионы щелочноземельных металлов в количестве 0,5-5% (мас./об.), воду и регулятор pH - остальное, а также лекарственное средство с антибиотическим действием, содержащее в растворенной форме: прадофлоксацин в количестве 0,1-15% (мас./об.), четвертичное аммониевое соединение, такое как бензалкония хлорид, бромид или йодид или бензетония хлорид, бромид или йодид, двухвалентные катионы металлов, такие как катионы щелочноземельных металлов, в частности Mg, в количестве 0,5-5% (мас./об.), воду и регулятор pH. Средство сохраняет стабильность в течение 5 лет. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл., 8 пр. (1)
Реферат Свернуть Развернуть

Изобретение касается средств для предотвращения выпадения фторхинолонов в осадок из содержащих его растворов, в частности к применению четвертичных соединений аммония, таких как бензалкония хлорид, бромид или йодид, или бензетония хлорид, бромид или йодид в качестве средства для предотвращения выпадения прадофлоксацина или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата в осадок из содержащих их растворов, и к соответствующему лекарственному средству с антибиотическим действием.

В области солюбилизации фторхинолонов с антибиотическим эффектом существует обширный ряд исследований. Так, например, в немецкой заявке на патент DE-OS-3831514 описаны растворы хинолонов, содержащих ионы металлов, в частности ионы кальция. Улучшение растворимости хинолонов посредством применения ионов металлов, в частности ионов магния, описано также в японской патентной заявке JP 02-264724, а также в М. Nakano, M. Yamamoto, Т. Arita in Chem. Pharm. Bull., Interactions of Aluminium, Magnesium and Calcium ions with Nalidixic acid, 26 (5) 1505-1510 (1978). В европейской заявке на патент ЕР-А507851 приведено описание комплексов хинолонов и ионов металлов, а также кислот; в этих комплексах, как утверждается, растворимость хинолонов улучшена. В патенте US 5811130 улучшение растворимости фторхинолона обеспечивают добавлением ионов металлов, а также сорастворителей. Переносимость (отсутствие местных эффектов) этих комплексов показана на телятах. Комплексы хинолонов и ионов металлов, а, в частности с ионами магния, описаны также в международной заявке WO 99/29322, благодаря которым, как утверждается, удалось добиться растворимости хинолонов. Описанные в этой публикации комплексы охарактеризованы как обладающие хорошей переносимостью и стабильные при хранении, причем на телятах и крысах исследовали переносимость.

Растворы для фармацевтических целей не должны содержать осадков. Это особо важно для растворов, предназначенных для парентерального применения, а осадок даже в малых масштабах, называемый образованием частиц, неприемлем. Это действительно для всего срока хранения используемого в фармацевтике продукта. Поэтому существует множество публикаций на тему предотвращения образования частиц или выпадения лекарственных веществ из растворов в осадок. Например, в международной заявке WO 98/18492 описан способ предотвращения образованию частиц в растворах с цефалоспоринами посредством применения фосфолипидов.

В европейской заявке на патент ЕР-А287926 специально для синтеза фторхинолонов подробно описан способ очистки, предназначенный для того, чтобы при производстве растворов (инъекционных) не произошло образование частиц.

В международной заявке WO 01/10408 также указано, что при производстве инъекционных растворов фторхинолона следует применять вещества особо низкой степени загрязнения ионами металлов, чтобы было обеспечено отсутствие частиц в растворах.

Еще одним решением проблемы образования частиц, который выбирают также часто, является, например, сушка растворов замораживанием.

Общеизвестно, что при парентеральном введении поверхностно-активные вещества (ПАВ) плохо переносятся. Это в том числе объясняется аффинностью ПАВ к компонентам клеточных стенок. ПАВ - с особо выраженной аффинностью к клеточной стенке, поэтому используют в т.ч. в качестве консервантов. Это действительно и для консервантов из группы четвертичных соединений аммония, как, например, для хлорида бензалкония.

Также общеизвестно, что четвертичные соединения аммония вызывают раздражение кожи и слизистых оболочек. Так, К.Н. Wallhäuser (в книге Praxis der Sterilisation, Desinfektion-Konservierung, Thieme Verlag, 1995, 5. Auflage, S. 586-598) описывает раздражающее воздействие хлорида бензалкония на кожу здоровых кроликов; также описано образование дерматитов у мышей (J. Amer. Vet. Med. Ass., 1972, 161 (6), 652-655. Dermatitis and death in mice accidentially exposed to quaternary ammonium disinfectants). В журнале J. Gen. Microbiol., 1967, 48 (3), 391-400 („Effects of organic cations on the gram-negative cell wall and their bactericidal activity with EDTA and surface active agents") представлен механизм действия четвертичных аммониевых соединений, причем специально описано взаимодействие с клеточными мембранами и возникающее в результате повышение проницаемости для других веществ.

В принципе, способ улучшения растворимости фторхинолонов путем добавления ионов металлов, как, например, ионов магния или кальция описан в литературе. Тем не менее, в некоторых случаях в растворах фторхинолонов при хранении наблюдается отложение известных осадков в форме частиц. Это происходит также при использовании веществ, обычно применяемых для предотвращения выпадения осадка или кристаллизации. Так, например, посредством использования сорастворителей, описанных в патенте US 5811130, или же при использовании композиций, содержащих кислоты, как это описано в европейской заявке на патент ЕР-А507851, предотвратить образование частиц в растворах прадофлоксацина не удается.

К тому же композиции фторхинолонов по-разному переносятся различными видами животных, так что из данных по переносимости, полученных на телятах, нельзя сделать вывод о местных эффектах, например, у свиней или собак или тем более кошек. Это касается и обратного случая: растворы для инъекций, которые хорошо переносят собаки, вовсе не обязательно не дают местных эффектов у кошек или телят.

В отличие от сельскохозяйственных животных (например, крупного рогатого скота), местная переносимость инъекционных растворов у животных, которых содержат в виде хобби («для удовольствия», например, собак или кошек), помимо объективных результатов местного обследования, более критична. Так, незначительные местные побочные эффекты (например, припухлости, болезненность) владельцы домашних животных воспринимают существенно менее терпимо, чем владельцы сельскохозяйственных животных. Кроме того, особенно породы (результаты селекции), встречающиеся среди животных, которых разводят в виде хобби, часто более чувствительны к подкожным инъекциям, чем сельскохозяйственные животные. Особо чувствительными животными являются кошки. Поэтому неудивительно, что большинство инъекционных растворов с фторхинолонами недоступны для лечения собак или кошек, в том числе ввиду недостаточной переносимости.

Для обеспечения по возможности минимальных местных эффектов (наилучшей переносимости), рекомендуется поддерживать значение pH растворов в нейтральном диапазоне (ок. 7, 4), что, однако, противоречит профилю растворимости фторхинолонов, поскольку при нейтральном pH они, как правило, характеризуются особо низкой растворимостью. Это в особенности касается предпочтительно применяемых с хинолонами водных систем, когда ввиду плохой растворимости хинолонов при pH около нейтрального приходится использовать добавки, например, сорастворители. В нейтральном диапазоне pH также часто наблюдают образование частиц бетаиновой формы фторхинолонов, почему растворы, даже если они и не вызывают местной реакции, невозможно длительно хранить, и происходит образование частиц. На практике это обходят, переключаясь, например, на продукты, высушенные замораживанием. Высушенные замораживанием продукты, однако, на практике сложны в обращении, и часто срок хранения реконституированного раствора очень короток (например, 4 недели), либо же ввиду возможного образования частиц растворы приходится сразу выбрасывать. Таким образом, эти продукты имеют явные недостатки по сравнению с готовыми инъекционными растворами прямого применения.

Таким образом, целесообразен был бы готовый к применению раствор в виде раствора для инъекций, также обозначаемый как композиция „ready to use" (готовая к применению). Кроме того, необходимо, чтобы после применения, как это описано также и в международной заявке WO 99/29322, фторхинолон в соответствующем количестве поступил в сыворотку крови. В случае предназначенных для инъекций композиций с фторхинолонами - это тоже не само собой разумеется, и также может зависеть от конкретного вида животного.

Задачей изобретения является предотвращение выпадения прадофлоксацина или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата в осадок из растворов, содержащих прадофлоксацин в количестве 0,1-15% (мас./об.).

Поставленная задача решается применением четвертичных соединений аммония, таких как бензалкония хлорид, бромид или йодид, или бензетония хлорид, бромид или йодид, в качестве средства для предотвращения выпадения прадофлоксацина формулы

или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата в осадок из растворов, содержащих прадофлоксацин в количестве 0,1-15% (мас./об.), двухвалентные катионы металлов, такие как катионы щелочноземельных металлов, в количестве 0,5-5% (мас./об.), воду и регулятор pH - остальное.

Прадофлоксацин (8-циан-1-циклопропил-7-((1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота) описан, например, в международной заявке WO 97/31001.

Под фармацевтически приемлемыми солями подразумевают, например, соли соляной кислоты, серной кислоты, уксусной, гликолевой, молочной, янтарной кислоты, лимонной, винной, метансульфоновой кислоты, 4-толуолсульфоновой кислоты, галактуроновой, глюконовой, эмбоновой, глутаминовой или аспарагиновой кислоты. Кроме того, соединения согласно изобретению можно связывать с кислыми или основными ионообменниками. В качестве фармацевтически приемлемых основных солей следует назвать щелочные соли, например, соли натрия или калия, соли щелочноземельных металлов, например, соли магния или кальция; соли цинка, соли серебра или соли гуанадиния.

Под гидратами подразумевают как гидраты самого прадофлоксацина, так и гидраты его солей.

Поставленная задача также решается лекарственным средством с антибиотическим действием, содержащим в растворенной форме:

прадофлоксацин в количестве 0,1-15% (мас./об.), четвертичное аммониевое соединение,

такое как бензалкония хлорид, бромид или йодид, или бензетония хлорид, бромид или йодид, в количестве 0,005-6% (мас./об.), двухвалентные катионы металлов, таике как катионы щелочноземельных металлов, в количестве 0,5-5% (мас./об.), воду и регулятор pH - остальное.

Прадофлоксацин - как твердое вещество при определенных обстоятельствах - способен образовывать различные кристаллические модификации. Для лекарственных средств настоящего изобретения целесообразны те модификации, которые обладают соответствующими характеристиками растворимости.

В качестве четвертичных соединений аммония, в частности, применяют бензалкония хлорид [алкил-диметил-бензил-аммония хлорид с 8-18 атомами углерода в алкильной цепи] или н-алкил-бензилдиметиламмония хлорид с 12-18 атомами углерода в алкильной цепи со средними молекулярными массами примерно 380, бензетония хлорид (диизобутилфеноксиэтоксиэтил-диметилбензиламмония хлорид), дихлорбензил-диметил-алкил-аммония хлорид, бензоксония хлорид (бензил-додецил-бис-(2-гидроксиэтил)-аммония хлорид), цетримония бромид (N-гексадецил-N,N-триметил-аммония бромид, диалкил-диметиламмония хлорид с 8-18 атомами углерода в алкильной цепи, как, например, диоктил-диметиламмония хлорид или ди-н-децил-диметил-аммония хлорид, цетилпиридиния хлорид (1-гексадецил-пиридиния хлорид), а также триазолин йодид (3-гептил-2-(3-гептил-4-метил-4-тиазолин-2-илиден-метил)-4-метил-тиазолиния йодид). Из них особо предпочтительны бензетония хлорид и бензалкония хлорид.

Четвертичные аммониевые соединения предпочтительно применяют в концентрациях от 0,005 до 3% (мас./об.).

Лекарственное средство согласно изобретению может содержать другие действующие вещества, как, например, анальгетики, в частности, так называемые NSAID (нестероидные противовоспалительные субстанции). Такие NSAID представляют собой, например: мелоксицам, флуниксин, кетопрофен, карпрофен, метамизол, салициловую или ацетилсалициловую кислоту.

В дополнение к четвертичным аммониевым соединениям лекарственные средства согласно изобретению могут также содержать вещества, препятствующие образованию частиц, например, полоксамеры, лецитины, поливинилпирролидоны, сорастворители, антиоксиданты или комплексообразователи. Их также обычно применяют в концентрациях от 0,001 до 20%, предпочтительно, от 0,01 до 10%, а особо предпочтительно, от 0,05 до 3%. Процентные данные означают мас.%/об.

Лекарственное средство согласно изобретению может также содержать сорастворители. Их доля при использовании обычно составляет от 1 до 10%, предпочтительно от 3 до 8% (Процентные данные в каждом случае «масса/объем»). В качестве примеров растворителей следует назвать: фармацевтически переносимые спирты, диметилсульфоксид, этиллактат, этилацетат, триацетин, N-метилпирролидон, пропиленкарбонат, пропиленгликоль, гликофурол, диметилацетамид, 2-пирролидон, изопропилиденглицерол или глицеринформаль, глицерин и полиэтиленгликоли. Особо пригодны к применению в качестве сорастворителей фарамацевтически переносимые спирты, как, например, этанол, бензиловый спирт или н-бутанол. В качестве сорастворителей можно также применять смеси вышеупомянутых растворителей.

В жидких композициях могут таже содержаться консерванты. Консервирующим действием, как правило, обладают вышеупомянутые четвертичные соединения аммония, например, хлорид бензалкония, хлорид бензетония или хлорид цетилпиридиния. В качестве примеров прочих пригодных к применению консервантов следует назвать: алифатические спирты, например, бензиловый спирт, этанол, н-бутанол, фенол, крезолы, хлорбутанол, сложные эфиры пара-гидроксибензойной кислоты (в особенности метиловый и пропиловый эфир), соли карбоновых кислот или эти кислоты в свободном виде, например, сорбиновая кислота, бензойная кислота, молочная или пропионовая кислота.

В зависимости от вида композиции и формы применения лекарственное средство согласно изобретению может содержать прочие фармацевтически приемлемые обычные дополнительные и вспомогательные вещества. В качестве примеров следует указать

- антиоксиданты, как, например, сульфиты (сульфит натрия, метабисульфит натрия), органические сульфиды (цистин, цистеин, цистеамин, метионин, тиоглицерол, тиогликолевую кислоту, тиомолочную кислоту) фенолы (токоферолы, как в т.ч. витамин Е и витамин E-TPGS (d-альфа-токоферилполиэтиленгликоль-1000-сукцинат)), бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, октилгаллат и додецилгаллат), органические кислоты (аскорбиновую кислоту, лимонную, винную, молочную кислоту) и их соли и эфиры;

- средства, улучшающие смачивание, например, соли жирных кислот, сульфаты жирных алкилов, сульфонаты жирных алкилов, линейные алкилбензолсульфонаты, полиэтиленгликольэфирсульфаты жирных алкилов, полиэтиленгликольэфирсульфаты жирных алкилов, полиэтиленгликольэфиры жирных алкилов, алкилполигликозиды, N-метилглюкамиды жирных кислот, полисорбаты, сорбитановые эфиры жирных кислот и полоксамеры;

- вещества, обеспечивающие изотонические характеристики, как, например, хлорид натрия, глюкоза или глицерин;

- фармацевтически приемлемые красители, как, например, оксиды железа, каротиноиды и т.д.

Значение pH средства согласно изобретению составляет 2-11, предпочтительно, 3-8, а особо предпочтительно 4-7,6.

Изготовление лекарственного средства согласно изобретению возможно путем диспергирования прадофлоксацина в растворителе, добавляя прочие вещества для улучшения переносимости и, при необходимости, для предотвращения образования частиц. Сорастворители, а также прочие компоненты, как, например консерванты, могут уже быть введены в растворитель либо добавлены позже.

В качестве альтернативы можно также сначала растворить консерванты, вещества, влияющие на переносимость и образование частиц, в растворителе с сорастворителями, а лишь затем добавить фторхинолон.

Фармацевтические составы согласно изобретению вообще пригодны для применения в лечении людей и животных. Предпочтительно их применяют в животноводстве и при разведении сельскохозяйственных, племенных, лабораторных, подопытных животных, животных, содержащихся в зоопарках и домашних животных, которых содержат в качестве хобби («для удовольствия»).

Для лечения животных с массой тела до примерно 80 кг доля прадофлоксацина при применении предпочтительно составляет от 0,5 до 15%, особо предпочтительно от 1 до 15%. При лечении животных с массой тела более 80 кг доля прадофлоксацина при применении составляет обычно от 1 до 30%, предпочтительно от 3 до 25%, а особо предпочтительно от 4 до 20%. Здесь и ниже, если не указано иное, под процентными данными подразумевают данные вида «масса/объем». Это означает массу соответствующего вещества в граммах на 100 мл готового раствора.

К сельскохозяйственным и племенным животным относятся млекопитающие, например крупный рогатый скот, лошади, овцы, свиньи, козы, верблюды, водяные буйволы, ослы, кролики, олени, северные олени, пушные звери, например норки, шиншиллы, еноты, а также птицы, как, например куры, гуси, индейки, утки, голуби и виды птиц для содержания дома и в зоопарке.

К лабораторным и подопытным животным относятся мыши, крысы, морские свинки, золотистые хомячки, собаки и кошки.

К животным, которых содержат в качестве хобби, относятся кролики, хомяки, морские свинки, мыши, лошади, пресмыкающиеся, определенные виды птиц, собаки и кошки.

Кроме того, следует упомянуть рыб, а именно рыб, которых разводят в коммерческих целях, в порядке селекции, аквариумных и прудовых рыб любого возраста, обитающих в пресной и соленой воде.

В лечении животных, которых содержат в качестве хобби, составы согласно изобретению предпочтительно применять в лечении лошадей, кроликов, кошек и собак. Особенно выгодно их применение в лечении кошек и собак.

Примерами предпочтительных сельскохозяйственных животных являются крупный рогатый скот, овцы, свиньи, козы, индейки и куры. Особо предпочтительные сельскохозяйственные животные - это крупный рогатый скот и свиньи.

Возможно применение как в профилактических, метафилактических (перед ожидаемой вспышкой), так и в терапевтических целях.

Предпочтительно назначать композиции в виде растворов или эмульсий, особо предпочтительны гомогенные растворы.

Описанные здесь композиции можно вводить в организм (человека или животных) различным образом. Их можно применять, например, парентеральным образом, в особенности посредством инъекции (например, подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутримаммально, внутрибрюшинно), накожным, оральным, ректальным, вагинальным или назальным образом, причем парентеральное применение, в особенности путем инъекции, предпочтительно.

Применение с упомянутыми субстанциями ведет к лекарственным средствам с хорошей стабильностью композиции, особенно, что касается выделения осадков, и хорошей растворимостью действующего вещества. Кроме того, лекарственное средство согласно изобретению демонстрирует хорошую переносимость (отсутствие местных эффектов) и подходящую кинетику в сыворотке животных, в особенности, после парентерального введения.

Примеры

Композиции следующих примеров изготовляют, смешивая или растворяя указанные подлежащие применению вещества в воде для инъекций (Aqua pro Injektione). Значение pH растворов можно довести добавлением кислот или оснований. Растворы для инъекций фильтруют до стерильного состояния и помещают в подходящие емкости. Прадофлоксацин можно применять в виде ангидрата или тригидрата, цифровые значения в каждом случае рассчитаны для ангидрата.

(Процентные величины приведены в процентах массы относительно общего объема готового препарата).

Пример 1

3,0% прадофлоксацина (тригидрата)

3,0% магния хлорида гексагидрата

0,02% бензалкония хлорида

натрия гидроксида сколько потребуется

до 100% воды для инъекций

1,5 г прадофлоксацина (рассчитано для чистого прадофлоксацина, применяют как тригидрат), 1,5 г магния хлорида гексагидрата и 0,01 г бензалкония хлорида растворяют в воде для инъекций до объема 50 мл и при необходимости доводят значение pH до 6,0 гидроксидом натрия.

Пример 2

1,5% прадофлоксацина

3% магния хлорида гексагидрата

0,01% бензетония хлорида

до 100% воды для инъекций

0,75 г прадофлоксацина, 1,5 г магния хлорида гексагидрата и 0,005 г бензетония хлорида растворяют в воде для инъекций до объема 50 мл и при необходимости доводят значение pH до 6,0 гидроксидом натрия.

Пример 3

1,5% прадофлоксацина (тригидрата)

3% магния хлорида гексагидрата

0,02% бензалкония хлорида

до 100% воды для инъекций

0,75 г прадофлоксацина (рассчитано для чистого прадофлоксацина, применяют как тригидрат), 1,5 г магния хлорида гексагидрата и 0,01 г бензалкония хлорида растворяют в воде для инъекций до объема 50 мл и при необходимости доводят значение pH до 6,0 гидроксидом натрия.

Пример 4

5% прадофлоксацина (тригидрата)

0,02% бензалкония хлорида

3% магния хлорида гексагидрата

до 100% воды для инъекций

80 г воды для инъекций смешивают с 0,02 г бензалкония хлорида и 3 г магния хлорида гексагидрата. В этом растворе растворяют 5 г прадофлоксацина (тригидрат, рассчитан как чистый прадофлоксацин). С помощью оставшейся воды для инъекций конечную массу доводят до 100 мл, а до того при необходимости доводят значение pH до 6,0 гидроксидом натрия.

Пример 5

1,5% прадофлоксацина (тригидрата)

0,015% бензалкония хлорида

3% магния хлорида гексагидрата

до 100% воды для инъекций

80 г воды для инъекций смешивают с 0,015 г бензалкония хлорида и 3 г магния хлорида гексагидрата. В этом растворе растворяют 1,5 г прадофлоксацина (тригидрат, рассчитан как чистый прадофлоксацин). С помощью оставшейся воды для инъекций конечную массу доводят до 100 мл, а до того при необходимости доводят значение pH до 6,0 гидроксидом натрия.

Пример 6

1,5% прадофлоксацина (тригидрата)

0,01% бензалкония хлорида

3% магния хлорида гексагидрата

до 100% воды для инъекций

80 г воды для инъекций смешивают с 0,01 г бензалкония хлорида и 3 г магния хлорида гексагидрата. В этом растворе растворяют 1,5 г прадофлоксацина (тригидрат, рассчитан как чистый прадофлоксацин). С помощью оставшейся воды для инъекций конечную массу доводят до 100 мл, а до того при необходимости доводят значение pH до 6,0 гидроксидом натрия

Аналогично композициям по примерам 1-6 получают композиции примеров 7, 8 (согласно изобретению) и композиций по сравнительным примерам A-.

Пример 7

1,5 г прадофлоксацина

3 г магния хлорида гексагидрата

0,02 г бензалкония хлорида

0,6 г NaOH 1N

до 100 г воды для инъекций.

Пример 8

3 г прадофлоксацина

3 г магния хлорида гексагидрата

0,02 г бензалкония хлорида

0,7 г NaOH 1N

до 100 г воды для инъекций.

Композиции по примерам 1-8 являются стабильными в течение не менее 5 лет. При их применении не наблюдается явлений непереносимости, например, аллергических реакций, прадофлоксацина (см. ниже).

Сравнительные примеры

Пример A

2,5 г прадофлоксацина

0,02 г бензалкония хлорида

1,1 г NaCl

0,1 г полоксамера

до 100 г воды для инъекций.

Пример Б

2,5 г прадофлоксацина

0,02 г бензалкония хлорида

1,1 г NaCl

до 100 г воды для инъекций.

Композиции по сравнительным примерам А и Б являются стабильными в течение 5 лет, но при их применении наблюдается аллергических реакций.

Пример B

2,5 г прадофлоксацина

4,5 г MgCl2·6H2O

0,8 г NaOH

0,1 г Tween 80

до 100 г воды для инъекций.

Пример Г

2,5 г прадофлоксацина

4,5 г MgCl2·6H2O

0,8 г NaOH

0,1 г D-пантенола

до 100 г воды для инъекций.

Пример Д

2,5 г прадофлоксацина

4,5 г MgCl2·6H2O

0,8 г NaOH

0,1 г полоксамер (F68)

до 100 г воды для инъекций.

Пример E

2,5 г прадофлоксацина

4,5 г MgCl2·6H2O

0,8 г NaOH

0,1 г Na-каприлата

до 100 г воды для инъекций.

Пример Ж

2,5 г прадофлоксацина

4,6 г раствора CaCl2 и MgCl2 (Са:Mg=1:1)

0,8 г NaOH 1N

до 100 г воды для инъекций

(10,5 г CaCl2-2H2O и 14,5 г MgCl2·6H2O в 52 г воды).

Пример З

2,5 г прадофлоксацина

3 г н-бутанола

до 100 г воды для инъекций.

Композиции по сравнительным примерам В-3 не являются стабильными. При хранении в течение 2-6 месяцев наблюдается осадок прадофлоксацина.

Переносимость in vivo

При клинических испытаниях, описанных в настоящем тексте композиций, было продемонстрировано снижение локальных эффектов (улучшенная местная переносимость) по сравнению с другими композициями. Раздражения тканей и припухлости в месте введения, обусловленные действующими веществами, зависят по степени своего проявления от используемых композиций. В нижеследующей таблице приведены избранные примеры.

Применяли систему испытаний, состоящую из комбинации проверки местной переносимости в начале и в течение 36 суток и фармакокинетики в сыворотке в течение 0-72 ч. Каждую композицию проверяли на 6 кошках и на 6 собаках после простой подкожной инъекции. В сывороточных пробах (n=11/животное) проверяют концентрацию веществ посредством ВЭЖХ и рассчитывают, исходя из этих данных, фармакокинетические параметры. Заключение о местной переносимости делают, ориентируясь на такие параметры, как припухлость, болезненность, покраснение и раздражение или изменение кожи, которые определяют визуально или пальпацией.

Таблица 1.
Выдержка из результатов клинического испытания различных рецептур на местные эффекты (местную переносимость)
Местные реакции (n)
Композиция (n) Сразу День День День День День День
1 7 14 21 28 36
Кошки:
Пример 3 6 0 0 0 0 0 0 0
Собаки:
Пример 1 9 0 0 0 0 0 0 0
(n): количество животных

Фармакокинетический профиль в сыворотке

Композиция оказывает влияние на фармакокинетический (ФК) профиль. Кривые зависимости сывороточной концентрации от времени существенно различаются для различных рецептур. Для хинолонов предпочтительны кривые с быстрым поглощением, высокими пиковыми концентрациями продолжительными фазами элиминации. В нижеприведенной таблице приведены различные композиции и указано их влияние на ФК-профиль. Испытания проводили по той же системе, что описана в разделе «локальная переносимость».

Таблица 2.
Результаты по сывороточной фармакокинетике
Параметры ФК (9 мг/кг, подкожно, собаки)
Cmax (мкг/мл) Tmax (ч) t1/2 (ч) AUCinf (ч*мкг/м MRTlast (ч)
Композиция n л)
Пример 1 6 3.8 1.5 4.6 31.0 30.7


ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, СОДЕРЖАЩИЕ ФТОРХИНОЛОНЫ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, СОДЕРЖАЩИЕ ФТОРХИНОЛОНЫ
Источник поступления информации: Роспатент

Показаны записи 1-10 из 36.
20.01.2013
№216.012.1b7a

Стабилизация витамина в

Предложены: фармацевтическая композиция, стабильная по отношению к свету, содержащая витамин B, бутанол и бутафосфан, ее применение для получения лекарственного средства; применение бутанола и бутафосфана для стабилизации к свету витамина B в фармацевтической композиции и применение бутанола и...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002472528
Дата охранного документа: 20.01.2013
10.03.2013
№216.012.2cfc

Комбинированный продукт для борьбы с паразитами животных

Изобретение относится к ветеринарии. Средство для борьбы с паразитами животных, содержащее фенилпиразол формулы (I) где X означает C-R, R и R независимо друг от друга означают галоген, R означает галогеналкил с 1-3 атомами углерода, R означает остаток с формулой R означает -S(=O)CF, R и R...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002477047
Дата охранного документа: 10.03.2013
20.06.2013
№216.012.4b2b

Трансдермальное применение триазинов для борьбы с инфекциями кокцидий

Заявленное изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения кокцидиозов у животных. В качестве средства для трансдермального лечения инфекций кокцидий у животных применяют триазины формул (I) или (II) или в которой R означает R-SO- или R-S-, R означает алкил, алкокси,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002484825
Дата охранного документа: 20.06.2013
27.06.2013
№216.012.506e

Дипептидные пролекарства и их применение

В заявке описаны пролекарства, которые являются производным 2-амино-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}тио)-4-[4-(2-гидроксиэтокси)-фенил]пиридин-3,5-дикарбонитрила, способ их получения, их применение для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 4...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002486183
Дата охранного документа: 27.06.2013
27.09.2013
№216.012.6e27

Способ изготовления твердого, орально применимого фармацевтического состава

Изобретение относится к твердому, орально применимому фармацевтическому составу, содержащему гидрофилизованную форму 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-2-тиофенкарбоксамида в количестве от 1 до 60%. Состав содержит в качестве смачивающего...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002493850
Дата охранного документа: 27.09.2013
10.11.2013
№216.012.7d8c

4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидиноны и их применение

Изобретение относится к новым производным 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидин-2-она формулы (I), способу их получения и их применению. Соединения обладают свойствами ингибитора нейтрофильной эластазы (HNE) и могут найти применение для лечения и/или профилактики легочной артериальной...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002497813
Дата охранного документа: 10.11.2013
10.12.2013
№216.012.8823

Шнековые элементы для экструзии пластических масс

Изобретение касается шнековых элементов для многовальных шнековых машин, применения этих шнековых элементов и способа экструзии пластических масс. Техническим результатом заявленного изобретения является увеличение коэффициента полезного действия при повышении давления и минимальной термической...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002500533
Дата охранного документа: 10.12.2013
10.02.2014
№216.012.9db5

Составы, содержащие триазиноны и железо

Группа изобретений относится к области медицины и предназначена для одновременной борьбы с кокцидиозами и железодефицитными состояниями. Состав содержит триазиноны формул (I) или (II)
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002506081
Дата охранного документа: 10.02.2014
10.03.2014
№216.012.a965

Замещенные дигидропиразолоны в качестве ингибиторов hif-пролил-4-гидроксилазы

Изобретение относится к новым замещенным дигидропиразолонам формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора HIF-пролил-4-гидрооксилазы. Соединения могут найти применение для получения лекарственного средства, пригодного для применения в способе лечения и/или...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002509080
Дата охранного документа: 10.03.2014
20.05.2014
№216.012.c4d9

Способ изготовления шнековых элементов

Изобретение касается способа изготовления произвольных плоских, самоочищающихся шнековых элементов с плотным зацеплением. Техническим результатом заявленного изобретения является создание произвольных профилей шнековых и переходных элементов с плотным зацеплением, упрощение изготовления таких...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002516152
Дата охранного документа: 20.05.2014
Показаны записи 1-10 из 44.
20.01.2013
№216.012.1b7a

Стабилизация витамина в

Предложены: фармацевтическая композиция, стабильная по отношению к свету, содержащая витамин B, бутанол и бутафосфан, ее применение для получения лекарственного средства; применение бутанола и бутафосфана для стабилизации к свету витамина B в фармацевтической композиции и применение бутанола и...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002472528
Дата охранного документа: 20.01.2013
10.03.2013
№216.012.2cfc

Комбинированный продукт для борьбы с паразитами животных

Изобретение относится к ветеринарии. Средство для борьбы с паразитами животных, содержащее фенилпиразол формулы (I) где X означает C-R, R и R независимо друг от друга означают галоген, R означает галогеналкил с 1-3 атомами углерода, R означает остаток с формулой R означает -S(=O)CF, R и R...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002477047
Дата охранного документа: 10.03.2013
20.06.2013
№216.012.4b2b

Трансдермальное применение триазинов для борьбы с инфекциями кокцидий

Заявленное изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения кокцидиозов у животных. В качестве средства для трансдермального лечения инфекций кокцидий у животных применяют триазины формул (I) или (II) или в которой R означает R-SO- или R-S-, R означает алкил, алкокси,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002484825
Дата охранного документа: 20.06.2013
27.06.2013
№216.012.4fbd

Устойчивый к воздействию температуры катализатор для окисления хлороводорода в газовой фазе

Настоящее изобретение касается катализатора для реакции окисления хлорводорода в газовой фазе для получения хлора. Описан катализатор для окисления хлорводорода, содержащий оксид урана в качестве каталитически активного компонента и носитель, причем сам носитель является каталитически активным...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002486006
Дата охранного документа: 27.06.2013
27.06.2013
№216.012.506e

Дипептидные пролекарства и их применение

В заявке описаны пролекарства, которые являются производным 2-амино-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}тио)-4-[4-(2-гидроксиэтокси)-фенил]пиридин-3,5-дикарбонитрила, способ их получения, их применение для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 4...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002486183
Дата охранного документа: 27.06.2013
27.09.2013
№216.012.6e27

Способ изготовления твердого, орально применимого фармацевтического состава

Изобретение относится к твердому, орально применимому фармацевтическому составу, содержащему гидрофилизованную форму 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-2-тиофенкарбоксамида в количестве от 1 до 60%. Состав содержит в качестве смачивающего...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002493850
Дата охранного документа: 27.09.2013
27.09.2013
№216.012.6e9d

Элемент безопасности

Изобретение касается элемента безопасности для идентификации и подтверждения подлинности объектов. Элемент безопасности в форме самоклеящейся этикетки для нанесения элемента безопасности на объект, со средствами, препятствующими отделению элемента безопасности от объекта без разрушения элемента...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002493968
Дата охранного документа: 27.09.2013
10.10.2013
№216.012.719b

Оксазолидиноны для лечения и/или профилактики расстройств сердечной деятельности

Предложено применение селективного ингибитора фактора коагуляции Ха 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-2-тиофенкарбоксамида (ривароксабана) для лечения и/или профилактики сердечной недостаточности. Показана возможность достижения заявленного...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002494740
Дата охранного документа: 10.10.2013
10.11.2013
№216.012.7d8c

4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидиноны и их применение

Изобретение относится к новым производным 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидин-2-она формулы (I), способу их получения и их применению. Соединения обладают свойствами ингибитора нейтрофильной эластазы (HNE) и могут найти применение для лечения и/или профилактики легочной артериальной...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002497813
Дата охранного документа: 10.11.2013
10.12.2013
№216.012.8823

Шнековые элементы для экструзии пластических масс

Изобретение касается шнековых элементов для многовальных шнековых машин, применения этих шнековых элементов и способа экструзии пластических масс. Техническим результатом заявленного изобретения является увеличение коэффициента полезного действия при повышении давления и минимальной термической...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002500533
Дата охранного документа: 10.12.2013
+ добавить свой РИД